Acides gras polyinsaturés et obésité

Prof. Gérard AilhaudUMR-6543 CNRS

Nice (France-E.U.)

Faculté de Médecine et de Pharmacie

Dijon-Septembre 2007

Intestin

Lipides (TG)

Glucides

AG

Glucose

Foie

Capillaire

Adipocytes

Cellules précurseurs d’adipocytes

Chylomicrons (TG)

AG

VLDL (TG)

Le tissu adipeux est exposé à un flux d’acides gras provenant essentiellement des lipides alimentaires

FATS

MAIN FATTY ACIDS PRESENT IN FATS

SATURATED(Palmitic acid...)

MONOUNSATURATED (Oleic acid)

POLYUNSATURATED

(essential) 6 Linoleic acid Arachidonic acid

3 Linolenic acid EPA DHA

Docosapentaenoic acid (DPA) Docosahexaenoic acid (DHA)

18:2nLinoleic acid (LA)

Arachidonic acid (ARA)

18:4n-3

-linolenic acid (LNA)

Eicosapentaenoic acid (EPA)

Elongase

desaturase

Elongase22:5n-322:4n-6

18:3n-66 desaturase

20:4n-3

Elongase

5 desaturase

Elongase

Elongase,

6 desaturase and peroxisomal -oxidation

Dihomo-- linolenic acid (DGLA)

(n-3) series (3)

18:2n

18:2n

18:2n

18:2n

1series PGs3 series LTs

2 series PGs4 series LTs

3 series PGs5 series LTs

(n-6) series (6)

COOH

CH3

CH3 COOH

CH3 COOH

CH3

COOH

CH3 COOH

CH3 COOH

COOH

CH3

20:3n-6

18:2n-6 18:3n-3

20:5n-3

22:6n-322:5n-6

20:4n-6

Rapport 6/3et états physiopathologiques*

Rapport 6/3

Etats pro-thrombotique

pro-inflmmatoire

Oxydation des LDL (enrichies

en acide linoléique 6)

Mortalité CVD (IIre)

Cancer du sein

Arthrose rhumatoïde

Athsme Densité Osseuse

Insulino-sensibilité

Elevé

(~18/1)

Faible

(~3/1)

* Le taux d’homicides volontaires est étroitement corrélé (r=0,94) à la consommation en acide linoléique 6 (Hibbeln et al, 2004)

Surpoids et Obésité ?

DHA+_

Macrophage Adipocyte

TNF-Insuline

Acides gras(saturés >> monoinsaturés ~ ARA)

TLR-4N

Adiponectine

Insulino-résistanceN

IR

Insulino-résistance

Triglycérides

Relations entre acides gras, obésité & insulino-résistance

EXCES PRECOCE DE MASSE GRASSE ET

SURPOIDS/OBESITE A L’AGE ADULTE● LE RISQUE DE DEVENIR UN ADULTE EN SURPOIDS EST X2 SI

L’ON A ETE UN BEBE EN SURPOIDS (Rolland-Cachera et coll., 1987).

● L’ IMC A 2 ANS D’AGE EST PREDICTIF DE L’ IMC A 8 ANS

D’AGE (Skinner et coll., 2004).

● LES ENFANTS DONT LE POIDS SE SITUE DANS LES VALEURS

LES PLUS ELEVEES DE LA COURBE DE DISTRIBUTION, OU QUI

PRENNENT TROP RAPIDEMENT DU POIDS, ONT UN RISQUE ACCRU

DE DEVELOPPER ULTERIEUREMENT UNE OBESITE (Baird et coll.,

2005).

LA PREVENTION CONSTITUE LE FACTEUR-CLEF POUR RESOUDRE LE PROBLEME

IRREVERSIBLE

Accumulation de triglycerides

HYPERTROPHIE

?APOPTOSE

Développement normal et excédentaire du tissu adipeux blanc

Surprolifération

HYPERPLASIE

HYPERTROPHIE

Prolifération Différenciation

Adipocytes AdipocytesCelluleprécurseur

Cellules souches (mesenchymateuses)

Auto-renouvellement

Auto-renouvellement

Cellulesprécurseurs

Accumulation de triglycerides

● LA CELLULARITE DU TISSU ADIPEUX DEPEND

DE LA PROLIFERATION DE CELLULES

PRECURSEURS D’ADIPOCYTES SEULES

SUCEPTIBLES DE SE DIVISER IN VITRO COMME

IN VIVO

● LA SURPROLIFERATION DES CELLULES

PRECUSEURS EST UN PHENOMENE

« SILENCIEUX » SUR LE PLAN PONDERAL

● LE PASSAGE DES CELLULES PRECURSEURS

DANS LA FRACTION ADIPOCYTAIRE PEUT

S’ETALER DANS LE TEMPS (RONGEURS)

LE DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX EST

IMPORTANT DANS LE PREMIER AGE MAIS  ….. PEUT

CONTINUER CHEZ L’ENFANT ET L’ADULTE

Longitudinal studies of adipose tissue cellularity in humans as a function of age

Cell size Cell number

Age in years Age in years

Ad

ipo

se c

ell s

ize

(µg

lip

id/c

ell)

Ad

ipo

se c

ell n

um

ber

x 1

09

obese

non obese

obese

non obese

Knittle et al 1979

Effect of donor age on the proliferation and differentiation of human adipose precursor cells from sub-cutaneous adipose

tissue (Hauner et al., 1988)

0

10

20

30

40

50

60

70

I II III Adults

n=8 n=8n=7n=12Dou

blin

g ti

me

(hou

rs)

18-58years1 1.5-5.5 7-11 18-58Age (years)

Group0

50

100

150

200

250

I II III Adults

Fat

cel

ls/c

m2

n=12n=8 n=8n=7

1 1.5-5.5 7-11 18-58Age (years)

Group

PARMI LES FACTEURS NUTRITIONNELS, LES ACIDES

GRAS JOUENT UN ROLE « HORMONAL »

(ADIPOGENIQUE)  DIFFERENT SELON LEUR NATURE.

Docosapentaenoic acid (DPA) Docosahexaenoic acid (DHA)

18:2nLinoleic acid (LA)

Arachidonic acid (ARA)

18:4n-3

-linolenic acid (LNA)

Eicosapentaenoic acid (EPA)

Elongase

desaturase

Elongase22:5n-322:4n-6

18:3n-66 desaturase

20:4n-3

Elongase

5 desaturase

Elongase

Elongase,

6 desaturase and peroxisomal -oxidation

Dihomo-- linolenic acid (DGLA)

(n-3) series (3)

18:2n

18:2n

18:2n

18:2n

1series PGs3 series LTs

2 series PGs4 series LTs

3 series PGs5 series LTs

(n-6) series (6)

COOH

CH3

CH3 COOH

CH3 COOH

CH3

COOH

CH3 COOH

CH3 COOH

COOH

CH3

20:3n-6

18:2n-6 18:3n-3

20:5n-3

22:6n-322:5n-6

20:4n-6

LCFAs

Arachidonic acid (ARA)

ARACOXs

ARA

LOXs

e-FABP/Mal-1

C/EBP/

PGI2

LIF

MATURE ADIPOCYTE

IMMATURE ADIPOCYTE

C/EBP PPAR/RXR

e-FABP/a-FABP/aP2

TARGET GENES

Metabolite(s)TG

PPAR/RXR

TARGET GENES

PREADIPOCYTE

Keyevent IP- R

LIF-R

ADIPOBLAST

PKA

ERK

Dietary LCFAs

Dietary linoleic acid

EPA + DHA

PROTOCOLE EXPERIMENTAL

Souris gestantes(type sauvage

et ip-r-/-)

Régime enrichi en huile

de maïs (régime LO 6)

Allaitement

Souriceaux de 16 jours

Souris de 8 semaines

Souris de 22 semaines

Allaitement

. Poids corporel (4 à 22 semaines)

. Prise alimentaire

. Masse adipeuse totale

. Poids du tissu adipeux épididymaire

. Cellularité

Régime enrichi en huile

de maïs et en huile de Perilla

Souris gestantes(type sauvage

et ip-r-/-)

Souriceaux de 16 jours

Souris de 8 semaines

Souris de 22 semaines

Conditions iso-énergétiques

(régime LO/LL 63)

Standard

Corn oil

Corn oil & Perilla oil

0

5

10

15

20

25

30

35

% o

f to

tal

fatt

y ac

ids

LA LNA0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

ARA EPA DHA

Diet ARA/DHA ARA/EPA+DHA

Standard 1.3 1.0

15% Corn oil 2.2 1.5

10% Corn oil & 5% Perilla oil

1.2 0.5

PUFA composition of mouse breast milk as a function of the diet

Poids corporel des souris de type sauvage et ip-r-/-

10

15

20

25

30

35

Age (semaines)

Po

ids

(g

)

Régimes LO, LO/LL & standard

ip-r-/-

4 6 8 10 12 14 16 18 20 2210

15

20

25

30

35

40

*

*

*

**

* * **

* ** * *

*

*

*

Age (semaines)

Po

ids

(g

) Régime LO

Régime LO/LL

Régime standard

Sauvage

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

CONCLUSIONS

● Les résultats obtenus avec les souris de type

sauvage et les souris ip- r-/- montrent que les acides

gras de la série 6 (linoléique) sont plus adipogéniques

que les acides gras de la série 3 (-linolénique) pour

promouvoir un développement important du tissu

adipeux

● La période gestation/allaitement apparaît comme la

période critique qui conduit à un développement

excédentaire du tissu adipeux

● Les études transversales comme longitudinales chez l’enfant et

l’adulte montrent une association entre une alimentation riche en

lipides et l’augmentation de la masse adipeuse.

● Aux USA entre 1976-1980 (NHANES II) et 1988-1994 (NHANES

III), l’énergie apportée par les lipides aurait diminué de 36% à 33%

pour les tranches d’âge 2–5 ans, 6-10 ans et 12-19 ans. 

● En réponse à un régime hyperlipidique, le tissu adipeux se

révèle donc très expansible mais … au cours des deux dernières

décennies, les apports lipidiques sont restés stables alors que la

prévalence du surpoids et de l’obésité n’a cessé d’augmenter de

manière spectaculaire.

● La diminution des dépenses énergetiques est-elle

seule en cause pour expliquer le surpoids et l’obésité

chez l’enfant ?

● Des changements qualitatifs, s’ils existent dans le

cas des lipides, doivent-ils être pris en compte, en

particulier au cours de la vie fœtale et de la prime

enfance ?

Et moi alors ?

PERCENTAGE OF CHILDREN ABOVE THE 95th PERCENTILE OF THE WEIGHT-FOR-LENGTH GROWTH REFERENCE,1971 THROUGH 1974 TO

1988 THROUGH 1994

All racesNHANES I † †NHANES II 4.0 (1.3) 6.2 (2.4)NHANES III 7.5 (1.1) 10.8 (1.2)

WhiteNHANES I † †NHANES II 2.7 (1.3) 6.5 (2.8)NHANES III 7.3 (1.3) 11.1 (1.4)

BlackNHANES INHANES II 9.0 (3.3) ‡NHANES III 9.5 (3.2) 10.7 (2.9)

Mexican-AmericanHHANES 4.5 (2.7) 7.3 (3.1)NHANES III 12.2 (4.4) 16.3 (3.9)

- National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, 1971 through 1974- NHANES II, 1976 through 1980- Hispanic Health and Nutrition Examination Survey (HHANES), 1982 through 1984- NHANES III, 1988 through 1994

SURVEY BOYS, % (SE) GIRLS, % (SE)

(6-11 months)

LA COMPOSITION EN ACIDES GRAS DES LIPIDES

ALIMENTAIRES S’EST PROFONDEMENT MODIFIEE AU

COURS DES DERNIERES DECENNIES.

2000199019801970196019501940

0

5

10

15

20

25

30

Years

% o

f to

tal

fatt

y ac

ids

Temporal increase in linoleic acid content of mature breast milk of US women

(adapted from Jensen, R.G., in Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006)

LA (18.5 ± 3.5%) *

LNA (0.9 ± 0.2.%) *

* Values determined from adipose tissue lipids of adult US women (Garland et al, 1998)

● Lait Maternel (Ailhaud et coll., 2006)

LES NIVEAUX CIRCULANTS D’ARA ET/OU LA VALEUR DU RAPPORT ARA/DHA (+

EPA) AUGMENTENT D’AUTANT PLUS CHEZ LE BEBE QUE L’APPORT EN AGPI

DE LA SERIE 3 EST FAIBLE.

UNE CONSOMMATION ACCRUE D’ARA (SERIE 6) PAR LA MERE ENTRAINE

UNE REDUCTION EN EPA ET DHA ET UNE AUGMENTATION DU RAPPORT

ARA/DHA (+ EPA).

● Lait Formulé (Jensen et coll., 1997)

CHEZ LES BEBES NES A TERME ET RECEVANT UN LAIT CONTENANT 16% LA ET

DE 0.4 A 3.2% LNA (LA/LNA PASSANT DE 40 A 5%), LES NIVEAUX CIRCULANTS

D’ARA ET CEUX DE DHA  . LA DIMINUTION DU RAPPORT ARA/DHA EST

ASSOCIE A UN MOINDRE GAIN DE POIDS (-13%) DETERMINE A L’AGE DE 4 MOIS.

Rapport ARA/DHA (+EPA) & apports en acides gras poly-insaturés

Medium values (± SD)* of essentiel PUFAs and their major metabolites in mature breast milk

Europe

1980-1990(n=14)

1990-2005(n=44)

LA LNA LA/LNA ARA DHA ARA/DHA

12.4 ± 2.8 0.92 ± 0.33 13.5 ± 4.5 0.47 ± 0.16 0.28 ± 0.11 1.69 ± 0.61

12.0 ± 2.2 0.88 ± 0.38 16.2 ± 7.2 0.47 ± 0.20 0.31 ± 0.14 1.95 ± 2.20

USA

1980-1990(n=12)

1990-2005(n=46)

15.3 ± 1.4 1.26 ± 0.56 12.2 ± 10.4 0.46 ± 0.17

0.18 ± 0.09 2.38 ± 1.49

15.5 ± 1.9 1.08 ± 0.27 14.3 ± 11.3 0.50 ± 0.11 0.19 ± 0.07 2.61 ± 0.96

* n refers to the number of studies

Infant formulas marketed between 1980 and 1995

9.0 – 22.0(up to 57.0)

6.3 – 61.0(up to 120)

Linoleic Acid *

LA/LNAratio

Fat sources

Cow milk fat, corn; soybean, rapeseed,

coconut Corn oil

High-oleic safflower or sunflower, coconut, palm,

soybean, rapeseed

Main Infant formulas marketed after 1995

8.9 – 26.0 8.5 – 21.7

 Range of linoleic acid levels and LA/LNA ratios, and fat sources used in term infant formulas marketed in

Western countries in the last two decadesa,b

a LA content is expressed as% of total fatty acids. Total lipid contents were in the ranges of 2.5-3.6 g/100 mL of prepared milk.

bAilhaud et al, Prog Lip Res 2006

Main changes in fatty acid consumption in France between 1960 and 2000*

1.4

2.9

4.2

Current intake

g/day/adult(in 2000)

“ANC”recommendations

40 yearsevolution

(fold increase)

Plant lipid-related

increase (g/d)

Animal lipid-related

increase (g/d)

Total FA 104 81 +18.8 +10.1

Palmitic acid(C16:0)

22 1.4 +1.3 +5.0

Oleic acid(C18:1)

33 1.2 +2.3 +2.2

Linoleic acid(C18:2 n-6)

21 10 +11.9 +1.0

Arachidonic acid (C20:4 n-6)

0.5 +0.3

Total n-6 PUFAs 22 2.5 +11.9 +1.3

n-6/n-3 PUFAs 12

LA/LNA 23 5

-linolenic acid (C18 :3 n-3)

0.9 2 +0.3 -0.9

*Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006

2.5

2.3

0.6

• 2 groups of elderly institutionalised men (mean age, 66 years; 390 subjects per group)

• Good adherence to control and linoleic acid-enriched diets for 5 years (40% of calories as fat)

% of total fatty acids

Control diet LA-enriched diet

SFAMUFAPUFA:

LA/LNA

•LA•LNA

45 4212<0.2>60

223739219.5

Linoleic acid consumption in elderly people (Dayton et al, 1966)

Body weight change (%) 12 16 28 36 56

0 0 -1.5 -2.8 -1.8 0 +0.7 +1.5 +1.8 +3.0

Months on diets

Control diet

LA-enriched diet

Body weight and linoleic acid content of subcutaneous fat in subjects on LA-enriched diet

The rate of fatty acid equilibration between the LA-enriched diet and adipose tissue was positively associated with weight gain

CONCLUSIONS & PROPOSITION

● Au cours des dernières décennies, des changements notables

mais passés inaperçus sont intervenus dans la composition en

acides gras des lipides ingérés par les futures mères et par les

nouveaux-nés. Ces changements qualitatifs sont corrélés avec

l’augmentation de la prévalence de l’adiposité

● Chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, les changements à la fois

qualitatifs & quantitatifs observés favoriseraient le développement

excessif du tissu adipeux conduisant au surpoids et a l’obésité

● Si l’on considère la prévention comme essentielle, des

modifications dans la proportion des acides gras polyinsaturés 6 et

3 devraient être apportées dans la chaîne alimentaire

Preadipocytes &Adipogenesis

Ez-Zoubir AMRI

Jérome AUBERT(former)

Nathalie BELMONTE(former)

Rose-Marie CATALIOTO (former)

Christian DANI

Danièle GAILLARD (former)

Paul GRIMALDI (former)

Michel LAGARDE (Lyon)

Raymond NEGREL (former)

Georges VASSAUX (former)

Cecile VERNOCHET (former)

Nutritional studies

Sponsored by

1999-2003 Bristol Myers Squibb Foundation (Unrestricted Grant ’’Metabolism’’)

1989-2005 Centre National de la Recherche Scientifique

Florence MASSIERA

Sophie DESSOLIN (former)

Perla SAINT-MARCGENEVA

Josiane SEYDOUX

JOUY-en-JOSAS

Philippe GUESNET

Jean-Marc ALESSANDRI

KYOTO

Takuya KOBAYASHI

Takiko MURATA

Shuh NARUMIYA

RENNES & COMBOURTILLEPhilippe LEGRANDPierre WEILL

2006-2007 Agence Nationale pour la Recherche