Anemi Tedavisinde Yenilikler

Dr. İzzet Hakkı ArıkanMarmara Üniversitesi Nefroloji B.D.

https://www.google.com.tr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwih3Oueh_bSAhVMCSwKHZ2iDycQjRwIBw&url=https://uk.pinterest.com/explore/blood-cells/&bvm=bv.150729734,d.bGg&psig=AFQjCNEf_MWaqL0c6v2owSdja_ld76x0cg&ust=1490682478288732

NHANES III

Astor BC. Arch Intern Med, 2002, 162:1401-8

Sıklık

Hesaplanan eGFR ml/dk/1.73 m²

Erkek Kadın

ANEMİ

Uygunsuz EPO

sentezi

Fe eksikliği-Mutlak

-Fonksiyonel

EPO direnci

Eritrosit yaşam

süresinde kısalma

•Kan kaybı•İnfeksiyon/İnflamasyon•Sık kan örneklenmesi•Vitamin B ve folateksikliği•Malnutrisyon•Hiperparatiroidizm•ACE inh. /ARB•Malignite•PRCA•Hemoglobinopatiler• Diğer

Normokrom NormositerHipoproliferatif Anemi

(EPO Eksikliği)

KBH’da Anemi- Sonuçları

KALP

SVH ↑Angina ↑

KKY ↑

İştah ↓Halsizlik ↑

Egzersiz kapasitesi ↓Yaşam kalitesi ↓

Gelişme (çocuk) ↓Seksüel fonksiyonlar ↓

Uyku bozuklukları ↑Depresyon ↑

Mental ve bilinçsel fonksiyonlar ↓

Mens bozuklukları ↑İmmün yanıt ↓

MORBİDİTE VE MORTALİTE (↑)

ESA’larınKlinik

Kullanımı

-Anemi bulgularında düzelme-Kan transfüzyon gereksiniminde

azalma(demir fazlalığı, infeksiyon ve

böbrek naklinde sensitizasyon)

ESA’ların İyi Bilinen Olumsuzlukları

• Hipertansiyonda kötüleşme

• Nöbet gelişimi• Damar giriş yolunda

pıhtılaşma

• Hala nisbeten pahalı• Parenteral kullanım• Soğuk zincir

National Instutute forClinical Excellence (NICE)

Kidney Disease ImprovingGlobal Outcome (KDIGO)

European Renal Best Practice (ERCP) PositionPaper (2013)

2015 2012 2013

Hedef Hb: 10-12 g/dL

Hb’in normale getirilmesi genellikle önerilmez

Hb < 9 g/dL, izin verme

Hb 9-10 g/dL, ESA başla

Bazı hastalarda Hb > 10 g/dL’de faydalı (yaşam kalitesi)

ESA’yı Hb ≥ 11.5 g/dLtutmak için kullanma (bazı hastalar dışında)

ESA ile Hb > 13 g/dLyapmaya çalışma

Hb 13 g/dLyapmaya çalışma

Asemptomatik iskemikkalp hastalığında Hb 9-10 g/dL olduğunda ESA başla ve Hb ~ 10 g/dL tut

ESA’lara Niye Alternatif Aranıyor?

• ESA’lar ile anemiyle ilişkili bazı sonuçlar düzelmedi

- Mortalite

- Ölümcül olmayan kalp-damar olayları

- Sol ventrikül hipertrofisi

- Hastaneye yatma

- Böbrek hastalığının ilerlemesi

• Prediyaliz veya diyaliz hastalarında ESA tedavisi ile hedef Hb düzeyi >12-13 g/dL tutulunca ölüm, KV olaylar ve inme sıklığında artış

• Maligniteden ölüm riskinde artış (malignitesiolanlarda)

ESA Dozu mu? Hb Düzeyi mi ?Zararlı

• Hb düzeyi tek başına olumsuz sonuçlarla ilişkili değil

• ESA dozunun yüksek olması zararlı

ESA DİRENCİHastaların %10-20’sinde

FDA Ürün Prospektüsü- AMGENDarbepoetin ve Epogen

• KBH

-ESA kullanımı ile hedef Hb düzeyi >11 g/dl olduğunda ölüm, ciddi KV hastalık ve inme riski daha yüksek

- Transfüzyon ihtiyacını azaltacak en düşük doz

• Kanserli (özellikle baş-boyun, lenfoid, meme, küçük hücreli olmayan Akc., servikal) hastalarda olumsuz sonuçlar

• Epogen için perioperatif DVT riski (proflaksi önerisi)

Andrews NC, NEJM

HD hastalarında ESA kullanımı ile dolaşan Fe

kullanımında artmaGerçek Demir Eksikliği

Oral Demir etkisiz

IV Demir Kullanımı Gerekliliği

+

=

Fonksiyonel Demir Eksikliği

IV Demir Bolus

Hepsidin↑↑↑

Çoğu Demirin KC Tarafından AlınmasıKullanılabilir Demir Hala Sınırlı

(+)

Bailie GR. Kidney Int 87:162-68, 2015Charytan DM. J Am Soc Nephrol 26: 1238-47, 2015

??? • İnfeksiyon ↑

•Aterosklerozis- serbest O₂ radikallleri ↑

Düşük transferrin satürasyonu, Yüksek ferritin

TSAT < %20 Ferritin ≥ 500-800 ng/ml Tedavi ??? Nature Reviews Immunology 15:500–10, 2015

Kronik Böbrek Hastalığı Anemi TedavisindeYeni Yaklaşımlar

Am J Kidney Dis. 67(1):133-142. 2016

«Hipoksia- Inducible Factor»HIF Stabilizörleri

AJKD

Oral Kullanılan Ajanlar ( HIF-PHI )

Prediyaliz KBH ve Diyaliz Hastalarında Anemi Tedavisinde

HİF-PHİ Kullanımıyla İlgili Faz 2 ve 3 Tamamlanmış Çalışmalar

HD Hastalarında Anemi Tedavisinde

HİF-PHİ kullanımıyla ilgili Faz 2 ve 3 Tamamlanmış ve

Yayınlanmış Çalışmalar

Faz II çalışmaDiyalize yeni başlayan 60 hasta- 12 PDMaximum doz 2.5 mg/kg/hafta (3/7)Demir almayan, oral veya IV demir alan hastalar55 hasta sonuçları

4 haftaHb < 11 g/dL veya yükselme < 1 g/dL

4 haftaHb >13 g/dL veya yükselme > 2 g/dL

Roxadustat ile 7 Haftada Hb Düzeyinde ≥ 2 g/dL Artış-Demir Durumundan Bağımsız

Hb yanıtı (Hb artışı > 1.0 g/dl) 96% hastada

10 haftalık Roxadustat Tedavisi ile ΔHbmax başlangıçtaki CRP düzeyi ile ilişkisizCRP > 5 g/mL olan tüm hastalarda tedaviye yanıt (+)

Roxadustat Tedavisi İle Hepsidin Düzeylerinde Değişiklikler

Roxadustat Tedavisi- Yan Etkiler

• Genelde iyi tolere ediliyor

• % 50 hastada yan etki

• 5/60 hastada 12 ciddi yan etki

2 ölümcül- Kalp hastalığı ve gastrik ülser kanaması /AMIİlaçla ilişkisiz

• Hipertansiyon – en sık acil yan etki (%10)

20 haftalık NESP çalışmasında ciddi yan etki Darbepoetin için %41, epoetin alfa için %36 yan etki Darbepoetin için %98, epoetin alfa için %100

• En az 1 yan etki oranı

Epoetin alfa ile % 61 Roxadustat ile %64

• 3 hastada ölüm

3’ünde altta yatan kalp hastalığı

Ölümler ilaç ile ilişkisiz

Roxadustat Tedavisi- Yan Etkiler

Daprodustat (GSK-1278863)Daprodustat (GSK-1278863)

CKD 3-5

HD

En Sık Yan Etki Bulantı

Klasik Tedaviler vs HIF-PH İnhibitörleri

• HIF-PH inbitörleri ile daha fizyolojik endojenEPO düzeyleri

• HIF-PH inbitörlerinin uzun dönem KV sonuçları ?

• HIF-PH inbitörlerinin indirekt etkileri ile hepsidin supresyonu- IV Fe ihtiyacında düzelme

Faz 2a çalışmalarında vadadustat ve daprodustat ile

VEGF düzeylerinde değişiklik yok

Goel HL. Nature Reviews Cancer 13:871–882, 2013Krock BL. Genes & Cancer 2: 1117-33, 2011

• Sotatercept, kemik mineral dansitesiniartırmak için geliştirilmiş

• Hb’de yükselme yaptığı farkedilmiş

• Ayda bir subkutan

ACE-011, a Soluble Activin Receptor Type IIaIgG-Fc Fusion Protein, Increases Hemoglobin (Hb) and Improves Bone Lesions in MultipleMyeloma Patients ReceivingMyelosuppressive Chemotherapy: Preliminary Analysis.Kudrat M, et alBlood 2009 114:749;

A service of the U.S. National Institutes of Health

Phase 2a Study To Evaluate The Pharmacokinetics, Safety, Efficacy, Tolerability, And Pharmacodynamics of Sotatercept (ACE-011) for the Correction of Anemia in Subjects With End-stage Renal Disease on Hemodialysis.

This study has been completed. Sponsor:CelgeneCollaborator:Acceleron Pharma, Inc.Information provided by (Responsible Party):Celgene

EPO Mimetik Peptidler Peginesatide(Hematide)

FDA- 2012’de Diyaliz Hastalarında Anemi Tedavisinde onay

Kardiyovasküler olaylar ve mortalitede artma ?

Affymax and Takeda Announce a Nationwide Voluntary Recall of All Lots of OMONTYS® (peginesatide) Injection(24.02.2013)

%0.02 oranında ilk doz ölümcül veya hayatı tehdit edici hipersensibilite reaksiyonları (İlk 30 dakikada)

http://www.google.com.tr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjSj86Yyv3SAhUGCZoKHUdrBL0QjRwIBw&url=http://www.defineyolu.com/fikra-ve-mizah/75199-karikaturler-49.html&bvm=bv.151325232,d.bGs&psig=AFQjCNFh578EaC_4Dm3RhRzMfPfwnaTatA&ust=1490940966339712