50e journees d'enseignement postuniversitaire ......hayward ra et al. n engl j med...

Samedi 10 septembre 2016

Prof Laurent Crenier

Clinique de Diabétologie

Hôpital Erasme

Nouveaux antidiabétiques : A l’aube d’une révolution ?

50e JOURNEES D'ENSEIGNEMENT

POSTUNIVERSITAIRE - 2016

Les nouvelles options thérapeutiques du diabète de type 2 à l’épreuve de la

prévention cardiovasculaire.

Conflits d’intérêt en rapport avec la

présentation

• Honoraires de conférence :

– Astra-Zeneca, Novo-Nordisk, Novartis, Boehringer-Ingelheim, MSD

• Participation à un Advisory Board et consultance :

– Astra-Zeneca, Novo-Nordisk, Novartis, Sanofi

• Etudes cliniques sponsorisées en cours :

– Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim

• Voyages-Congrès :

– Novo-Nordisk

Plan Introduction L’Affaire Avandia Les Gliptines L’Empagliflozine Le Liraglutide Conclusion

Introduction

L’Affaire Avandia® – La malédiction des glitazones

Les Gliptines – Une neutralité cardiovasculaire rassurante

L’Empagliflozine – Surprise totale !

Le Liraglutide – La révolution en marche ?

Conclusions – Take-Home messages

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Plan


Years from diagnosisData from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7.

HO

MA

% b

eta

HO

MA

% s

en

sit

ivit

y

Years from diagnosis

0

0

40

60

80

20

2 4 6

0

40

60

20

0 2 4 6

Beta-cell functionInsulin sensitivity

Belfast Diet Study : Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Le diabète de type 2 est une maladie évolutive

Beta-cell Function Declined While Insulin Sensitivity Remained Stable in

Type 2 Diabetes

Belfast Diet Study : Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.


Evolution de l’HbA1c pendant l’UKPDS (DT2) et le DCCT (DT1)

dans les groupes « intensifs » et « conventionnels »

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

Years of study

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

7.2 %

9.1 %

7.0 %

7.9 %

UKPDS DCCT

Years of study

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Le diabète de type 2 est une maladie évolutive


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Consensus actuel de prise en charge

Management of Hyperglycemia in Type 2

Diabetes: A Patient-Centered Approach

Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Metformin


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2« Durabilité » de l’effet antidiabétique

Kahn S.E. et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43

Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy (ADOPT Study)

Gallwitz B et al. Lancet 2012; 379: 2270-78


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Bénéfice de l’équilibre glycémique à long terme

Holman R et al. N Engl J Med 2008;359

-15%p=0.01

-33%p=0.005

UKPDS 10-years follow-up study

-13%p=0.007

-36%p=0.01


The primary outcome was the time to the first major cardiovascular event (a composite of heart attack, stroke, new or worseningcongestive heart failure, amputation for ischemic gangrene, or death from cardiovascular causes). As compared with standard therapy,intensive glucose control was not associated with a significant decrease in all-cause mortality after almost 12 years of follow-up.

Hayward RA et al. N Engl J Med 2015;372:2197-2206.

Follow-up of Glycemic Control and

Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (VADT)

Hazard ratio, 0,83 (95%CI, 0,70-0,99)

P=0,04

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Bénéfice de l’équilibre glycémique à long terme

Primary outcome

-17%


Intervention initiale Suivi moyen : 7,8 ans

N Engl J Med 2003;348:383-93

Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-591.

-46%

-59%

Effect of a Multifactorial Intervention

on Mortality in Type 2 Diabetes

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Bénéfice de l’approche cardiovasculaire globale

Evénement CV Mortalité


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Mortalité cardiovasculaire

The changing face of diabetes complications

Trends in rates of all-cause mortality among populations with diagnosed type 2

diabetes. Data were from published population-based studies of countries in which

rates of death due to any cause in adults with diagnosed diabetes were examined

using the same methods within populations over time. Studies included were also

limited to those with more than 5 years of data.

Gregg EW, Sattar N and Ali MKLancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(6): 537–47 Lind M et al. Diabetologia 2013; 56:2601–2608

Mortality trends in patients with and withoutdiabetes in Ontario, Canada and the UK from1996 to 2009: a population-based study.

Adjusted absolute rates of mortality for diabetic (red) and non-diabetic (blue)

adults (20 years or older) in the THIN database (UK). Standard population: Canada

Census 1996.


Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007;356:2457-71

Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial

Infarction and Death from Cardiovascular Causes.

La malédiction des glitazones …

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Sécurité cardio-vasculaire des nouveaux traitements

Time to the primary endpoint(CV death or CV hospitalisation)(Met+SU)

(+ Met or SU)

Myocardial infarction

Death from cardiovascular causes

Home PD, et al. Lancet 2009;373: 2125-35

Heart Failure

HR 2,10 (95% CI 1,35-3,27)

HR 0,99 (95% CI 0,85-1,16)



Kernan et al. N Engl J Med 2016;374:1321-31.

Pioglitazone after Ischemic Stroke

or Transient Ischemic Attack


Risk of Bladder Cancer Among Diabetic

Patients Treated With Pioglitazone

Lewis JD, et al. Diabetes Care 2011; 34: 916–922

RESULTS — The group treated with pioglitazone comprised 30,173 patients.

There were 90 cases of bladder cancer among pioglitazone users and 791

cases of bladder cancer among non pioglitazone users.

Overall, ever use of pioglitazone was not associated with risk of bladder

cancer (HR 1.2 [95% CI 0.9–1.5]), with similar results in men and women (test

for interaction P = 0.8). However, in the a priori category of >24 months of

therapy, there was an increased risk ( 1.4 [1.03–2.0] ). Ninety-five percent of

cancers diagnosed among pioglitazone users were detected at early stage.

CONCLUSIONS — In this cohort of patients with diabetes, short-term use of

pioglitazone was not associated with an increased incidence of bladder

cancer, but use for more than 2 years was weakly associated with

increased risk.



Kernan et al. N Engl J Med 2016;374:1321-31.

Pioglitazone after Ischemic Stroke

or Transient Ischemic Attack


Pioglitazone Use and Risk of Bladder

Cancer and Other Common Cancers in

Persons With DiabetesLewis JD, et al. JAMA 2015; 314: 265-77

RESULTS Among 193 099 persons in the bladder cancer cohort, 34 181

(18%) received pioglitazone (median duration, 2.8 years; range, 0.2-13.2

years) and 1261 had incident bladder cancer. Crude incidences of bladder

cancer in pioglitazone users and nonusers were 89.8 and 75.9 per 100 000

person-years, respectively. Ever use of pioglitazone was not associated with

bladder cancer risk (adjusted hazard ratio [HR], 1.06; 95%CI, 0.89-1.26).

Results were similar in case-control analyses (pioglitazone use: 19.6% among

case patients and 17.5% among controls; adjusted odds ratio, 1.18; 95%CI,

0.78-1.80). In adjusted analyses, there was no association with 8 of the 10

additional cancers; ever use of pioglitazone was associated with increased risk

of prostate cancer (HR, 1.13; 95%CI, 1.02-1.26) and pancreatic cancer (HR,

1.41; [1.16-1.7]). Crude incidences of prostate and pancreatic cancer in

pioglitazone users vs nonusers were 453.3 vs 449.3 and 81.1 vs 48.4 per 100

000 person-years, respectively. No clear patterns of risk for any cancer were

observed for time since initiation, duration, or dose.

CONCLUSIONS Pioglitazone use was not associated with a

statistically significant increased risk of bladder cancer, although an

increased risk, as previously observed, could not be excluded. The increased

prostate and pancreatic cancer risks associated with ever use of pioglitazone

merit further investigation to assess whether they are causal or are due to

chance, residual confounding, or reverse causality.




Do thiazolidinediones still have a role in treatment of type 2

diabetes mellitus?

review article

Consoli A et Formoso G. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 967-977.


Sitagliptine

Januvia® (Af, comprimés 100 mg, 1x/jour)

Janumet® (Af, association avec Metformine 50 mg/1000 mg)

Vildagliptine

Galvus® (Af, comprimés 50mg, 2x/jour)

Eucreas® (Af, association avec Metformine : 50mg/850mg ou 50 mg/1000mg)

Saxagliptine

Onglyza® (Af, comprimés 5 mg, 1x/jour)

Komboglyze® (Af, association avec Metformine : 2,5mg/850mg ou 2,5 mg/1000mg)

Linagliptine

Trajenta® (Af, comprimés 5 mg, 1x/jour)

Jentadueto® (Af, association avec Metformine : 2,5mg/850mg ou 2,5 mg/1000mg)

Alogliptine

Vipidia® (Af, comprimés 25 mg, 1x/jour)

Vipdomet® (Af, association avec Metformine : 12,5 mg/850 mg ou 12,5 mg/1000 mg)

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Gliptines : Tirent bénéfice de l’effet incrétine (inhibition du DPP4)


*Diminution moyenne de HbA1c versus placebo. **pas d’étude comparative existante entre les différentes molécules.1. Résumé des caractéristiques du produit Trajenta®, 2. Résumé des caractéristiques du produit Onglyza®,

3. Résumé des du produit Januvia®, 4. Résumé des Caractéristiques du produit Galvus®.

Compilation graphique de l’effet thérapeutique de différents inhibiteurs de la DPP-4 en monothérapie comme mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). Changement moyen en HbA1c corrigé par placebo, après 18 / 24 semaines de traitement par rapport à la valeur de base**

Linagliptine1 Saxagliptine2 Sitagliptine3 Vildagliptine4

Dosage 5 mg QD 5 mg QD 5 mg QD 5 mg QD 100 mg QD 100 mg QD 50 mg QD 50 mg QD

n = 147 272 69 103 193 229 90 79

Valeur p* < 0,0001 < 0,0001 < 0,0059 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,05 < 0,05

Valeur

initiale

HbA1c

8,1% 8,0% 7,9% 8,0% 8,0% 8,0% 8,6% 8,4%

-0,6%

-0,7%

-0,4%

-0,6% -0,6%

-0,8%

-0,5%

-0,7%

Dim

inution m

oye

nne d

e H

bA

1c*

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Gliptines : Efficacité comparative


Head-to-head comparison of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors

and sulfonylureas – a meta-analysis from randomized clinical

trialsZhang Y et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241–256.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Gliptines : Efficacité vs Sulfonylurées


-3

-2

-1

0

1

2

3

0 12 24 38 52

Weeks

Sulfonylurea + metformin (n=584)

Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588)

Hypoglycémies

P<0.001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Week 52

Inc

ide

nc

e (

%)

Evolution du poids

Bo

dy w

eig

ht

(kg

±S

E)

Sulfonylurea + metformin (n=416)

Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389)

P<0.001

Nauck et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:194–205.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Gliptines : Effets secondaires


1° en association avec la metformine.

2° en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou le répaglinide, en

cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine.

3° en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou le

répaglinide.

4° en association avec une insuline basale avec ou sans autre ADO

5° éventuellement en monothérapie uniquement si IRC avec

filtration glomérulaire < 50 ml/min/1,73 m2.

Gliptines : Critères de remboursement unifiés !

Au moment de l’initiation du traitement pour chacune de ces situations, le patient doit

présenter une valeur récente d’HbA1c comprise entre 7,0 et 9,0 %.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Gliptines : Conditions de remboursement


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Sécurité cardio-vasculaire des Gliptines / GLP1-RA


DPP4i / GLP1

Study

Gliptines : Pancréatites et Cancers Pancréatiques

Placebo PlaceboDPP4i / GLP1


P

NS

NS

NS

NS


« As a primary care physician, my hope for diabetic patients of mine isthat a new medication, such as sitagliptin, would be superior to placeboin reducing their high cardiovascular risk »

Fenton JJ. Evid Based Med 2016; 21: 81-82

« I wondered why a trial demonstrating the non-inferiority of sitagliptinto placebo merited appearance in the world’s highest impact generalmedical journal »

« a recent meta analysis of five trials (including TECOS) found a summary OR of heart failure admission with DPP-4 treatment of 1.13 (95% CI 1.00 to 1.26) »



All-cause mortality CV mortality

*acute MI, stroke or cardiovascular death

Composite Endpoint*

Mogensen et al. Diabetologia 2015; 58: 50-8

All Danish individuals using dual therapy with SU + insulin or met + insulin without prior myocardial infarction (MI) or stroke were followed from 1 January 1997 to 31 December 2009 in nationwide registries. A total of 11,081 patients used SU+insulin and 16,910 used met + insulin

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Introduction : Effets secondaires des traitements classiques



Risk of Hospitalization due to Heart Failure in Savor-Timi (95% CI)

Scirica et al. N Engl J Med 2013;369:1317-26.

Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes

in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

1.27 (1.07-1.51) The cohorts included a total of

1,499,650 patients, with 29,741

hospitalized for heart failure

(incidence rate, 9.2 events per

1000 persons per year).

N Engl J Med 2016;374: 1145-1154


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les Gliflozines (SGLT2i)


Remboursements pour l'Invokana® (Canagliflozine) etle Jardiance® (Empagliflozine) en bithérapie,trithérapie et en combinaison avec l'insuline basale.

Inhibiteurs SGLT-2 (Gliflozines)

• avec un débit de filtration glomérulaire >= 60 ml/min/1,73m²

• A l’initiation, HbA1c comprise entre 7,0 et 9,0 %.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les Gliflozines : remboursement en Belgique


Canagliflozine

(300 mg/j)

Dapagliflozine

(10 mg/j)

Empagliflozine

(25 mg/j)

UTI 4,3% vs 4,0% 4,3% vs 3,7% 7,7% vs 7,6%

GTI (M) 3,7% vs 0,6% 2,7% vs 0,3% 1,0% vs 0,4%

GTI (F) 11,4% vs 3,2% 4,8% vs 0,9% 6,4% vs 1,5%

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les Gliflozines : Effets secondaires (Phase III studies)

Infections urinaires (UTI) et génitales (GTI) rapportées dans les études de phase III vs placebo.

Les GTI mycotiques étaient plus fréquentes chez les hommes non-circoncis et chez ceux avec un antécédent de balanite mycotique.

Sodium–Glucose Cotransporter Inhibitors: Effects on Renal and

Intestinal Glucose Transport : From Bench to Bedside

Mudaliar S et al. Diabetes Care 2015; 38: 2344-2353


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les Gliflozines : Effets secondaires

We issued a Drug Safety Communication in May 2015 warning about the risk of ketoacidosis with SGLT2inhibitors and alerting that we would continue to evaluate this safety issue. Our review of the FDA AdverseEvent Reporting System (FAERS) database from March 2013 to May 2015 identified 73 cases of ketoacidosisin patients with type 1 or type 2 diabetes treated with SGLT2 inhibitors (see Data Summary). FAERSincludes only reports submitted to FDA, so there are likely additional cases about which we areunaware. All patients required hospitalization or treatment in an emergency department. In many cases,ketoacidosis was not immediately recognized because the blood glucose levels were below those typicallyexpected for diabetic ketoacidosis. As a result, treatment of the ketoacidosis was delayed in some cases.

We also identified 19 cases of life-threatening blood infections (urosepsis) and kidney infections(pyelonephritis) that started as urinary tract infections with the SGLT2 inhibitors reported to FAERS fromMarch 2013 through October 2014. All 19 patients were hospitalized, and a few required admission to anintensive care unit or dialysis in order to treat kidney failure

FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of

SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too

much acid in the blood and serious urinary tract infections

4 décembre 2015


• Action indépendante du degré d’insulino-requérance

• N’entrainent pas d’hypoglycémies (en monothérapie !)

• Favorisent la perte de poids (et baisse TA)

• Effets secondaires : Infections urinaires basses

• Acido-cétose : vigilance

• Perdent leur efficacité en cas d’insuffisance rénale

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les Gliflozines : Résumé

Les Gliflozines


EP

EP

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality

in Type 2 DiabetesZinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPA-REG OUTCOME : Primary endpoint

-14%p=0,04

-38%p<0,001

Primary Outcome* Death from CV Causes

*Death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction,or nonfatal stroke.


Placebo

(n=2 333)

Empagliflozine

10 mg

(n=2 345)

Empagliflozine

25 mg

(n=2 342)

Tout facteur de risque CV 2307 (98,9%) 2333 (99,5%) 2324 (99,2%)

Coronaropathie 1763 (75,6%) 1782 (76,0%) 1763 (75,3%)

Coronaropathie pluritronculaire 1100 (47,1%) 1078 (46,0%) 1101 (47,0%)

Antécédents d'IM 1083 (46,4%) 1107 (47,2%) 1083 (46,2%)

Pontage coronarien 563 (24,1%) 594 (25,3%) 581 (24,8%)

Antécédents d'AVC 553 (23,7%) 535 (22,8%) 549 (23,4%)

Artériopathie périphérique 479 (20,5%) 465 (19,8%) 517 (22,1%)

Coronaropathie monotronculaire 238 (10,2%) 258 (11,0%) 240 (10,2%)

Insuffisance cardiaque 244 (10,5%) 240 (10,2%) 222 (9,5%)

Les données représentent n (%) chez les patients traités avec ≥1 dose du médicament de l'étude

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPAREG-OUTCOME : Caractéristiques initiales


Placebo

(n=2 333)

Empagliflozine

10 mg

(n=2 345)

Empagliflozine

25 mg

(n=2 342)

Traitement antihypertenseur 2221 (95,2%) 2227 (95,0%) 2219 (94,7%)

IECA/ARA 1868 (80,1%) 1896 (80,9%) 1902 (81,2%)

Bêtabloquants 1498 (64,2%) 1530 (65,2%) 1526 (65,2%)

Diurétiques 988 (42,3%) 1036 (44,2%) 1011 (43,2%)

Inhibiteurs calciques 788 (33,8%) 781 (33,3%) 748 (31,9%)

Antagonistes des récepteurs

des minéralocorticoïdes

136 (5,8%) 157 (6,7%) 148 (6,3%)

Inhibiteurs de la rénine 19 (0,8%) 16 (0,7%) 11 (0,5%)

Autre 191 (8,2%) 193 (8,2%) 190 (8,1%)


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPAREG-OUTCOME : Traitements concomitants


Placebo

(n=2 333)

Empagliflozine

10 mg

(n=2 345)

Empagliflozine

25 mg

(n=2 342)

Hypolipémiants 1864 (79,9%) 1926 (82,1%) 1894 (80,9%)

Statines 1773 (76,0%) 1827 (77,9%) 1803 (77,0%)

Fibrates 199 (8,5%) 214 (9,1%) 217 (9,3%)

Ézétimibe 81 (3,5%) 95 (4,1%) 94 (4,0%)

Niacine 35 (1,5%) 56 (2,4%) 35 (1,5%)

Autre 175 (7,5%) 172 (7,3%) 193 (8,2%)

Anticoagulants et antiplaquettaires 2090 (89,6%) 2098 (89,5%) 2064 (88,1%)

Acide acétylsalicylique 1927 (82,6%) 1939 (82,7%) 1937 (82,7%)

Clopidogrel 249 (10,7%) 253 (10,8%) 241 (10,3%)

Antagonistes de la vitamine K 156 (6,7%) 141 (6,0%) 125 (5,3%)


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPAREG-OUTCOME : Traitements concomitants


6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

Hb

A1c m

oy a

justé

e (

%)

Semaine

PlaceboEmpagliflozine 10 mgEmpagliflozine 25 mg

12 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640

80

82

84

86

88

90

Po

ids

mo

ye

n a

jus

té

(kg

)

Semaine

Placebo

Empagliflozine 10 mg


28 52 1080 164 22012

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPAREG-OUTCOME : Efficacité


125

127

129

131

133

135

137

139

141

143

145

Pre

ss

ion

art

éri

ell

e s

ys

toli

qu

e

mo

ye

nn

e a

jus

tée

(S

E)

(mm

Hg

)

Semaine

Placebo



16 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPAREG-OUTCOME : Efficacité


Hospitalisations pour insuffisance cardiaque

38

HR 0,65

(IC à 95% : 0,50 – 0,85)

p=0,0017

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPA-REG OUTCOME : Secondary endpoints

-35%p=0,0017


Nombre de sujets à traiter (NNT) pour prévenir un décès au sein des

études de référence chez des patients à haut risque CV

Simvastatine1

pendant 5,4 ans

Haut risque CV 5% diabète, 26% hypertension

1994 2000 2015

Ère précédant les statines

Haut risque CV38% diabète, 46% hypertension

Ramipril2

pendant 5 ans

Ère précédant les

IECA/ARA

<29% statines

Empagliflozine pendant 3 ans

DT2 avec haut risque CV 92% hypertension

>80% IECA/ARA

>75% statines

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude EMPA-REG OUTCOME : NNT


L'empagliflozine module plusieurs facteurs liés au risque CV

Adapté de Inzucchi SE,Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Protection CV des gliflozines : hypothèses


Rôle de la diurèseosmotique pourexpliquer l’effetprotecteur del’empagliflozinesur l’insuffisancecardiaque ?

Pas en faveur

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Protection CV des gliflozines : hypothèses


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Protection CV des gliflozines : The “thrifty substrate” hypothesis

Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2016; 39:1108-14. Mudaliar S, et al. Diabetes Care 2016; 39:1115-22.


Meier JJ., Nat. Rev. Endocrinol 2012; 8: 728–42

GLP-1 natif Agonistes GLP-1 short-acting Agonistes GLP-1 long-acting

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les GLP-1 RA : Short-acting vs Long-acting


Byetta® Lyxumia® Victoza® Bydureon®

Classe Agoniste GLP-1 Agoniste GLP-1 Analogue GLP-1 Agoniste GLP-1

Durée d’action Très courte Courte Longue Très longue

Dose de départ 5 µg s.c. 2x/jour 10 µg s.c. 1x/jour 0.6 mg s.c. 1x/jour 2 mg s.c. 1x/sem

Dose habituelle 10 µg s.c. 2x/jour 20 µg s.c. 1x/jour 1.2 mg s.c. 1x/jour 2 mg s.c. 1x/sem

Glycémie à jeun Réduction faible Réduction faible Réduction forte Réduction forte

Glycémie PP Réduction forte Réduction forte Réduction faible Réduction faible

Réduction HbA1c 0.5-1.0% 0.5-1.0% >1.0% >1.0%

Réduction Poids 1-5 kg 1-5 kg 2-5 kg 2-5 kg

Nausées 20-50% (↓ lente) 20-50% (↓ lente) 20-40% (↓ rapide) 20-40% (↓ rapide)

D’après Meier JJ., Nat. Rev. Endocrinol 2012; 8: 728–42

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les GLP-1 RA : Tableau comparatif


ALBIGLUTIDE ( Eperzan® )

• A fusion peptide consisting of two molecules of GLP-1 analogue covalently bound to

human serum albumin1

• Plasma half-life (t1/2): 6–8 days

• The large size of the albiglutide molecule indicates that the drug might not affect the CNS to the

same extent as GLP-1 RAs of smaller molecular size

• Once-weekly dosing (30 mg and 50 mg)

Human serum albumin

GLP-1 (7‒36)

1 2

Recombinant fusion protein

1. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742; 2.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les GLP-1 RA : Albiglutide, nouveau GLP1-RA long-acting


1. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742; 2 .

http://files.shareholder.com/downloads/LLY/0x0x576732/9fb6beae-da5-46d5-

817d356f02b6f753/Lilly_Diabetes_Investor_Mtg_Presentation.pdf

Dulaglutide is a recombinant fusion protein linking a human GLP-1 peptide analog and a

variant of human IgG4 Fc fragment (1,2)

Pharmacokinetic studies have shown (1):

- Mean half life of 4 days (~ 90 h)

• Approved FDA September 2014

• Doses : 0.75 and 1.5 mg (weekly)

DULAGLUTIDE (Trulicity® – Eli-Lilly)

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les GLP-1 RA : Dulaglutide, nouveau GLP1-RA long-acting

http://files.shareholder.com/downloads/LLY/0x0x576732/9fb6beae-da5-46d5-817d356f02b6f753/Lilly_Diabetes_Investor_Mtg_Presentation.pdf


• Sont plus efficaces que la plupart des ADO actuels

• N’entrainent pas d’hypoglycémies (en monothérapie !)

• Favorisent la perte de poids

• Effets secondaires digestifs, souvent passagers

• Craintes initiales de pancréatites / néo pancréas non confirmées

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les GLP-1 agonistes : Résumé

Les GLP-1 agonistes


Remboursement (Af) typiquement en trithérapie*,quand l’HbA1c reste >7,5% sous metformine + SU.

GLP-1 agonistes

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Les GLP-1 agonistes : Remboursement en Belgique

* Victosa remboursé en add-on Metformine+Pioglitazone* Lixumia remboursé avec insuline basale


Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2

Diabetes

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude LEADER : Primary endpoint

-13%p=0,01

-22%p=0,007

Primary Outcome* Death from CV Causes

*Death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction,or nonfatal stroke.

Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322.


Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2

DiabetesMarso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322.

Hospitalization for Heart Failure

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etude LEADER : Secondary endpoints – adverse events


Empagliflozin, cardiovascular outcomes,

and mortality in Type 2 Diabetes

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

Liraglutide and Cardiovascular

Outcomes in Type 2 Diabetes

Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322.

Les nouvelles options thérapeutiques du DT2Etudes EMPA-REG OUTCOME & LEADER : Secondary endpoints


Les nouvelles options thérapeutiques du DT2A l’aube d’une révolution ?

• Le bénéfice du contrôle intensif de la glycémie sur laprogression de la macroangiopathie ne peut s’espérerqu’après au moins 10 à 15 ans de suivi du diabète.

• La prise en charge globale de l’ensemble des facteurs derisque reste donc la pierre angulaire du traitement.

• L’empagliflozine et le liraglutide ont démontré récemmentdans une population de diabétiques de type 2 à très hautrisque cardiovasculaire des propriétés puissantes deprotection secondaire, insoupçonnées jusqu’à présent.

TAKE-HOME MESSAGES


• Bien que des hypothèses existent, la nature exacte deces mécanismes protecteurs reste un mystère à ce jour.

• Mais leur étude détaillée permettra probablement unemeilleure compréhension de la physiopathologie sous-jacente …

• Avec peut-être comme conséquence une révolutiondans la prise en charge de la maladie cardiovasculairechez le patient diabétique ?


TAKE-HOME MESSAGES



Je vous remerciepour votre attention

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