Influence de CLA1 & CLA2 sur la signalisation par les acides

gras polyinsaturés lors de l’intolérance au glucose

Céline Comte, Christian Tessier, Jérôme Bellenger, Sandrine Bellenger et Michel Narce

UMR 866 INSERM Université de Bourgogne Physiopathologie des

Dyslipidémies - Dijon

Les Acides Linoléiques Conjugués (CLA)

Terme générique désignant un mélange d’isomères géométriques et positionnels de

l’acide linoléiquePrincipales sources alimentaires :

Produits carnés et laitiers de ruminants

Et maintenant

Introduction

Les Acides Linoléiques Conjugués (CLA)

(Pariza et coll., 2001)

trans-10, cis-12 CLA = CLA2cis-9,trans-11 CLA = CLA1

Acide linoléique

Introduction

Effets des CLA

Nombreux effets biologiques mis en évidence:

- Obésité

- Cancer

- Inflammation

- Athérosclérose

- Diabète…

Mais…De nombreuses contradictions dans la

littérature

Introduction

Diabète de type 2 et CLA

Effets bénéfiques

Effets délétères

Amélioration de la sensibilité à

l’insuline(Ryder et al., 2001)

du taux d’insuline

plasmatique(Clément et al., 2002)

Amélioration de la tolérance au

glucose(Houseknecht et al., 1998)

Apparition d’une résistance à

l’insuline(Tsuboyama-Kasaoka et al., 2000)

Prévention de l’hyperinsulinémie

(Nagao et al., 2003)

de la glycémie et de l’insulinémie à

jeun(Roche et al., 2002)

Introduction

Diabète de type 2 et CLA

Pourquoi ces contradictions ?

- Différences entre les espèces (rat vs souris)

- Statut physiologique (normal vs diabète type 2 ou syndrome métabolique)

- Durée des études

- Quantité et proportion des isomères de CLA…

Protocole expérimental

CLADiabète

de type 2?

Introduction

Métabolisme des CLA

(Banni, 2002)

Les CLA peuvent suivre les mêmes

voies métaboliques que LA.

Interférences avec le

métabolisme des AGPI

activités delta-6 et delta-5 désaturantes(Chuang et al., 2001 ; Chuang et al., 2004 ;

Bretillon et al., 1999 ; Eder et al., 2002 ; Slomma et al., 2004)

Introduction

Introduction

Rôles des AGPI

D’après Guesnet et coll., 2005

Introduction

Signalisation par les AGPI – Les

Phospholipases A2 (PLA2)Catalysent la première étape de synthèse des

eicosanoïdes

R — CO — O — CH2

CH2 — O — P —

CH2 — O — CO — R1

O

O

O X

1

2

3

PLA2

Cyclooxygénases (COX)

Eicosanoïdes (prostaglandines, thromboxanes)

AGPI (DGLA, AA, EPA)

Interférences avec la signalisation par les AGPI

Macrophages (Stachowska et coll., 2007)

Cellules endothéliales aortiques (Eder et coll., 2003)

Cellules musculaires lisses vasculaires (Ringseis et coll., 2005)

activité et expression sPLA2 par CLA1 et CLA2

expression cPLA2 IV par CLA1 et CLA2

- activité PLA2 par CLA1 et CLA2

- activité et expression sPLA2 par CLA2

3 études in vitro sur cellules humaines :

Activité PLA2 dans le foie lors d’une supplémentation avec CLA1 ou CLA2 ?

Introduction

CLA1 & CLA2

Interférence avec métabolisme AGPI

Effets contradictoires sur la diabète de type 2

et la tolérance au glucose

activités D5D et D6D Perturbations activités PLA2

CLA1 & CLA2

Signalisation par les AGPI ?

Lors du diabète de type 2

But du travail

Diabétique type 2

Signalisation par les AGPI (PLA2)

Supplémentation avec CLA1 ou CLA2

Matériels & Méthodes

Nouveaux-nés Wistar âgés de 2 jours

Sacrifice à l’âge de 4 mois

1% ISIO4

1% CLA1

1% CLA2

1% ISIO4

1% CLA1

1% CLA2

Lot I T

Lot C1 T

Lot C2 T

Lot I S

Lot C1 S

Lot C2 S

Au sevrage

Injection de tampon citrate

Animaux Témoins

Injection de 65 mg STZ/kg PC, dissoute

dans du tampon citrateAnimaux STZ

Caractérisation du modèle

Test de Tolérance au Glucose

T ISIOS ISIOT CLA1S CLA1T CLA2S CLA2

0

0,5

1

1,52

2,5

3

3,5

4

0 30 60 90 120

a

b

c

a

b

abb, c

c

Gly

cém

ie (

g/L

)

Temps (min)

Intolérance au glucose des animaux STZ

CLA2 semble avoir un effet délétère

Matériels & Méthodes

Caractérisation du modèle

Index de Sensibilité à l’Insuline (ISI)

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

ISIO 4 TISIO 4 S CLA1 T CLA1 S CLA2 T CLA2 SISI

(mg

. l

2 /

mm

ol

. m

U .

min

)

a

b b

b,d

c

d

de la sensibilité à l’insuline des animaux STZ

CLA1 + CLA2 semblent avoir un effet délétère

Matériels & Méthodes

Signalisation par les AGPI

Activités sPLA2 & cPLA2

Expression génique PLA2

Matériels & Méthodes

Signalisation par les AGPI – Les

Phospholipases A2 (PLA2)PLA2 sécrétées

(sPLA2)PLA2 cytosolique Ca2+-dépendantes (cPLA2)

PLA2 cytosolique Ca2+ -indépendantes (iPLA2)

sPLA2 IIAcPLA2 IV

iPLA2 VI

Impliquées dans état inflammatoire

0

20

40

60

80

100a

b b,c

cb,c b,c

(% d

es

vale

urs

con

trôle

s I

T)

Acti

vité

sP

LA

2Résultats

Signalisation par les AGPI – sPLA2

activité sPLA2 chez animaux STZ et par CLA1 & CLA2, expression uniquement dans lots STZ

0

20

40

60

80

100

120

140

sPLA2 IIA

AR

Nm

sP

LA

2 I

IA/L

19

(% d

es

vale

urs

con

trôle

s I

T)

b

a,b

c,d

a

c

d

ISIO 4 T

CLA2 T

CLA1 T

CLA2 S

CLA1 S

ISIO4 S

0

20

40

60

80

100

120

(% d

es

vale

urs

con

trôle

s I

T)

Acti

vité

cP

LA

2 aa a a

a a

ISIO 4 T

CLA2 T

CLA1 T

CLA2 S

CLA1 S

ISIO4 S

0

20

40

60

80

100

120

cPLA2 IV iPLA2 VIAR

Nm

gèn

e c

ible

/L1

9(%

des

vale

urs

con

trôle

s I

T)

a aa

b

c

d

d

c

bb

a,c

a,b

expression iPLA2 VI par CLA2, renforcée chez animaux STZ

expression cPLA2 IV par CLA1 et chez animaux STZ CLA2

Signalisation par les AGPI – cPLA2

Résultats

Conclusion

Lors d’une supplémentation en CLA1 ou CLA2 lors de l’intolérance au glucose :

CLA1

CLA2

Perturbations activité ou expression PLA2

Synthèse eicosanoïdes ?

Signalisation par les AGPI ?

Merci de votre attention !!