Nouvelles molécules en cancérologie digestive

Dr A. DROUILLARD CHU DIJON

CANCER GASTRIQUE

Cancer gastrique: Options thérapeutiques actuelles

Les thérapies ciblées dans le cancer gastrique

Antiangiogénique: Ramucirumab Etude RAINBOW

• Ramucirumab: Anticorps monoclonal antiVEGFR2 • Phase III randomisée en 2ème ligne des ADK gastriques (N=665)

0 4 6 8 12 14 18 22 24

Surv

ie g

lob

ale

26 28

Mois

1,0

0,2

0,8

0,6

0,4

Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel

20 2 10 16 0

Mediane Survie globale:

Ramucirumab + paclitaxel: 9,6 mois

Placebo + Paclitaxel:7,4 mois

HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0,017

Wilke H et al, Lancet Oncol, 2015

Immunothérapie et cancer gastrique: KEYNOTE-012

• Pembrolizumab - Ac anti PD-1 - PD-1 (programme cell death-1) : recepteur de co-stimulation

de PDL-1/ PDL-2, impliqué dans l’inhibition de l’immunité anti-tumorale

• Etude de Phase Ib

Progression

• ADK gastrique / JOG M+

• ≥ 1 lignes

• Surexprimant PD-L1

Pembrolizumab 10 mg/kg

Muko K et al., ASCO GI 2015, Abstract 3

Immunothérapie et cancer gastrique: KEYNOTE-012

• Results

• Efficacité: - Taux de réponse objective : 22% (relecture centralisée) - Contrôle de la maladie : 36%

• Tolérance:

- Toxicité Grade 3-4 : 12% (asthénie, hypothyroidie, anorexie)

Résultats préliminaires témoignant d’une efficacité dans les cancers gastriques surexprimant PDL-1

Phase II en cours (Keynote-058)

39 patients traités

• 162 patients screenés 40% de surexpression

de PDL-1 (N=65)

Muko K et al., ASCO GI 2015, Abstract 3

Adénocarcinome pancréatique métastatique

• Amélioration de la survie globale

- FOLFIRINOX (SG: 11,1 mois)1

- GEM + Nab-paclitaxel (SG: 8,5 mois)2

• Causes de résistance ?

- La barrière du stroma

- Agressivité tumorale

1- Conroy T et al. N Engl J Med 2011 2- Van Hoff D et al. N Engl J Med 2013

Résistance : la barrière du stroma

• Le stroma

- Matrice extracellulaire dense entourant la tumeur (fibroblastes, vaisseaux)

- Favorise la croissance tumorale:

Contact étroit entre la tumeur et le stroma (Immunomodulateurs, facteurs de croissance)

- Et la chimiorésistance:

diminue la délivrance intra-tumorale de cytotoxique

Phase II ,randomisée

Surexpression de l’acide hyaluronique (AH) pression interstitielle dans le stroma PEGPH20 : hyaluronidase recombinante humaine pégylée Phase Ib : efficacité du PEGPH20 + Gem chez les patients HA high vs HA low

(Hingorani ASCO GI 2015)

ADK pancréas M+ KPS 70-100 1ère ligne

N=260

Objectif principal :

- SSP

Gemcitabine + Nab-paclitaxel + PEGPH20 (PAG)

Gemcitabine + Nab-paclitaxel (AG)

R

Objectifs secondaires: SSP selon le niveau d’expression(Analyse rétrospective), SG, taux de réponse objective, taux de MTEV

ADK pancréatique: cibler le stroma tumoral

S.R. Hingorani et al., ASCO 2015, A 4006

PAG AG P-value

SSP (mois)

Pop globale (N=135) 5,7 5,2 0,11

HA high (n=44) 9,2 4,3 0,04

HA low (n=62) 5,3 5,6 0,74

Taux de réponse objective (%)

Pop globale (N=135) 41% 34% 0,48

HA high (n=40) 52% 24% 0,04

HA low (n=62) 37% 38% 0,96

• Efficacité

S.R. Hingorani et al., ASCO 2015, A 4006

Cibler le stroma tumoral: résultats préliminaires

• Tolérance: Pas de difference en terme d’effet secondaire grave

Première étude démontrant un bénéfice à cibler le stroma tumoral: - voie thérapeutique prometteuse ? - Phase III en cours

Résistance : l’agressivité tumorale

• Multiples voies de signalisation impliquées 1

• Plusieurs molécules en cours d’évaluation:

- Notch inhibitor, Anti Hedgehog, … Fig. 3.

Signaling pathways and processes. (A) The 12 pathways and processes whose component

genes were genetically altered in most pancreatic cancers. ( B and C) Two pancreatic cancers

(Pa14C and Pa10X) and the specific genes that are mutated in them. The positions around the

circles in (B) and (C) correspond to the pathways and processes in (A). Several pathway

components overlapped, as illustrated by the BMPR2 mutation that presumably disrupted both

the SMAD4 and Hedgehog signaling pathways in Pa10X. Additionally, not all 12 processes

and pathways were altered in every pancreatic cancer, as exemplified by the fact that no

mutations known to affect DNA damage control were observed in Pa10X. N.O. indicates not

observed.

Jones et al. Page 12

Science. Author manuscript; available in PMC 2010 April 4.

NIH

-PA

Au

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r Man

uscrip

tN

IH-P

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- NGS sur 25 tumeurs du pancréas 63 altérations génétiques différentes 12 voies de signalisation cellulaires

Jones S. Et al, Sciences, 2008

Tumeur MSI: - Infiltrat lymphocytaire important 1

- Charge antigénique plus importante 2

1- Smyrk TC et al. , Cancer, 2001 2- M. Giannakis et al., ASCO 2015, A3505

-

Anti- PD1 et CCR MSI

• Etude de phase II

3 populations

• Objectif principal: - iSSP à 20 semaines = SSP selon les critères iRecist - Taux de réponse objective

CCR MSI N=11

CCR MSS N=21

Autres cancers MSI N=9

Pembrolizumab 10 mg/kg/ 14j

Anti- PD1 et CCR MSI

CRC MSI CRC MSS Autres cancers

MSI

N 10 18 7

Taux de réponse objective

40% 0% 71%

Taux de SSP à 20 sem 78% 11% 67%

Anti- PD1 et CCR MSI

Survie sans progression Survie globale

Conclusion • Cancer de l’œsophage

- La polychimiothérapie reste la référence

- Antiangiogénique en 2éme ligne

- Trastuzumab si HER2 +

• Cancer du pancréas - Cibler le stroma

- Thérapie personnalisée ?

• Cancer colorectal: MSI et anti PD-1

• Immunothérapie prometteuse en cancérologie digestive: Anti-PD1