les biotherapies en rhumatologie - fmc-tourcoing.org · iain b. mcinnes and georg sche3,,the...
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Lesbiothérapiesenrhumatologie
Rétablirl’équilibreentreproetan6inflammatoire
Biologiquemaispasbio
Uneimmunoglobulineetunepar6evariable
Anticorps chimériques DCl-ximab lnfliximab
25% murin 75% humain
111
Anticorps humanisés DCl-zumab
Certolizumab (pégylé)
10% murin 90 % humain
Humanisation
Anticorps humains DCl-mumab Adatimumab Golimumab
100 % humain
Plusieurscibles,plusieursfamillesdetraitements
• An6cytokiniques:– An6TNFalpha,an6IL1RA,an6IL6– An6IL12/23,an6IL17
• Lesimmuno-modulateurs:
-An6CD20,ANTICTLA4,an6rankligand
Ac4onsystémiquedesbiothérapies
IainB.McInnesandGeorgSche3,,ThePathogenesisofRheumatoidArthri=sNEnglJMed2011;365:2205-19.
Foie Vaisseauxsanguins
CerveauGraisse
Muscle
Acidegraslibreadipocytokines
Résistanceàl'insuline
Réponsedephaseaiguë(CRP)redistribu6ondufer(hepcidine)
Os
FaibledensitéminéraleosseuseFractures
FaibletoléranceaustressDépression
AthérogenèseInfarctusdumyocardeAYaquecérébrale
Par6culeslipidiquesaltéréesPhénotypeHDLpro-inflammatoireDiminu6onducholestéroltotalFaiblesaugmenta6onsduLDL
ComplexesimmunscomplémentInterleukine-6
TNF-α
TNF-αInterleukine-6Interleukine-1
TNF-αRANKLDkk-1
TNF-αInterleukine-1
TNF-αInterleukine-6
Interleukine-6
~
0
c::===========>
Premièrevague:an6tnfalphaetIL1ra
• Etanercept:enbrel*• Infliximab:remicade*• Adalinumab:humira*
• Anakinra:kineret*
Mul6plesindica6onsetlesplusprescritsenrhumatologie
Indications des anti-TNF Chez l'adulte
Polyarthnte rhumatoïde
Spondylarthnte ankylosante
Rhumatisme psonas1que
Secondevague:toutpourlaPR
• Abatacept:Orencia*• Rituximab:Mabthéra*• Tocilizumab:Roactemra
• nouveauxan6TNFalpha:– Golinumab:simponi*– Certolizumab:Cimzia*
Infliximab
Adalimumab
Étanercept
Golimumab
Certolizumabpegol
AnakinraSignalisa6onIL-1 Signalisa6onIL-6
Co-s6mula6on
IL-1R IL-6R
IL-6IL-1
LymphocyteBLymphocyteT
An6gène
CMH
CPA
CD80ouCD86
Abatacept
CD28
RécepteurdelymphocyteTRituximab
CD20
Tocilizumab
Déplé6onlymphoB
InhibiteursdeTNF
Autresagentsbiologiques
--t ~I --~
Troisièmevague:spaetpsoetrhumpso
• An6IL12/23:stélara*
• An6IL17:cosentyx*
Peutonprescrireunbiologiqueàtoutlemonde?NON!!!
Quelsbilansavantbiothérapie?
PR,SPA,RHUMPSO
• SontdesFacteursderisquedemaladiecardiovasculaires
• entrainentunesurmortalitécardiovasculaire
• entrainentunsurrisqueinfec6eux
• Rechercherlescomorbiditésetlestraiter!!
Yat’ildescontreindica6ons?
– Cancerrécentdemoinsde5ans– SEP– Tuberculoselatente– Ulcèrescutanésouplaie– BPCO– Insuffisancecardiaquesévère– Foyerinfec6eux
Bilanbiologiquestandard
– Hémogramme– VS,CRP– Ionogrammesanguin,Créa6ninémie
– Transaminases– Bilanlipidique:cholestéroltotal,LDL-cholestérol,HDL-cholestérol,triglycéridessurtoutpourletocilizumab
– Electrophorèsedesprotéinessériques– DosagepondéraldesIg(rituximab)– AAN
.
Détec4ondesinfec4onslatentes
– SérologiesHépa6teB,Hépa6teC,VIH
– Recherched’unetuberculoselatente:• paruntestintradermique(IDR)à5unitésdetuberculineoupardestestsàl’interféron(Quan6féron)
– A48à72heures:• Siindura6on>20mm→Rifinah:2cps3mois
• Sientre5et10mm→Quan6féron• Sinéga6ve:pasdecontreindica6on
FichesduCRI,2013
BilanradiologiqueetECG
– Clichéthoraciquedeface
– Panoramiquedentaire
– RXsinus
– Mammographie
PenseràvérifieretmeYreàjourlesvaccins
BCG, ROR, fièvre jaune, varicelle : Contre-indiqués
– Si:
• Immunosuppresseurssynthé6quesdontMTX• Biomédicament
• Cor6cothérapie≥10mgprednisone≥2semainesoubolus≤3mois
• Miseàjourdesvaccina6ons:carnetvaccinal– ≥2semainesavantledébutpourlesvaccinsinac6vés
– Pasd’interrup6ondutraitementpourlesrappels– Sipasdevaricelleconnue:fairedosagedesAc– SiAc-:vaccineravantini6a6ondelabiothérapie
• Vaccina6oncontrelagrippe:Touslesans
• Vaccina6oncontrelepneumocoque:
HCSP2012hYp://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20120712_vaccina6onimmunodeprime.pdf.
≥2mois
PCV1
3
PPV2
3
PREVENAR13 PNEUMO23
QUANDLESUTILISER?
Biothérapiesquelleplace?
Principegénéraldelapriseencharged’unePR:rémission
SmolenJS,etal.T2T.AnnRheumDis2010;69(4):631-7
Faibleac4vitédelamaladie
RémissionRémissionmaintenue
Faibleac4vitémaintenue
Adapterletraitementàl'ac4vitédelamaladieMesurerl'ac6vitédelamaladieàl'aided'uncritèrecompositetousles1à3mois
Adapterletraitementsil'objec4fn'estpasmaintenuContrôlerl'ac6vitédelamaladietousles3à6mois
Objec6f
Objec6falterna6f(polyarthriterhumatoïdeancienne)
Polyarthriteac4ve
RadiographieSiprogressionchangementthérapeu4que
Recommanda6onsdelaSFRpourlapriseenchargedelaPR
Stratégiesthérapeu4quesdanslaPRdébutante
Diagnos4cdePR(cfcritèresclassifica4on)
ACR-EULAR
Ini4a4onduMTX
Associa4onavecdesglucocor4coïdessurune
courtedurée
Ini4a4ondelasulfasalazineouleflunomide
Réponseà3moisetobjec4fsa\eintsdansles6mois
PoursuitedutraitementPassage
enphaseII
OuiNon
+ +
Pasdecontre-indica6onauMTX
Contre-indica6onauMTX
PhaseI
Gaujoux-VialaC.etal.RevRhum2014;81(4):303-312
Recommanda6onsdelaSFRpourlapriseenchargedelaPR
Stratégiesthérapeu4quesdanslaPReninsuffisancederéponseauMTX
EchecpourinefficacitéouintoléranceenphaseI
Ajoutd’untraitementbiologique(an4-TNFou
abataceptoutocilizumabou
rituximab
Echec
Changementpourun2etraitementdefond
synthé4que:LEF,SSZ,MTXseulouenassocia4on
Réponseà3moisetobjec4fa\eintdansles6mois
Poursuitedutraitement
PassageenphaseIII OuiNon
Présencedefacteursprédic6fsdesévéritédePR
Absencedefacteursprédic6fsdesévéritédePR
PhaseII
Facteursprédic4fsdesévérité:aYeinteouprogressionstruturale,ac6vitécliniqueet/oubiologiqueélevée,tauxélevédesauto-an6corpsFR/ACPARituximab:antécédentpersonneldelymphome,tuberculoselatenteavecimpossibilitédechimioprophylaxie,risqueélevédetuberculose,antécédentpersonneldescléroseenplaque,antécédentpersonneldecancerdemoinsde5ans
Gaujoux-VialaC.etal.RevRhum2014;81(4):303-312
EchecpourinefficacitéouintoléranceenphaseII
Changementdutraitementbiologiqueparun2ean4-TNFouabataceptoutocilizumab
ourituximab
Réponseà3moisetobjec4fa\eintdansles6mois Poursuite
dutraitement
OuiNon
Stratégiesthérapeu4quesdanslaPReninsuffisancederéponseàunebiothérapie
PhaseIII
Recommanda6onsdelaSFRpourlapriseenchargedelaPR
Gaujoux-VialaC.etal.RevRhum2014;81(4):303-312
Plusjamaisça!!
Biothérapieetspondylo-arthropathies?
SPONDYLOARTHROPATHIES SpA
SPONDYLARHRITE ANKYLOSANTE
RHUMATISME PSORIASIQUE
ARTHRITES REACTIONNELLES
SpA INDIFFERENCIEES
SAPHO
RHUMATISME DES ENTEROCOLOPATHIES
Le concept de spondylo-arthropathie (SpA)
SpA JUVENILES
Recommanda6onsEular2016:ASAS - EULAR 2016 RECOMMENDATIONS FOR THE
MANAGEMENT OF AXIAL SPONDYLOARTHRITIS
1-I __ __
Quiddurhuma6smepsoriasique?
• lesBiothérapiessontefficaces– surlesaYeintesar6culairespériphériques– AYeintesrachidienne«axiales»– AYeintescutanées– AYeintesunguéales– Dactylites
– Avecdesproduitsplusefficacessurcertaineslocalisa6onsqued’autres
Rhuma6smepsoriasique:peauetar6cula6on
Dactyliteouorteiletdoigtensaucisse
CritèreCASPARdediagnos6c
• Psoriasis,atcdfamilialoupersodepsoriasis• Dystrophieunguéaletypique• Dactyliteouatcddedactylite• Absencedefacteurrhumatoïdeostéoforma6onjuxtaar6culaireradiologique
• Score2pourpsoriasis,1pourlesautres• Dqsiscoresupouégalà3
• Sensibilité91%
Typedepsoriasiscutanéleplussouventassociéaurhuma6sme
Recommanda6onGRAPPA2016
.. Arthrite périphérique Atteinte axiale Enthéslte Dactyllte Peau
d------1 1
L- - - - - - -,
Tr.1itemenb topiques
( m totytques,
OMARO AINSuuls AINS AINS 1 1
(MTx,SSZ., .,,
' 1
"' lfN ), ant l-TNF z 1
~ ëi ' 1
ou POE4 C: 1 .. Bioloelquts ~ 1 3 .. An TNF, ll (TNR, 1
.!::! .. .. ..., t:: Q. 17i ou .. ll -12/ 231 ~ 1
Bloloclquts I! ' Jl-12/231 Q. ll -17i) .il 1
(! I! ... 1
- C: (antl-TNF,
~ ' .... ou lPOE4 ..
' ; "§ ll-12 / 23 1 ,.:., • ~ .il 0 .... ll -171) > Swlrch .il V llioloelque .., ~ ou lPOE4 • > ~ ë5 ',li Q. biolocique • Switch (ant l-TNF,
V R, ll-171 Q. V ll -12/23 1) t'. bioloelque ..
0 ou A,
.,,
' V Switch ' Il 12/23i ) g Il 12/231, Il· .,, biolocique 171) .:i Switch
z (antl-TNF, oulPOE4 ~ bioloelqu• ëi ll -12/23 1 ;;::: (antl-TNR,
ou ll-171) .: ll -12/23 1, Il
conOCOldes, YIL 0, tmollle,~
lnhlbl toun "-aoldneuriM)
' PUVAou DMARO
(Mll(.c.A, ocltr Une,
C: addeesten)ou "§ IPOC4 .. '
~
.il ... llloloe lques .. (1nt l-TNF, :,
r:r ll -12/23 1, ..... ! ll -171)
ou lPOE4
Pu de prewe directe 171) pour les tra tements pour les Injections de ou iPOE4 les formes ax!Ales de Rh corticofdes doiven t f tre Pso. envisagttS les recommandabons au cas parus.
Swltch bioloelque (1nt l-TNF, ll-12/23 1, ll -171)
sont fondffs sur les Pu de preuve nett e de ou lPOE4 donnttS de SpA • le. leur efflaa tt!.
- Évaluer l'activité, son impact et les facteurs pronostiques
- Prendre en compte les traitements antérieurs, le choix du patient, les autres maladies et les
comorbidités.
Le choix du tra itement devra prendre en compte le plus de domaines possibles
.. Ongles
Bloloelques (ant l-TNF,
[
ll -12/23 1, ll -171) ou lPDE4
Topiques ou t raltem nts locaux ou DMARD
(CsA,LEF, MTX,
acitrt!tlne)
Sw ltch bloloe lqu• (1ntl-TNF, ll -12/23 1, ll - 171) ou lPDE4
Traitementdurhuma6smepsoriasique
Etape 3
Arthr ite a ec facteurs de ma uvais pro nost c* •
Echec étape 3 : passer à étape 4 on
Efficac ité Insu sante evou to lclté lors de la 2 étape , , , , ,
Atte inte ax iale prédom nante Il ou enthésltes
Atteinte des objectifs thérapeutiques•** à~mols
n es thérapeutiques*** à~mols
, , , , , , ,
,, ,, ,, ,, ,, ,
,' Arthrite sans facteurs , , de mauva is pronost ic***
Oui
Init ier un 2 ....., DMARD synthétique : Lef lunomlde Sa lazopyr lne
MTX ou cyclosporlne A (ou association )
Continuer
TraitementdelaPR,SPAetRhuma6smepsoriasique• Unarsenalthérapeu6que«riche»
• Denombreuxcritèresdechoix…
– Liésàlamaladie:sévéritéclinique,MEA,…– Liésaumalade:âge,sexe,ATCD,comorbidités,
souhaits,…
– Liésautraitement:mécanismesd’ac4on,…rapiditéd’ac6on,efficacitéRX,galénique,…sévéritédesEI,modalitésdesurveillance,coût,
– Liésaumédecin:opinionduprescripteur,écoledeforma6on,FMC,habitudesprescrip6onnelles,…
Adalimumab
Certo
lizum
ab
Lechoixdupa6ent• Globalement
– 55%despa6entspréfèrentlesformesSC
– 45%préfèrentl’IV
• Quelssontlesdéterminantsprincipaux?
– L’âgedespa6ents• <60ans:majoritairementpourlaSC
• >60ans:majoritairementpourl’IV
– L’éloignementgéographiquedel’hôpital
ChiltonF.MusculoskeletalCare2008;6(1):1–14BarbosaL.Actareumatológicaportuguesa2011;36(4):377–84
Toléranceclinique– Evalueràchaqueadministra6onscouIV
• Douleur,rougeur,prurit• Rashoudouleurthoracique
– Rechercherl’absencedecontreindica6on:• Pasd’infec6onencours,pasdechirurgieprogrammée
• Pasdesoindentaireàrisquesep6que• Pasdeadénopathie,examencutané,etc….
– Rechercherd’éventuelseffetsparadoxaux
• Nepashésiteràdifférerlesinjec6onssibesoinetselonlademivieduproduit
Tolérancebiologique
• Bilanbioclassiquetousles3mois:anémie,thrombopénie,cytolyse
• Recherched’absencedesdinflammatoire
• Bilanlipidiquerégulierpourletocilizumab
• Permetdesuivrel’efficacitédutraitementcritèresDASOUASDAS
LeDAS28enpra6que
Évalua4ondelaréponsethérapeu4que+++
VanGestelAMetcoll,Arthri=sRheum,1998;41:1845
Varia4onDAS28
>1,2 0,6-1,2 <0,6
DAS28actuel
<3,2 Bonneréponse
3,2-5,1 Réponsemodérée
>5,1 Pasderéponse
L’ostéoporoseaaussisonan6corpsmonoclonal!
• Dénosumab:Prolia*– an6rankligand– Prolia*60mgsctousles6mois
• secondeinten6onaprèsbisphosphonatessiéchecouintolérance
'-'~lCU\,IG~l ru1 IIIGllUII, rUll\,llUII GIIU ~UI VIVGI
•• •• • • • • • •
• • • • • • • • •• à
•••••• •• Tumor
Cell
Osteoblasts
-4 ••••••••••• • •• •• •• • • •• • •
•• •• - ~ ..
lnactivate Osteoclast
RANKL
RANK
Denosumab
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
UneRévolu6on…En Marche!
• Nouvellesvoies:an6blys,baff,an6jak…
• Nouvellesindica6ons:dansl’os,l’inflammatoire,l’arthrose,ladouleur…
• Toujoursplusciblées
• Toujourspluscouteusesmaisarrivéedesbiosimilaires
Merci!!!!MHGUYOT
CHVictorProvo
Adapta6onposologiqueencasd’effetsindésirableshépa6ques
ValeurdesALAT/ASAT RoACTEMRAIVConduiteàtenir
RoACTEMRASCConduiteàtenir
>1à3xLSN ModifierladoseduMTXassocié,siapproprié.Encasd’augmenta4onspersistantesdanscetintervalleréduirelaposologiedeRoACTEMRA®à4mg/kgouinterrompreRoACTEMRAjusqu’àlanormalisa4ondel’alanineaminotransférase(ALAT)oudel’aspartateaminotransférase(ASAT).Réinstaurerletraitementàlaposologiede4mg/kgou8mg/kg,enfonc4ondel’étatclinique
ModifierladoseduDMARDassocié,siapproprié.Encasd’augmenta4onspersistantesdanscetintervalleréduirelafréquenced’injec4onRoACTEMRAàuneinjec4ontoutesles2semainesouinterrompreRoACTEMRAjusqu’àlanormalisa4ondel’ALAToudel’ASAT.Réinstaurerletraitementàlaposologied’uneinjec4onparsemaineoutoutesles2semaines,enfonc4ondel’étatclinique
>3à5xLSN(confirméepardesdosagesrépétés)
InterrompreletraitementparRoACTEMRA®jusqu’àcequelestransaminasessoientinférieuresà3xLSNpuissuivrelesrecommanda6onsdécritesci-dessuspourlesvaleurs>1à3LSN.Encasd’augmenta6onspersistantes>3xLSN,arrêterletraitementparRoACTEMRA®
>5xLSN ArrêterletraitementparRoACTEMRA®
RCPRoActemra
Adapta6onposologiqueencasd’effetsindésirableshématologiques
Nombredeneutrophiles(cellulesx106/L)
RoACTEMRAIVConduiteàtenir
RoACTEMRASCConduiteàtenir
>1000 Maintenirladoserecommandée
>500<1000
InterrompreletraitementparRoACTEMRA®.Lorsquelesneutrophilessontsupérieuresà1000x106/L,réinstaurerletraitementàlaposologiede4mg/kgetl’augmenterà8mg/kg,sil’étatcliniquelepermet.
InterrompreletraitementparRoACTEMRA®Lorsquelesneutrophilessontsupérieuresà1000x106/L,réinstaurerletraitementparRoACTEMRA®àlaposologied’uneinjec4ontoutesles2semainesetl’augmenteràuneinjec4onparsemaine,sil’étatcliniquelepermet
<500 ArrêterletraitementparRoACTEMRA®
RCPRoActemra
Adapta6onposologiqueencasd’effetsindésirableshématologiques
Numéra4onplaque\aire(cellules/µl)
RoACTEMRAIVConduiteàtenir
RoACTEMRASCConduiteàtenir
50000à100000
InterrompreletraitementparRoACTEMRA®.Lorsquelesplaque\essontsupérieuresà100000/µl,réinstaurerletraitementàlaposologiede4mg/kgetl’augmenterà8mg/kg,sil’étatcliniquelepermet.
InterrompreletraitementparRoACTEMRA®Lorsquelesplaque\essontsupérieuresà100000/µl,réinstaurerletraitementàlaposologied’uneinjec4ontoutesles2semainesetl’augmenteràuneinjec4onparsemaine,sil’étatcliniquelepermet
<50000 ArrêterletraitementparRoACTEMRA®
RCPRoActemra
56
Macrophage
Cellule dendritique CPA
LT
LB
Fibroblaste
Osteoclaste
os
Tissu synovial
Protéases
Protéases
IL-6IL-1
TNFα
FR
An4-CCP
Autres
IL-17 IL-2
IL-12 IFG
LaphysiopathologiedelaPRimpliquedenombreusescellulesetleursmédiateursauseind’unréseaucomplexe
57
Macrophage
Cellule dendritique APC
LT
LB
Fibroblaste
Osteoclaste
OS
Tissu Synovial
Proteases
Proteases
Angiogénèse IL-17
IL-2
IL-12 IFG
IL-6IL-1
TNFα
FR
An4-CCP
Atteinte systémique
LaphysiopathologiedelaPRimpliquedenombreusescellulesetleursmédiateursauseind’unréseaucomplexe1
LaphysiopathologiedelaPRimpliquedenombreusescellulesetleursmédiateursauseind’unréseaucomplexe
58
Macrophage
Cellule dendritique CPA
LT
LB
Fibroblaste
Osteoclaste
Os
Tissu synovial
Facteurs de risque/déclencheurs² Genetique Hormonal Infections
autoan4gènes
Abatacept
• Bloquelacos6mula6on,enempêchantlaliaisondeCD80/86avecCD28,inhibelaproliféra6onetl’ac6va6ondetouslessous-typesdelymphocytesT,Tregsinclus1
1PieperJ.etal,CTLA4-Ig(Abatacept)therapymodulatesTcelleffectorsfunc=oninauto-an=bodyposi=verheumatoidarthri=spa=ents.BMCImmunol2013,14,34
Lymphocyte-T
AbataceptmodulelaréponseimmunitaireparliaisonauCD80/CD86surunecelluleprésentatriced'andigène
(APC),tellequ'unecelluledendri6que,empêchantainsilaliaisoncos6mulatricedeCD28surleslymphocytesTnaïfsetl'ac6va6ondeslymphocytesTaYénuateurs
Aba
SuivibiologiquesousTCZSC
Paramètres Fréquence-Contrôle
NeutrophilesPlaque\es
4à8semainesaprèsledébutdutraitementPuisconformémentauxbonnespra6quescliniques
ALAT/ASATToutesles4à8semaines,pendantles6premiersmoisdetraitementPuistoutesles12semaines
Paramètreslipidiques4à8semainesaprèsledébutdetraitementPuisconformémentauxrecommanda6onsdebonnespra6quesrela6vesàlapriseenchargedesdyslipidémies
RCPRoActemra
Rituximabinduitunedéplé4ontransitoirelymphocytaireBavecdiminu4ondesBmémoires,B
auto-réac4fsetprésenta4onan4géniqueB
RollPetal,An=-CD20therapyinpa=entswithrheumatoidarthri=spredictorsofresponseandBcellsubsetregenera=ona]errepeatedtreatmentArthri=sRheum2008;58,1566-75
TLR
CR
MacrophageIL-18
FcRIL-15
IL-18
IFN-γ IFN-γIL-2
LymphocyteT
LymphocyteTh1
IL-12
Lymphocyte-Tauxiliaire
Co-s6mula6on
IL-6GM-CSFIFN-α
Plasmocyte
Plasmocyteàlongueduréedevie
Plasmocyteàcourteduréedevie
FR
ANCA
An6ADNdb
LymphocyteBnaïf
LymphocyteBàmémoire
Thérapiean6-CD20
lesan4-TNFencombinaisonavecleMTXprésententunmécanismed’ac4onsynergique
An4-TNF+MTX
Neutrophiles1
CD11c+cellulesdendri6quesmyéloïdes2 Ac6va6ondesmacrophages
etproduc6ondeNOProduc6ondecytokineparlesmonocytes
LymphocytesTrégulateurs
LymphocytesTac6vésetproduc6ondecytokinesparleslymphocytesT
Produc6ond'an6corpsparles
lymphocytesB(p.ex.
FRetADA)
ADA=an6corpsan6-médicamentFR=facteurrhumatoïde
•
• • •
• t
•
Figureada pted from WitteT , Z Rheumato / 2013; 72:279-286 . 1. Dominical VM, et al. Scand J lmmuno/ 2011; 73:309-318 ; 2 . Balanes eu A, et al. /nt J Clin PhEim18Col Res 2005; 25:9- 18;
3 . Perkins DJ,et al. Arthritis Rheum 1998; 41 :2205- 2210 ; 4. John son WJ , etal . J Rheumatol 1988; 15:745- 749; 5 . W ij ngaarden S, et al. RheumatoJogy 2005 ; 44:729-734 ; 6. Rossol M, et al. J lmmunol 2007 ; 179:4239--42 48;
7. Neurath M, etal . Clin Exp lmmunol 1999; 115:42-55 ; 8. KrieckaertC , etal . Arthritis Res Ther20 10; 12:217.
Lesan4-TNFetletocilizumabaffectentdesvoiesde
signalisa4onintracellulairescytokininiquesdifférentes
ChoayEHatal.NatRevRheumatol2013;9:154-163CutoloM.TherAdvMusculoskelDis2013;5:3-11
NFΚB=facteurnucléraire-ΚB;ERK=kinaseréguléeparunsignalextra-celullaire;IL-6=interleukine-6;JAK=Janus-ac6vatedkinase;TYK2=tyrosinekinase2
RécepteurduTNF
Récepteursd'IL-6
IL-6 IL-6
JAK1 TYK2
JAK2
NFΚBERK
Signalisa4onclassiqueRécepteurexpriméparla
membrane
Trans-signalisa4onRécepteursolublede
l'IL-6
RéponseclassiqueréguléeparlescytokinesProliféra6on,différen6a6on,expressiongénique,survie,mort