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Métabolisme phosphocalcique

Dr Carole Planès

Physiologie P2 SMBH – Université Paris 13

2009

PLAN

• Le calcium : rôle et distribution dans l’organisme, bilan

quotidien

• Le phosphore : rôle et distribution dans l’organisme, bilan

quotidien

• Rappels sur le métabolisme osseux

• Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique

– Parathormone (PTH)

– Vitamine D

– Calcitonine

• Exemples de pathologies du métabolisme phosphocalcique

Rôle du calcium

• Sous forme de sels complexes, il assure la

solidité des os et des dents

• Sous forme ionisée, c’est un messager cellulaire

qui contrôle :

– la perméabilité des membranes

– le fonctionnement d’enzymes

– l’activation de protéines contractiles

– la transmission synaptique

Répartition du calcium

Tissu osseux : 99%~ 25.000 mmol

Hydroxyapatite (85%)Carbonate de calcium (15%)

Déposé sur la matrice protéique de l’os

Intracellulaire (tissus mous)

Concentration cytosoliquede Ca2+ libre très faible (< 5.10-6 M)

Mitochondries et réticulum

Extracellulaire : < 1%

~ 25 mmol

Plasmatique

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Calcium plasmatique

Ca2+ lié aux protéines (45 %)

1,14 mmol/L

Ca2+ (ionisé)

1,16 mmol/L

Ca-X

0,2 mmol/L

Total = 100 mg/L (2,5 mmol/L)

ULTRAFILTRABLEGRANDEUR REGULEE

Bilan quotidien du Ca2+

Compartimentintracellulaire

~ 9 g

Compartimentextracellulaire

~ 1 g

1 g

0,8 g

990 g

0,2 g

Dépôt

Résorption

Sécrétion

0,3 g

Absorption

0,5 g0,6 g

Filtré

10 g

Réabsorbé

9,8 g

Apports alimentaires(produits laitiers)

La concentration du Ca2+ ionisé plasmatique

(et la calcémie) sont étroitement régulées.

L’hyper- ou l’hypocalcémie sévères

sont dangereuses (voire mortelles)

2.2 mmol/L < calcémie < 2.6 mmol/L

↓ CaCa2+2+ tétanieallongement du QT

voire convulsions

↑ CaCa2+2+ précipitation du phosphate de Caraccourcissement du QT

Rôle du phosphore

• Forme avec le calcium les cristaux

d’hydroxyapatite de l’os : Ca10(PO4)6(OH)2

• Indispensable dans le fonctionnement cellulaire

et l’homéostasie du milieu extracellulaire :

- Tampon intracellulaire et urinaire

- Entre dans la composition des acides nucléiques et des

membranes cellulaires

- Source d’énergie chimique sous forme d’ATP

- Forme avec des molécules organiques des liaisons riches en

énergie

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PHOSPHORE PLASMATIQUE :

– Dosé sous forme de phosphates inorganiques (Pi) +++

– Phosphates organiques ~ 90 mg/L (esters, phospholipides)

IoniséHPO4

2- et H2PO4-

55 %

PO4 X35 %

PO4 - protéine10 %

Phosphorémie (phosphatémie) ~ 1 mmol/L (30-45 mg/L)

Contrairement à la calcémie dont la valeur ne varie

pas, la phosphorémie fluctue (0.8 à 1.4 mmol/L)

– En fonction des apports alimentaires,

– En fonction de l’excrétion rénale,

– En fonction du cycle nycthémèral.

Bilan quotidien du phosphoreCompartimentintracellulaire58 gCompartimentextracellulaire0,6 g1,5 g0,6 g 540 g0,9 g

DépôtRésorptionSécrétion0,2 gAbsorption1,1 g 0,4 gFiltré7 g Réabsorbé6,1 gApports alimentaires

(viande, œufs,produits laitiers,

chocolat …)

• Contrairement au calcium, le phosphate est très

abondant dans l’alimentation, quelque que soit la civilisation considérée.

• Le phosphate est bien absorbé au niveau du tube digestif.

• La carence alimentaire en phosphate n’existe pas.

• L’hyperphosphatémie chronique est délétère à long terme : risque de précipitation de phosphate de calcium

dans le rein, les vaisseaux … et morbidité cardiovasculaire accrue.

Le risque de précipitation de phosphate de calcium

dépend du produit [calcémie] x [phosphorémie]

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Rappels sur le métabolisme osseux

Structure de l’os

�Phase organique (tissu ostéoïde)

Collagène de type 1 et substance fondamentale

(sulfate de chondroïtine, acide hyaluronique)

�Phase inorganique

Cristaux d’hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2

sur lesquels peuvent s’adsorber divers ions

(Mg2+, K+, H+)

Remodelage osseux

• Chez l’adulte (après la croissance), l’os est en

constant renouvellement (~ 20% par an)

• Le remodelage osseux se fait au niveau des

zones de fragilité pour réparer des microlésions,

au sein d’unités multicellulaires de remodelage.

Les 3 types cellulaires de l’os

D’origine

mésenchymateuse

D’origine

hématopoïétique

Forme terminale desostéoblastes enfouis

dans la matrice

calcifiée

Synthèse de la matrice osseuse

Résorption osseuse

Mécanosenseurs

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Remodelage osseux

RésorptionFormation

OstéoblastesSynthèse de matriceOssification

ostéonectine

ostéocalcine

OstéoclastesDissolution de cristauxDestruction de la matrice(sécrétion d’enzymes et d’acides)

collagène

Hydroxyproline

Hydroxylysine

ATP

AMP+PP (pyrophosphate)

Pi

Phosphatase alcaline

GHH. thyr.insuline

Vit D

Oestrogènes

minéralisation

Tissu

ostéoïde

Os

nouveau

Os

ancien

Microfissure

Précurseursostéoclastes

Lignéemonocytaire

Résorption : 4-5 semaines Formation : 4-5 mois

Lacune

Régulation hormonale du

métabolisme phosphocalcique

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3 hormones participent principalement à la régulation

de la concentration du Ca2+ ionisé plasmatique :

Hormone

Parathyroïdienne

(PTH)

Vitamine D Calcitonine Hormone parathyroïdienne

ou parathormone (PTH)

PARATHORMONE (PTH) :

préproPTH

proPTH

PTH

H2N COOHCOOH1 84

circulation

115 ac aminés

84 ac aminés (PTH intacte)

H2N 34

COOHClivage

protéolytiquedans le foie

Elimination

rénale

Elimination

parathyroïdes

Fragment actif(PTH 1-34)

Fragments

inactifs

hormone

peptidique

REGULATION DE LA SYNTHESE

ET DE LA SECRETION DE PTH

- ARNmde la PTH(quelques heures)

[Ca2+]

(quelques secondes)

↑↑↑↑ [Ca2+] inhibe sécrétion

↓↓↓↓ [Ca2+] stimule sécrétion

Noyau

Granule de sécrétion

Calcium-sensingreceptor

Vitamine D

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La sécrétion de PTH est induite par la

diminution de la concentration de Ca2+

0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5

20

40

60

80

100

Ca2+ ioniséplasmatique(mmol/L)

% de la réponse max

Effets cellulaires de la PTH via le récepteur

membranaire PTHR1

Réponses biologiques

Ex : phosphorylation de protéines (cotransport Na-Pi dans le tube proximal)

PTHR1 PTHR1

ou

Effets de la PTH

↓Ca2+

PTH

Vit D

Absorbtion

intestinale

Réabsorbtion

tubulaire

distale

Résorption

osseuse+

++

+

-Calciurie

Effets de la PTH

PO43-

PTH

Vit D

Absorbtion

intestinale

Réabsorbtion

distale

Résorption

osseuse+

++

+ Réabsorbtion

Proximale

↓TmPi

↓ cotransport Na-Pi

Tubule proximal

-

Résorption

osseuseAbsorbtion

intestinale

PTH

Vit D

+ +

- +Calciurie Phosphaturie

↓Ca2+

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(1) Effet précoce de la PTH sur l’os :

libération de Ca2+ sans destruction osseuse

(Ca2+)3(PO43-)2

3 Ca2+ + 2 PO43-

ostéoblaste

ostéocyte

Liquideextracellulaire

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Zone minéralisée

Dissolution

phosphate tricalcique

↑ perméabilité

membranaire au Ca2+

(2) Différentiation et activation des ostéoclastes :

effet indirect via l’activation des ostéoblastes

PTH1,25(OH)2D3 ostéoblastes

ostéoclaste

précurseur d’ostéoclaste

RANK

ostéoprotégérine

Fact. différentiationdes ostéoclastes

Macrophage ColonyStimulating Factor

(M-CSF)= RANK-LReceptorActivator de NFKappaBLigand

Résorption

osseuse

PTHR1

• Les ostéoclastes n’expriment pas le récepteur à la PTH.

• La PTH agit sur les précurseurs des ostéoblastes ou sur les ostéoblastes qui expriment PTH-R1.

• Sous l’effet de la PTH :– Les ostéoblastes produisent du M-CSF qui stimule la

prolifération des précurseurs des ostéoclastes

– Les ostéoblastes produisent un facteur de différentiation des ostéoclastes, le ligand du RANK, qui par contact entre cellules, permet la différenciation finale en ostéoclaste mature et donc la résorption osseuse

– Les ostéoblastes produisent aussi de l’ostéoprotégérine qui, en se fixant sur RANK-L inhibe l’action de celui-ci sur les ostéoclastes.

Au total

La PTH :

↑↑↑↑ la concentration de calcium,

↓↓↓↓ la concentration de phosphates(effet phosphaturiant +++,

limitant le risque de précipitation de phosphate tricalcique)

dans les liquides extracellulaires.

C’est l’hormone majeure de la régulation de la calcémie.

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La vitamine D

Vitamine D = hormone

• La vitamine D3 (cholécalciférol) et la vitamine D2

(ergocalciférol) sont présentes en faible quantité dans l’alimentation, d’où leur appellation initiale de « vitamines »

(respectivement dans les poissons gras et les céréales).

• La vitamine D3 est surtout synthétisée dans la peau sous l’effet des UVB à partir du 7-déhydrocholestérol.

• Le cholécalciférol n’est pas la forme hormonalement active.

• C’est le 1,25-dihydrocholécalciférol ou calcitriol(1,25(OH)2D3) qui est la forme active.

CytP450

1α-hydroxylase

24-hydroxylase

ORGANES CIBLES

(inactive)

Alimentation(poissons gras)

VITAMINE D : HORMONE LIPOSOLUBLE

REGULATIONS

CytP450

1α-hydroxylase

24-hydroxylase

(inactive)

Vit D3

REGULATION DE LA SYNTHESE DE 1,25(OH)2D3

PTH

++

↓PO43-

-

-

+

-

La 1,25(OH)2D3 exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre synthèse :

- Inhibition de la 1α-hydroxylase, des cytochromes P450 hépatiques

- Stimulation de la 24-hydroxylase (dégradation)

- Inhibition de la synthèse de PTH.

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Effets cellulaires de la vitamine D via le

récepteur nucléaire VDR

Vit D binding protein

cible

VDRЄ : élément de réponse à la vit D

transcription

Exemple de gène induit : transporteur intestinal de Ca2+

Effets de la 1,25(OH)2D3

↓PO43-

↓Ca2+

(via PTH)

1,25(OH)2D3

Absorbtion

Intestinale

Ca2+

PO43-

Réabsorbtion

- distale de Ca2+

- proximale de PO43-

(indirect)

Résorption osseuse

(si hypocalcémie)+

+

+

+

- Calciurie

Phosphaturie

+

Minéralisation

osseuse

(si Ca2+ et PO43-

normaux)

Potentialisation

Effet de la PTH

Au total

La 1,25(OH)2D3 :

↑↑↑↑ la concentration de calcium,

↑↑↑↑ la concentration de phosphates

dans les liquides extracellulaires, surtout par son effet sur l’intestin,

Favorisant ainsi la minéralisation osseuse.

La calcitonine

• Peptide de 32 acides aminés

• Sécrétée par les cellules C de la glande thyroïde en réponse à l’augmentation du Ca2+ ioniséplasmatique – Ca-Sensing Receptor sur les cellules C de la thyroïde

• Chez l’Homme, n’est pas indispensable àl’homéostasie calcique (pas d’hypercalcémie après thyroïdectomie)

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↑Ca2+

Réabsorbtion

de Ca2+

et de PO43-

Résorption osseuse+

-

+ Calciurie

Phosphaturie

-

Effets de la calcitonine

sur l’os et le rein

Inhibe l’activité des

ostéoclastes qui ont des

récepteurs à la calcitonine

Calcitonine

Hormones agissant sur le tissu osseux et le métabolisme phosphocalcique

• Parathormone

• Vitamine D

• Calcitonine

• GH (hormone de croissance) (anabolique osseux)

• Hormones thyroïdiennes

• Oestrogènes (anabolique, anti-résorptif)

• androgènes (anabolique)

• Glucocorticoïdes (diminuent la différenciation des ostéoblastes)

Exemples de pathologies

Hyperparathyroïdie primaire / secondaire

Hypercalcémie des tumeurs

Carence en vitamine D

Ostéoporose

Hyperparathyroïdie↑↑↑↑ sécrétion de PTH hypercalcémie, hypophosphatémie,

hypercalciurie, hyperphosphaturie, acidose.

Primaire

Tumeur souvent bénigne(adénome)

Secondaire

Hyperplasie des parathyroïdesdans le cadre d’une

insuffisance rénale

Rétention de PO43-↓↓↓↓ 1α-hydroxylase ↓↓↓↓ Vit D↓↓↓↓ Ca2+ ↑↑↑↑ PTH

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Hypercalcémie des tumeurs malignes

• Eventuellement due à la lyse osseuse au niveau

de métastases osseuses.

• Le plus souvent (~80% des cas), sécrétion par

la tumeur de PTH-related peptide (PTH-rp)

= peptide ressemblant à la PTH qui active le récepteur PTHR1↑ résorption osseuse↑ réabsorption tubulaire rénale de Ca2+

Carence en Vitamine D

• Ostéomalacie chez l’adulte

• Rachitisme chez l’enfant

= défaut de minéralisation osseusehypophosphatémie – hypocalcémie – hyperphosphaturie

• Favorisé par le manque d’ensoleillement (Europe du Nord)

• Risque +++ chez les sujets à la peau noire (la mélanine arrête les UVB, diminuant de 99% la synthèse cutanée de vit D3)

Ostéoporose

• Ostéoporose = perte de masse osseuse avec

dérérioration de la microarchitecture du tissu

osseux (perte de trame osseuse)

• Fragilité accrue de l’os

• Risque de fracture +++

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Ostéoporose post-ménopausique

• Ostéoporose = perte de masse osseuse

– Au sein d’une unité structurale de remodelage, la formation n’équilibre pas la résorption

– Augmentation du nombre d’unités de remodelage

Oestrogènes

Agents anti-résorbants

(bisphosphonates)

FORMATION RESORPTION

Agents anabolisants

(PTH intermittente ?)

+ -

« Take home message »

• La PTH est la principale hormone régulant la calcémie

• La 1,25(OH)2D3 est l’hormone de la minéralisation osseuse

• L’os est un important réservoir de calcium et phosphate qui permet d’amortir les variations de la calcémie

• L’os est vivant !

Le remodelage osseux est permanent, finement régulé par plusieurs hormones et cytokines