A Placebo-Controlled Trial of Proglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis

Belfort and Al. N Engl J Med 2006;355: 2297-307

Background

• NASH = Insulinorésistance + steatose hépatique + nécrose inflammatoire +/- fibrose centrolobulaire

• ttt de référence: régime hypocalorique

• pas de thérapeutique médicamenteuse reconnue jusqu’à présent (metformine et thiazolinediones début prometteurs)

• pioglitazone= thiazolinedione = PPAR γ agoniste, AMM diabète T2, insulinorésistance.

Méthodes

• 55 patients:• intolérance au glucose / diabète type 2

et

• NASH confirmée par biopsie

Méthodes (2)

• 2 bras randomisés + double aveugle:– régime + placebo– régime + 45mg/jr pioglitazone

régime= réduction 500 Kcal/besoins calculés quotidiens

• durée ttt = 6 mois

Méthodes (3)– Critères d’évaluation:

avant et après 6 mois de ttt• biologiques: dosage sanguin ASAT/ALAT

• histologiques: biopsie hépatique

• “contenu hépatique graisseux” mesuré par spectroscopie par résonnance magnétique.

• Turn-over du glucose marqué au C14 et H3 lors d’un test de tolérance au glucose

Résultats métaboliques

Régime+ placebo

Régime+ pioglitazone

P

ASATALAT

21 %34 %

40 %58 %

0,04< 0,001

Contenugraisseux 0 % 54 % < 0,001

Sensibilitéhépatiqueinsuline

14 % 48 % 0,008

Résultats histologiques

Pioglitazoneversus placebo P

Stéatose + (65% vs 38%) 0,003

Nécrose ballonisée + (54% vs 24%) 0,02

inflammation + (65% vs 29%) 0,08Nécrose inflammatoire + (85% vs 38%) 0,001

Fibrose - (33% vs 46%) 0,08

Effets secondaires

• Effets secondaires pioglitazone:

fatigue et OMI chez 1 sujet

Discussion / Conclusion

• Faible nombre de patients

• Durée de l’étude: 6 mois pour durée optimale ?

• Pas d’amélioration significative de la fibrose

• Effet dose dépendant (données animales)

• Etudes sur des cohortes plus importantes