1 michel ossemann cliniques universitaires ucl de mont-godinne 1

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Michel OssemannMichel OssemannCliniques universitaires UCL de Mont-GodinneCliniques universitaires UCL de Mont-Godinne

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Cette présentation n’est pas un « inventaire à la Prévert », elle n’est donc pas exhaustive.

Elle a pour objectif de guider la démarche de suivi d’un traitement chronique par anti-épileptique.

Certains tableaux ont pour fonction essentielle de fournir des références facilement utilisable dans la pratique clinique.

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CBZ = carbamazépine◦ Tégrétol®

CLB = clobazam◦ Frisium®

CLZ = clonazépam◦ Rivotril®

ESM = éthosuximide◦ Zarontin ®

GBP = gabapentine◦ Neurontin®

LCM = lacosamide◦ Vimpat®

LEV = levetiracetam◦ Keppra®

LTG = lamotrigine◦ Lamictal®, Lambipol®

OXC = oxcarbazépine◦ Trileptal®

PGB = prégabaline◦ Lyrica®

PHT = phénytoïne◦ Diphantoine®, Epanutin®

PB = phénobarbital◦ Gardénal®

PRM = primidone◦ Mysoline®

RTG = rétigabine◦ Trobalt®

TGB = tiagabine◦ Gabitril®

TPM = topiramate◦ Topamax®

VGB = vigabatrine◦ Sabril®

VPA = valproate◦ Dépakine®, Convulex®

(ZNS = zonisamide)◦ Zonegran®

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Épilepsie

Migraine TPM, VPA

Thymo-régulation CBZ, LTG, VPA, PGB

Tremblement essentiel GBP, PRM, TPM

Douleurs neuropathiques CBZ, GBP, OXC, PGB

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1. Évaluation de l’effet thérapeutique

2. Évaluation des effets secondaires/ toxicité

3. Recherche des interactions médicamenteuses

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1. Efficacité

◦ La clinique

◦ EEG ?

2. Toxicité / effets secondaires

1. La clinique

2. Taux sériques

3. Examens spécifiques

3. Interactions médicamenteuses

1. La clinique

2. La connaissance des substances !!!

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L’agenda de crise dans le cas de l’épilepsie et des migraines

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Rarement déterminant dans suivi efficacité

Informatif dans :

◦ Épilepsies absences généralisées, épilepsie

myocloniques juvéniles (surtout enfants et ado.)

◦ Épilepsies « cognitives » (p.ex pointe-ondes

continues du sommeil chez l’enfant)

◦ Monitoring des états de mal sous anesthésie aux

soins intensifs.

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1. L’anamnèse◦ Fatigue, sédation, problèmes cognitifs, troubles

sexuels, modifications du comportement, vertiges, tolérance digestive…

2. Les questionnaires systématiques

3. L’examen clinique◦ Poids, éruption cutanée, tremblements,

myoclonies, troubles de l’équilibre, nystagmus…

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AugmentationAugmentation RéductionRéduction

GBP TPM

PGB

VPA

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Effet négatifEffet négatif NeutreNeutre Effet positifEffet positif InconnuInconnu

PB CBZ GBP OXC

PTH LEV PGB RTG

LTG(parfois insomnie)

(TGB?) VGB

TPM ZNS

VPA

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Tous

Le plus neutre : LTG

Atténués par formes retards

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Effets variables et souvent mal investigués Souvent dose-dépendant Parfois liés à la fatigue et la somnolence Variés

◦ Difficultés de concentration◦ Augmentation du temps de réaction◦ Troubles du langage

Parmi les anciens AEs : ◦ surtout PB et PHT, de façon moindre CBZ et VPA

Parmi les nouveaux AEs : ◦ Surtout TGB et TPM

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Études cliniques parfois peu précises sur le sujet. En principeEn principe à rechercher avec tout psychotropes

DépressionDépression AnxiétéAnxiété Psychose/Psychose/agitationagitation

ESM ESM ESM (psychose aiguë)

LEV LEV LEV

PB TGB PB (réactions paradoxales)

PHT RTG

TGB VGB

TPM

VGB

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Risque suicidaire◦ 2008 avertissement de la FDA:↗ risque avec

AEs Mais :

ne définit pas les groupes de patients à risque ne définit pas les molécules à risques

◦ 2010 Analyse exploratoire préliminaire(JAMA 2010;303(14):1401-1409)

Risque GBP/LTG/OXC > TPM

◦ En pratique, faire attention aux molécules donnant de la dépression et ne pas oublier que la dépression est une comorbidité fréquente et souvent sous-diagnostiquée de l’épilepsie.

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RashRash Stevens-Stevens-Johnson/ LyellJohnson/ Lyell

CBZ ≈10% (sérieux ≈1%)!! Syndrome d’hypersensibilité à la CBZ

_

ETX Dermatite allergique et rashRésolution rapide à l’arrêt du R/

Qques cas rapportésidiopathique

LTGmaculo-papulaire ou érythémateux + prurit

Dans le mois du début du R/Favorisé par titration de début rapide

+mécan. ≠ rash

OXC ≈3%(réaction croisée CBZ ≈ 25%)

-

PBMaculo-papullaire, morbiliforme, scarlatiniforme : peu

fréquent! ! Syndrome d’hypersensibilité au barbituriques

rare

PHT

Éruption rougeoliforme sur le tronc dans la 2ème semaine, si pas arrêt extension cutanée et organes

internesPlus fréquent en cas de radiothérapie encéphalique

associée« Purple glove syndrome » en IV

! ! Syndrome d’hypersensibilité à la PHT

rare

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FertilitéFertilité◦ Spermatozoïdes anmx : CBZ/OXC/VPASpermatozoïdes anmx : CBZ/OXC/VPA◦ ↘↘mobilité sz. : CBZ/VPAmobilité sz. : CBZ/VPA◦ ↘↘nombre sz. : VPAnombre sz. : VPA

CBZ/PB/PHTCBZ/PB/PHTAggravation Aggravation

(induction hépatique stéroïdes et (induction hépatique stéroïdes et SHBG)SHBG)

GPB/TPMGPB/TPM PerturbationPerturbationEffet pharmacodynamiqueEffet pharmacodynamique

LTGLTG Neutre – (améliore ?)Neutre – (améliore ?)

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PancréatitePancréatite VPAVPA

ParesthésiesParesthésies TPMTPM

Troubles du champ visuelTroubles du champ visuel VGBVGB

Alopécie Alopécie VPA (OXC/CBZ)VPA (OXC/CBZ)

Lithiases rénalesLithiases rénales TPM/ZNSTPM/ZNS

Maladies du tissu conjonctif Maladies du tissu conjonctif (Dupuytren, Lederhose, La (Dupuytren, Lederhose, La Peyronie, ∑ épaule-main)Peyronie, ∑ épaule-main)

PBPB

Hyperplasie gingivale, Hyperplasie gingivale, épaississement des traitsépaississement des traits PHTPHT

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Les acteurs:Les acteurs:◦ AE aromatiques (CBZ, PB, PTH : 70-80% de réactivité croisée), PRM, LTG◦ Sulfonamides, dapsone, minocycline, ciclosporine, sels d’or, captopril,

diltiazem, terbinafine, azathioprine, allopurinol

Tableau clinique :Tableau clinique :◦ Fièvre, rash cutané, lymphadénopathies, hépatite, néphrite, myosite,

agranulocytose… dans les 2-8 semaines initiation du traitement.

Physiopathologie :Physiopathologie : ◦ détoxification insuffisante déclenchant

une réaction immunitaire

Traitement :Traitement :◦ Arrêt immédiat du traitement◦ Corticoïdes ou immunoglobulines◦ Symptomatique

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Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?

Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : généralitésLes dosages sanguins : généralités

Grande variabilité interindividuelle de la

pharmacocinétique des AE

◦ (concentration plasmatique différente au «steady-state »

pour une même dose, chez des sujets différents)

[AE]plasma = [AE]cérébrale à l’équilibre

Les taux corrèlent mieux avec l’efficacité et les effets

secondaires que la posologie

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : Quand Les dosages sanguins : Quand prélever ?prélever ?

1. Au « steady-state », c.à.d. après au moins 5xT½, depuis le dernier changement de dose.

2. Pour AE à long T ½ (p.ex. PB), le moment de prélèvement a peu d’importance

3. Pour autres AE, prélèvement le matin, au nadir, avant 1ère prise AE de la journée.

4. AE avec grande [AE] entre les prises (p.ex. CBZ, VPA, forme NON retard), un 2ème prélèvement au moment présumé du pic est utile pour estimer les fluctuations responsables de certains effets secondaires intermittents.

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : Quelles Les dosages sanguins : Quelles indications ?indications ? Établir concentration de base efficace Évaluation de l’origine d un manque d’efficacité

◦ « métaboliseurs rapides »◦ Mauvaise adhérence◦ Évaluation des causes de toxicité◦ « métaboliseurs lents »◦ Utilisation perturbée par des causes pathologiques

Insuffisance rénale Insuffisance hépatique

Évaluation des causes d’une perte d’efficacité◦ Utilisation perturbée par des causes physiologiques

Nouveau-nés, nourrissons, enfants Grossesse Utilisation perturbée par des causes pathologiques Modification de la formulation, de la galénique (e.a. génériques)

Jugement de la marge de manœuvre ou quand changer de substance

Minimisation des problèmes prévisibles

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : Comment Les dosages sanguins : Comment interpréter ?interpréter ? Concept de « range » thérapeutique

◦ [AE] à laquelle réponde la majorité des patients Variabilité en fonction de la pathologie, du type d’épilepsie Limite supérieure correspond au seuil d’apparition des

effets secondaires chez la majorité des patients◦ Ne tient pas compte des phénomènes de tachyphylaxie

(p.ex. BZD, barbituriques).◦ Ne tient pas compte des métabolites actifs et de la

fraction libre. La « concentration thérapeutique individuelle »

◦ Évaluation cause d’un effet secondaire ou de la récidive d ’une crise après une longue période de contrôle

◦ Ne tient pas compte d’une variation de sensibilité à l’AE au fil du temps.

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : Les dosages sanguins : la PHT, un cas la PHT, un cas particulier !particulier !

Cinétique saturable, indice thérapeutique étroit

Cp = Cp observée / [(0,02x albumine)+0,1]

Évaluation fraction libre en cas d ’hypoprotéinémie (liaison ≈90%)

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : aide-mémoireLes dosages sanguins : aide-mémoire

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes dosages sanguins : conclusionsLes dosages sanguins : conclusions Doivent toujours être guider et interpréter par le contexte clinique

particulier du patient

Les taux sériques ne sont pas un indicateur de l’efficacité du

traitement, seule la clinique a une valeur indicatrice. Dans ce

contexte, leur détermination systématique chez le patient stabilisé

n’a pas de sens (hormis le contexte particulier de substance à indice

thérapeutique étroit comme la PHT)

La fraction libre et les métabolites actifs n’est souvent pas mesurée.

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes examens complémentairesLes examens complémentaires

Biologie

◦ Enzymes hépatiques

◦ Hémogramme

◦ Hyponatrémie

ECG

Ostéodensitométrie

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes examens complémentaires : Les examens complémentaires : biologiebiologie Enzymes hépatiques :

◦ arrêt du traitement si ↗3x ↗3x la norme

CBZCBZ

•↗↗γγGT/GOT-GPT (5-22% des cas)GT/GOT-GPT (5-22% des cas)•Svt. sans signification clinique, normalisation rapide à l’arrêtSvt. sans signification clinique, normalisation rapide à l’arrêt•Pfs hépatite granulomateuse avec cholostase (hypersensibilité)Pfs hépatite granulomateuse avec cholostase (hypersensibilité)•Pfs hépatite toxique sans cholostasePfs hépatite toxique sans cholostase

FBMFBM •Survenue de plusieurs cas dSurvenue de plusieurs cas d’’hépatite fulminante chez lhépatite fulminante chez l’’adulteadulte

PHTPHT•↗ ↗ transaminases, habituellement asymptomatiquetransaminases, habituellement asymptomatique•Rares hépatites fulminantesRares hépatites fulminantes

VPAVPA•↗ ↗ enzymes, habituellement asymptomatique (44% des cas)enzymes, habituellement asymptomatique (44% des cas)•Hépatites fulminantes chez lHépatites fulminantes chez l’’enfant < 2 ans avec polythérapie et enfant < 2 ans avec polythérapie et handicap mental (stt si mitochondriopathie ou acidémie organique)handicap mental (stt si mitochondriopathie ou acidémie organique)

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes examens complémentaires : Les examens complémentaires : biologiebiologie Hémogramme

Leucopénie/agranulocytose/thrombopénie/pancytopénie/aplasie médullaire

Divers

CBZCBZ • Rares, idiosyncrasiques (1/200.000)• Leucopénie (<5.000/mm3) chez 1/3 cas, réversible à l’arrêt du

traitement (±3 j).

• Légère IgA

ESMESM • Rares, idiosyncrasiques• Granulocytopénie 0-7%, dose dépendante.

FBMFBM • Aplasie médullaire ( 127/1.000.000)

PBPB • Troubles coagulation chez nouveau-né de mère traitée par carence en vit. K

• Macrocytose par carence en folate

PHTPHT • Hypertrophie lymphoïdes (pseudo-lymphome)

• Rares association avec lymphome• Troubles coagulation chez nouveau-né de

mère traitée par carence en vit. K

VPAVPA • Rares aplasie médullaire• Thrombopénie et leucopénie fréquentes, doses dépendantes

• Dysfonction plaquettaire (rare)• fibrinogène

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes examens complémentaires : Les examens complémentaires : biologiebiologie Hyponatrémie

CBZCBZ ↗ ↗ par association PB ou VPApar association PB ou VPA↘ ↘ par association PHT et lithiumpar association PHT et lithium

OXCOXC

• Plus marqué que CBZPlus marqué que CBZ• Généralement asymptomatiqueGénéralement asymptomatique• 25 % < 135 mmol/l25 % < 135 mmol/l• 3% < 125 mmol/l3% < 125 mmol/l• Survenue dans le premier trimestre du Survenue dans le premier trimestre du

traitementtraitement

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes examens complémentaires : ECGLes examens complémentaires : ECG

Systématique si: (comparaison % ECG de base)1. antécédents de pathologie cardiaque

2. Prise de de médication pouvant modifier la conduction cardiaque

CBZCBZ•Contre-indiqué en cas de BAVContre-indiqué en cas de BAV•Peu provoquer des troubles de la conductionPeu provoquer des troubles de la conduction•ECG conseillé avant début de traitementECG conseillé avant début de traitement

LCMLCM• ↗ ↗ intervalle PR, dose dépendantintervalle PR, dose dépendant• Pas de potentialisation CBZ/LTGPas de potentialisation CBZ/LTG• Contre-indiqué en cas de BAV 2Contre-indiqué en cas de BAV 2èmeème ou 3 ou 3èmeème d° d°

LTGLTG •↗ ↗ intervalle PR, dose dépendantintervalle PR, dose dépendant

PGBPGB•↗ ↗ intervalle PR, dose dépendantintervalle PR, dose dépendant•Rare BAV 1Rare BAV 1erer d° d°

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLes examens complémentaires : Les examens complémentaires : ostéodensitométrieostéodensitométrie ↘densité minérale osseuse

◦ CBZ/PB/PHTCBZ/PB/PHT Induction hépatique de la vitamine D

◦ VPA Stimulation ostéoclasie

◦ (GBP) : à confirmer, mécanisme ?

◦ OXC Induction hépatique (faible) dose dépendante

↘ prolifération ostéoblastique ?

◦ (LEV) : indices à confirmer

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Carbamazépine (CBZ)Hémogramme et tests hépatiques préalables avec contrôle périodiques recommandésSignes cutanésECG pour exclure troubles de la conduction cardiaque préalable au traitement

Gabapentine (GBP)Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénaleSurveillance du poids ()

Felbamate (FBM) Felbamate (FBM) Tests hépatiques toutes les 1à 2 semaines (hépatite fulminante)Hémogramme régulier (cas d’aplasie médullaire)

Lacosamide (LCM) Pas de surveillance, sauf ECG si troubles de la conduction cardiaque connu

Lamotrigine (LTG)Surveillance de l’apparition d’un rash en début de traitement surtout si titration rapide ou association avec le VPA

Levetiracetam (LEV) Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale

Oxcarbazépine (OXC)Contrôle natrémie à 1, 2 et 6 mois et en cas de traitement avec diurétiques ou AINS. Correction en fonction des plaintes cliniques et si natrémie < 125 mM

Phénobarbital (PB)Hémogramme , tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandésSignes cutanés

Phénytoïne (PHT)Hémogramme , tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandésSignes cutanésTaux sérique lors augmentation de la dose

Prégabaline (PGB) Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénaleSurveillance du poids ()

Tiagabine (TGB) Pas de surveillance particulière

Topiramate(TPM)Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatiqueSurveillance du poids ()

Vigabatrine (VGB) Champ visuel tous les 6 mois

Valproate (VPA)Tests hépatiques : évaluation initiale et périodique les 6 premiers mois. Hémogramme préalable recommandé. Amylase en cas de douleurs abdominales aiguesSurveillance du poids ()


En bref, quelle surveillance pour quelle En bref, quelle surveillance pour quelle molécule ?molécule ?

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Évaluation des effets secondairesÉvaluation des effets secondairesLa recherche des interactions La recherche des interactions médicamenteusesmédicamenteuses

AE + MXAE + MX

↘ ↘ AEAE

↗ ↗ MXMX

↗↗AE et AE et ↗MX↗MX

↘↘AE et AE et ↗MX↗MX

↘ ↘ MXMX

↗ ↗ AE et AE et ↘MX↘MX

↘↘AE et AE et ↘MX↘MX

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Les inducteurs hépatiques◦ Fort

CBZ PB PHT

◦ Moyens OXC TPM

Les inhibiteurs hépatiques◦ VPA (glucuronidation)

Liaison protéique forte◦ PHT◦ VPA

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Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007).

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ 37

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Inscription sur le site :https://www.pfizerpro.be/Secure/Default.aspx 38

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Personnes âgées

Femmes

Oncologie

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Quelle surveillance, pour qui ?Quelle surveillance, pour qui ?

Les personnes âgéesLes personnes âgéesFacteurs responsable de lFacteurs responsable de l’’hypersensibilité hypersensibilité aux AEsaux AEs Hypersensibilité pharmacodynamique filtration glomérulaire

(GBP, LEV, PRM, TPM, VGB) clairance métabolique

(CBZ, OXC, PHT, VPA) Hypoalbuminémie

( fraction libre : PHT, VPA) tissu adipeux

( volume distribution et clairance) Interactions médicamenteuses

(polymédications plus fréquentes)

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Les personnes âgéesLes personnes âgéesPrincipes généraux du traitement par AEsPrincipes généraux du traitement par AEs

Éviter facteurs favorisants Évaluation fonction hépatique et rénale Limiter les polymédications Préférence aux molécules non métabolisées

et sans interactions Le moins de prises possibles Détection risque ostéoporose avec anciens

AEs Information et soutien du malade et de ces

proches « Start low, go slow »

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Les femmesLes femmes

La contraception

La grossesse et l’accouchement

L’allaitement maternel

La ménopause

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Les femmesLes femmesLa contraceptionLa contraception

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Grossesse planifiée

Nécessité de poursuivre un traitement

1. Interruption temporaire durant le 1er trimestre2. dose minimale efficace3. Fractionnement des doses

Même traitement à la même dose

Diagnostic d’épilepsie et mise en route d’un traitementInformation : tératogénicité, risque des crises durant la grossesse, planification de la

grossesse...

Échographie haute définition entre 16 et 20 sem et dosage α-FP sérique entre 14 et 16 sem

amniocentèse

• Pas de crise depuis 2-5 ans en dehors de certains syndromes

• Épilepsie partielle simple / crises non convulsives

• Au moins 6 mois de délai avant la conception

suite ...

oui

oui

non

non

anl

Quelle surveillance, pour Quelle surveillance, pour qui ?qui ?

Les femmesLes femmesLa grossesseLa grossesse

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Histoire d’état de mal ou de crises convulsives avec enjeu vital

Crise sévère durant accouchement par voie basse

césarienne

Accouchement par voie basse

oui

non

Quelle surveillance, pour Quelle surveillance, pour qui ?qui ?

Les femmesLes femmesLL ’’accouchementaccouchement

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Les femmesLes femmesAllaitement maternelAllaitement maternel

Allaitement autorisé dans la majorité des cas

Passage dans le lait maternel, avec certaines

molécules un taux thérapeutiques peut être

atteint

Dans certains cas une sédation de l’enfant

nécessite l’interruption de l’allaitement

Des phénomènes de sevrage aux barbituriques

ont été rapporté chez l’enfant à l’arrêt de

l’allaitement46

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Les femmesLes femmesLa ménopauseLa ménopause

Effet ostéopéniant : CBZ - PB - PHT

Suivi ostéodensitométrique

Supplément en calcium et vitamine D

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… le traitement insuffisamment efficace ?

… les effets secondaire ?

… l’arrêt du traitement ?

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Comment je gère…Comment je gère…

… … le traitement insuffisamment le traitement insuffisamment efficace ? secondairesefficace ? secondaires

nonnon

nonnon

nonnon

ouioui

ouiouiouioui

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… … les effets secondairesles effets secondaires

ouioui

ouiouiouioui

ouioui

nonnon

nonnonnonnon

nonnon

nonnon

ouioui

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… … ll ’’arrêt du traitementarrêt du traitement

En pratique:◦ Diminution lente, surtout pour les barbituriques

(10-25mg/mois) et les benzodiazépines◦ En cas d’ arrêt urgent, couvrir par une BZD

comme le CLB (10 -20 mg/j)

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La gestion du traitement anti-épileptique est fréquemment un compromis entre efficacité et effets secondaires.

Les interactions médicamenteuses, particulièrement avec les anciennes molécules, sont responsable d’une grande partie de la complexité du traitement.

L’efficacité ce mesure en terme d’effet clinique et non de taux sériques.

Le traitement est plus souvent du « sur mesure » que du « prêt-à-porter ».

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1 michel ossemann cliniques universitaires ucl de mont-godinne 1

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