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Métabolisme phosphocalcique
Dr Carole Planès
Physiologie P2 SMBH – Université Paris 13
2009
PLAN
• Le calcium : rôle et distribution dans l’organisme, bilan
quotidien
• Le phosphore : rôle et distribution dans l’organisme, bilan
quotidien
• Rappels sur le métabolisme osseux
• Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique
– Parathormone (PTH)
– Vitamine D
– Calcitonine
• Exemples de pathologies du métabolisme phosphocalcique
Rôle du calcium
• Sous forme de sels complexes, il assure la
solidité des os et des dents
• Sous forme ionisée, c’est un messager cellulaire
qui contrôle :
– la perméabilité des membranes
– le fonctionnement d’enzymes
– l’activation de protéines contractiles
– la transmission synaptique
Répartition du calcium
Tissu osseux : 99%~ 25.000 mmol
Hydroxyapatite (85%)Carbonate de calcium (15%)
Déposé sur la matrice protéique de l’os
Intracellulaire (tissus mous)
Concentration cytosoliquede Ca2+ libre très faible (< 5.10-6 M)
Mitochondries et réticulum
Extracellulaire : < 1%
~ 25 mmol
Plasmatique
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Calcium plasmatique
Ca2+ lié aux protéines (45 %)
1,14 mmol/L
Ca2+ (ionisé)
1,16 mmol/L
Ca-X
0,2 mmol/L
Total = 100 mg/L (2,5 mmol/L)
ULTRAFILTRABLEGRANDEUR REGULEE
Bilan quotidien du Ca2+
Compartimentintracellulaire
~ 9 g
Compartimentextracellulaire
~ 1 g
1 g
0,8 g
990 g
0,2 g
Dépôt
Résorption
Sécrétion
0,3 g
Absorption
0,5 g0,6 g
Filtré
10 g
Réabsorbé
9,8 g
Apports alimentaires(produits laitiers)
La concentration du Ca2+ ionisé plasmatique
(et la calcémie) sont étroitement régulées.
L’hyper- ou l’hypocalcémie sévères
sont dangereuses (voire mortelles)
2.2 mmol/L < calcémie < 2.6 mmol/L
↓ CaCa2+2+ tétanieallongement du QT
voire convulsions
↑ CaCa2+2+ précipitation du phosphate de Caraccourcissement du QT
Rôle du phosphore
• Forme avec le calcium les cristaux
d’hydroxyapatite de l’os : Ca10(PO4)6(OH)2
• Indispensable dans le fonctionnement cellulaire
et l’homéostasie du milieu extracellulaire :
- Tampon intracellulaire et urinaire
- Entre dans la composition des acides nucléiques et des
membranes cellulaires
- Source d’énergie chimique sous forme d’ATP
- Forme avec des molécules organiques des liaisons riches en
énergie
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PHOSPHORE PLASMATIQUE :
– Dosé sous forme de phosphates inorganiques (Pi) +++
– Phosphates organiques ~ 90 mg/L (esters, phospholipides)
IoniséHPO4
2- et H2PO4-
55 %
PO4 X35 %
PO4 - protéine10 %
Phosphorémie (phosphatémie) ~ 1 mmol/L (30-45 mg/L)
Contrairement à la calcémie dont la valeur ne varie
pas, la phosphorémie fluctue (0.8 à 1.4 mmol/L)
– En fonction des apports alimentaires,
– En fonction de l’excrétion rénale,
– En fonction du cycle nycthémèral.
Bilan quotidien du phosphoreCompartimentintracellulaire58 gCompartimentextracellulaire0,6 g1,5 g0,6 g 540 g0,9 g
DépôtRésorptionSécrétion0,2 gAbsorption1,1 g 0,4 gFiltré7 g Réabsorbé6,1 gApports alimentaires
(viande, œufs,produits laitiers,
chocolat …)
• Contrairement au calcium, le phosphate est très
abondant dans l’alimentation, quelque que soit la civilisation considérée.
• Le phosphate est bien absorbé au niveau du tube digestif.
• La carence alimentaire en phosphate n’existe pas.
• L’hyperphosphatémie chronique est délétère à long terme : risque de précipitation de phosphate de calcium
dans le rein, les vaisseaux … et morbidité cardiovasculaire accrue.
Le risque de précipitation de phosphate de calcium
dépend du produit [calcémie] x [phosphorémie]
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Rappels sur le métabolisme osseux
Structure de l’os
�Phase organique (tissu ostéoïde)
Collagène de type 1 et substance fondamentale
(sulfate de chondroïtine, acide hyaluronique)
�Phase inorganique
Cristaux d’hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2
sur lesquels peuvent s’adsorber divers ions
(Mg2+, K+, H+)
Remodelage osseux
• Chez l’adulte (après la croissance), l’os est en
constant renouvellement (~ 20% par an)
• Le remodelage osseux se fait au niveau des
zones de fragilité pour réparer des microlésions,
au sein d’unités multicellulaires de remodelage.
Les 3 types cellulaires de l’os
D’origine
mésenchymateuse
D’origine
hématopoïétique
Forme terminale desostéoblastes enfouis
dans la matrice
calcifiée
Synthèse de la matrice osseuse
Résorption osseuse
Mécanosenseurs
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Remodelage osseux
RésorptionFormation
OstéoblastesSynthèse de matriceOssification
ostéonectine
ostéocalcine
OstéoclastesDissolution de cristauxDestruction de la matrice(sécrétion d’enzymes et d’acides)
collagène
Hydroxyproline
Hydroxylysine
ATP
AMP+PP (pyrophosphate)
Pi
Phosphatase alcaline
GHH. thyr.insuline
Vit D
Oestrogènes
minéralisation
Tissu
ostéoïde
Os
nouveau
Os
ancien
Microfissure
Précurseursostéoclastes
Lignéemonocytaire
Résorption : 4-5 semaines Formation : 4-5 mois
Lacune
Régulation hormonale du
métabolisme phosphocalcique
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3 hormones participent principalement à la régulation
de la concentration du Ca2+ ionisé plasmatique :
Hormone
Parathyroïdienne
(PTH)
Vitamine D Calcitonine Hormone parathyroïdienne
ou parathormone (PTH)
PARATHORMONE (PTH) :
préproPTH
proPTH
PTH
H2N COOHCOOH1 84
circulation
115 ac aminés
84 ac aminés (PTH intacte)
H2N 34
COOHClivage
protéolytiquedans le foie
Elimination
rénale
Elimination
parathyroïdes
Fragment actif(PTH 1-34)
Fragments
inactifs
hormone
peptidique
REGULATION DE LA SYNTHESE
ET DE LA SECRETION DE PTH
- ARNmde la PTH(quelques heures)
[Ca2+]
(quelques secondes)
↑↑↑↑ [Ca2+] inhibe sécrétion
↓↓↓↓ [Ca2+] stimule sécrétion
Noyau
Granule de sécrétion
Calcium-sensingreceptor
Vitamine D
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La sécrétion de PTH est induite par la
diminution de la concentration de Ca2+
0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5
20
40
60
80
100
Ca2+ ioniséplasmatique(mmol/L)
% de la réponse max
Effets cellulaires de la PTH via le récepteur
membranaire PTHR1
Réponses biologiques
Ex : phosphorylation de protéines (cotransport Na-Pi dans le tube proximal)
PTHR1 PTHR1
ou
Effets de la PTH
↓Ca2+
PTH
Vit D
Absorbtion
intestinale
Réabsorbtion
tubulaire
distale
Résorption
osseuse+
++
+
-Calciurie
Effets de la PTH
PO43-
PTH
Vit D
Absorbtion
intestinale
Réabsorbtion
distale
Résorption
osseuse+
++
+ Réabsorbtion
Proximale
↓TmPi
↓ cotransport Na-Pi
Tubule proximal
-
Résorption
osseuseAbsorbtion
intestinale
PTH
Vit D
+ +
- +Calciurie Phosphaturie
↓Ca2+
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(1) Effet précoce de la PTH sur l’os :
libération de Ca2+ sans destruction osseuse
(Ca2+)3(PO43-)2
3 Ca2+ + 2 PO43-
ostéoblaste
ostéocyte
Liquideextracellulaire
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Zone minéralisée
Dissolution
phosphate tricalcique
↑ perméabilité
membranaire au Ca2+
(2) Différentiation et activation des ostéoclastes :
effet indirect via l’activation des ostéoblastes
PTH1,25(OH)2D3 ostéoblastes
ostéoclaste
précurseur d’ostéoclaste
RANK
ostéoprotégérine
Fact. différentiationdes ostéoclastes
Macrophage ColonyStimulating Factor
(M-CSF)= RANK-LReceptorActivator de NFKappaBLigand
Résorption
osseuse
PTHR1
• Les ostéoclastes n’expriment pas le récepteur à la PTH.
• La PTH agit sur les précurseurs des ostéoblastes ou sur les ostéoblastes qui expriment PTH-R1.
• Sous l’effet de la PTH :– Les ostéoblastes produisent du M-CSF qui stimule la
prolifération des précurseurs des ostéoclastes
– Les ostéoblastes produisent un facteur de différentiation des ostéoclastes, le ligand du RANK, qui par contact entre cellules, permet la différenciation finale en ostéoclaste mature et donc la résorption osseuse
– Les ostéoblastes produisent aussi de l’ostéoprotégérine qui, en se fixant sur RANK-L inhibe l’action de celui-ci sur les ostéoclastes.
Au total
La PTH :
↑↑↑↑ la concentration de calcium,
↓↓↓↓ la concentration de phosphates(effet phosphaturiant +++,
limitant le risque de précipitation de phosphate tricalcique)
dans les liquides extracellulaires.
C’est l’hormone majeure de la régulation de la calcémie.
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La vitamine D
Vitamine D = hormone
• La vitamine D3 (cholécalciférol) et la vitamine D2
(ergocalciférol) sont présentes en faible quantité dans l’alimentation, d’où leur appellation initiale de « vitamines »
(respectivement dans les poissons gras et les céréales).
• La vitamine D3 est surtout synthétisée dans la peau sous l’effet des UVB à partir du 7-déhydrocholestérol.
• Le cholécalciférol n’est pas la forme hormonalement active.
• C’est le 1,25-dihydrocholécalciférol ou calcitriol(1,25(OH)2D3) qui est la forme active.
CytP450
1α-hydroxylase
24-hydroxylase
ORGANES CIBLES
(inactive)
Alimentation(poissons gras)
VITAMINE D : HORMONE LIPOSOLUBLE
REGULATIONS
CytP450
1α-hydroxylase
24-hydroxylase
(inactive)
Vit D3
REGULATION DE LA SYNTHESE DE 1,25(OH)2D3
PTH
++
↓PO43-
-
-
+
-
La 1,25(OH)2D3 exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre synthèse :
- Inhibition de la 1α-hydroxylase, des cytochromes P450 hépatiques
- Stimulation de la 24-hydroxylase (dégradation)
- Inhibition de la synthèse de PTH.
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Effets cellulaires de la vitamine D via le
récepteur nucléaire VDR
Vit D binding protein
cible
VDRЄ : élément de réponse à la vit D
transcription
Exemple de gène induit : transporteur intestinal de Ca2+
Effets de la 1,25(OH)2D3
↓PO43-
↓Ca2+
(via PTH)
1,25(OH)2D3
Absorbtion
Intestinale
Ca2+
PO43-
Réabsorbtion
- distale de Ca2+
- proximale de PO43-
(indirect)
Résorption osseuse
(si hypocalcémie)+
+
+
+
- Calciurie
Phosphaturie
+
Minéralisation
osseuse
(si Ca2+ et PO43-
normaux)
Potentialisation
Effet de la PTH
Au total
La 1,25(OH)2D3 :
↑↑↑↑ la concentration de calcium,
↑↑↑↑ la concentration de phosphates
dans les liquides extracellulaires, surtout par son effet sur l’intestin,
Favorisant ainsi la minéralisation osseuse.
La calcitonine
• Peptide de 32 acides aminés
• Sécrétée par les cellules C de la glande thyroïde en réponse à l’augmentation du Ca2+ ioniséplasmatique – Ca-Sensing Receptor sur les cellules C de la thyroïde
• Chez l’Homme, n’est pas indispensable àl’homéostasie calcique (pas d’hypercalcémie après thyroïdectomie)
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↑Ca2+
Réabsorbtion
de Ca2+
et de PO43-
Résorption osseuse+
-
+ Calciurie
Phosphaturie
-
Effets de la calcitonine
sur l’os et le rein
Inhibe l’activité des
ostéoclastes qui ont des
récepteurs à la calcitonine
Calcitonine
Hormones agissant sur le tissu osseux et le métabolisme phosphocalcique
• Parathormone
• Vitamine D
• Calcitonine
• GH (hormone de croissance) (anabolique osseux)
• Hormones thyroïdiennes
• Oestrogènes (anabolique, anti-résorptif)
• androgènes (anabolique)
• Glucocorticoïdes (diminuent la différenciation des ostéoblastes)
Exemples de pathologies
Hyperparathyroïdie primaire / secondaire
Hypercalcémie des tumeurs
Carence en vitamine D
Ostéoporose
Hyperparathyroïdie↑↑↑↑ sécrétion de PTH hypercalcémie, hypophosphatémie,
hypercalciurie, hyperphosphaturie, acidose.
Primaire
Tumeur souvent bénigne(adénome)
Secondaire
Hyperplasie des parathyroïdesdans le cadre d’une
insuffisance rénale
Rétention de PO43-↓↓↓↓ 1α-hydroxylase ↓↓↓↓ Vit D↓↓↓↓ Ca2+ ↑↑↑↑ PTH
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Hypercalcémie des tumeurs malignes
• Eventuellement due à la lyse osseuse au niveau
de métastases osseuses.
• Le plus souvent (~80% des cas), sécrétion par
la tumeur de PTH-related peptide (PTH-rp)
= peptide ressemblant à la PTH qui active le récepteur PTHR1↑ résorption osseuse↑ réabsorption tubulaire rénale de Ca2+
Carence en Vitamine D
• Ostéomalacie chez l’adulte
• Rachitisme chez l’enfant
= défaut de minéralisation osseusehypophosphatémie – hypocalcémie – hyperphosphaturie
• Favorisé par le manque d’ensoleillement (Europe du Nord)
• Risque +++ chez les sujets à la peau noire (la mélanine arrête les UVB, diminuant de 99% la synthèse cutanée de vit D3)
Ostéoporose
• Ostéoporose = perte de masse osseuse avec
dérérioration de la microarchitecture du tissu
osseux (perte de trame osseuse)
• Fragilité accrue de l’os
• Risque de fracture +++
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Ostéoporose post-ménopausique
• Ostéoporose = perte de masse osseuse
– Au sein d’une unité structurale de remodelage, la formation n’équilibre pas la résorption
– Augmentation du nombre d’unités de remodelage
Oestrogènes
Agents anti-résorbants
(bisphosphonates)
FORMATION RESORPTION
Agents anabolisants
(PTH intermittente ?)
+ -
« Take home message »
• La PTH est la principale hormone régulant la calcémie
• La 1,25(OH)2D3 est l’hormone de la minéralisation osseuse
• L’os est un important réservoir de calcium et phosphate qui permet d’amortir les variations de la calcémie
• L’os est vivant !
Le remodelage osseux est permanent, finement régulé par plusieurs hormones et cytokines
