VHC: stéatose et insulinorésistance

Vincent Di Martino Service d’Hépatologie

CHU Besançon

Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, ParisPr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

Un sujet d’actualité !

Un sujet à la mode

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HCV (tot)

HCV andsteatosis

Résultat de recherche bibliographique : nombre d’articles scientifiques indéxés sur PubMed

VHC et stéatose

• De quoi parle-t-on ?

• Comment ça marche ?

• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité  de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral

Le syndrome métabolique

• Augmentation de la masse grasse Surpoids Obésité androïde

• Dyslipidémie Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie post-

prandiale) Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et

denses)

• Anomalies de l’utilisation du glucose• Anomalies circulatoires

HTA Augmentation des résistances périphériques Dysfonction endothéliales

Le syndrome métabolique

Graisse Viscerale

Obésité abdominale

Le syndrome métabolique

Définition ATPIII 20013 au moins des signes suivants :

• Taille > 102 cm H, 88cm F• TG > 1,7 mmol/l• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F• TA 130/85 ou traitement• G à jeun 6,1 mmol/l

Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005

Définition IDF 2005Obésité abdominale 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères:

• TG 1,7 mmol/l• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F• TA 130/85 ou traitement• G à jeun 5,6 mmol/l ou D2T

La résistance à l’insuline : définition et évaluation

• Définition : diminution de la réponse à l’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité

d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme).

soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).

• Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si

normoglycémie ou intolérance au glucose)

• Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV

Evaluation Formules simples mais grossières

• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun

• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3

• Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])

HGPO : Bon compromis

• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)

• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]

• Bien corrélée au clamp

VHC et stéatose

• De quoi parle-t-on ?

• Comment ça marche ?

• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité  de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral

Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines

Physiopathologie du syndrome métabolique

Comment se forme la stéatose hépatique

Foie normal stéatosique

2 types de stéatose dans l’hépatite C

SurpoidsSurpoids

Genotype 3Genotype 3DiabèteDiabète

Alcool

Médicaments

Stéatose métabolique

Stéatose virale

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002

Poynard et al, Hepatology 2003

StéatoseStéatose

Le % de stéatose est corrélé au degré d’insulino- résistance chez les patients

infectés par le génotype 1

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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HOMA IR

Pe

rce

nta

ge

of

ste

ato

sis

R=0.56 P<0.0001

Fartoux et al Gut 2005

Le % de stéatose est corrélé à la charge virale chez les patients infectés par le

génotype 3

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Expression of liver steatosis in HCV infectionand pattern of response to -interferon

Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT,

before -IFN therapy (1a), at the time of response (1b) and on relapse (1c)

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

La stéatose régresse après éradication du VHC chez les patients infectés par le

génotype 3

Kumar et al, Hepatology 2002Kumar et al, Hepatology 2002

Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII

Sabile et al. Hepatology 1999;30:1064-76

.

Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) activity in transgenic

mice expressing HCV core protein

TGTG Apo BApo B

Impaired VLDL secretionImpaired VLDL secretion

Intracytoplasmic TG storageIntracytoplasmic TG storage

SteatosisSteatosis

AssemblyAssembly MTPMTP

Perlemuter et al. FASEB J 2002.

HCV coreHCV core

L’hépatite C est une maladie métabolique

L’hépatite C est associée à une altération du

métabolisme des lipides et des glucides.

Stéatose

VHC

Diabète type 2

Prévalence du diabète au cours de l’hépatite C

9,4%23,6%1232 cirrhoses virales

Caronia

12%21%1117 hépatites virales

Mason

9%24%304 hépatopathies

Grimbert

9%50%100 cirrhoses

Allison

ContrôlesVHCNPopulation étudiée

Prévalence de l’infection VHC au cours du diabète

2,5%11,5%176 diabète6172 don sang

Simo

-7,6%1514 diabèteSangiorgio

0,1%7,5%692 diabète1014 don sang

Okan

1,6%4,2%594 diabète377 thyroide

Mason

ContrôlesDiabètiquesNPopulation étudiée

Hépatite C et diabète : dépistage sérologique chez 1561 diabétiques

hospitalisés

0.0230.0130.0060.002

14.08 (1.23-

13.57)4.65 (1.37-

15.75)5.42 (1.57-

18.78)6.38 (1.82-

22.43)

0.82%3.28%3.72%4.31%5.03%

12 or more3 or more4 or more5 or more

pOR (95% CI)HCV seroprevalence

Nb of previous hospitalization

s

Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)

Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine

core du virus C

Shintani et al. Gastroenterology 2004

Role du TNF-

Insulinorésistance et TNF-

0

1

2

3

4

5

6

7

HOMA-IR TNF-a

HCV+

HCV-

Lecube et al. Diabetes Care 2006

28 HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés

Hépatite C et diabète : en résumé

Hépatite C Diabète

Risque nosocomial

Insulinorésistance par- Cirrhose- Effet direct du VHC

VHC et stéatose

• De quoi parle-t-on ?

• Comment ça marche ?

• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité  de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral

Insulinorésistance, stéatose et fibrose

La NASH (stéato-hépatite non alcoolique)

1. HitObésité dyslipidémie (Alcool) Insulinorésistance

2. Hitprédisposition génétiqueCytokines (TNFfer

Activation des cellules stellaires

TGF

Défaut d‘élimination desEROs

Fibrose hépatique et surpoids

22

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Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4

BMIBMI

FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001

Fibrose et glycémie

Normal glycemia High glycemia

Ratziu et al. J Hepatol 2003

Fibrose et insulinorésistance

Genotype 1

Genotype 3

Hui et al. Gastroenterology 2004

La stéatose est un facteur de risque indépendant de fibrose

Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005

Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006

Stéatose 10-30%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

Stéatose > 30%

Stéatose < 5%

Stéatose 5-10%

Pro

bab

ilité

de

pro

gre

ssio

n d

e

fib

rose

en

tre

2 b

iop

sie

s d

u f

oie

Fartoux et al. Hepatology 2005

- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4

Stéatose et progression de la fibrose chez hépatite minime

Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement

Facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral

• Facteurs prédictifs de réponse établis: Genotypes 2/3 Charge virale Age Sexe Fibrose

• Facteurs métaboliques BMI Stéatose Insulinorésistance

Surpoids et réponse au traitement

Odds ratio

Sexe masculin 0,35

Genotype 2/3 11,7

Cirrhose 0,15

Obésité (BMI>30) 0,24

Bressler et al. hepatology 2003

La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les

patients génotype non 3

Poynard et al. Hepatology 2003

- 22%

L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la

bithérapie

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

0

10

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40

50

60

70

HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4

% d

e r

épo

nse

pro

lon

gé

e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitement

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0 6 12 18

SVR

RR

NR

HOMA

Mois

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

Bithérapie

Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de

résistance au traitement chez l’insulinorésistant

TNF-

STAT-1

Interferon

IFN-R1

Expression de SOCS-3 et réponse au traitement

Walsh et al, Gut 2006

StéatoseStéatose

Diabète Type 2Diabète Type 2

Stress oxyda

tif

En résumé

InsulinorésistanceInsulinorésistance

VHCVHC

FibroseFibrose

Résistance au Résistance au traitementtraitement

Génotype 3

TNF-

SOCS

Génotype 1

En pratique pour les médecins

Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC

• Pour l’hépatologue

Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHCÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL

HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO

Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?

(essai à venir)

• Pour le diabètologue

Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète

H, 43 ans, IMC 23Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordantsPBH=A2F3, stéatose 30%

0

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3

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5

6

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M0 M1 M3 M6 M9 M12 M15 M16 M18

PEG+Riba

Glitazone

HOMAHOMA 6,66,6 3,13,1 1,51,5

AR

N V

HC

Lo

g c

op

/ml

PEG+Riba

Essai PEGLIST-C PegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à

l’Hépatite C

AC24 ANRS

Eviter les comportements à risque

Eviter les comportements à risque

Under the left-hand arm is the Thermo-electric Cooler, designed to keep your favorite pre-chilled food and beverage items cold and conveniently located.

The phone

located under

the right-hand

arm.

Also available for the internet-savvy amongst you is the La-Z-Boy Explorer which has in-built web-surfing capability.

La technologie au service du syndrome métabolique

En pratique pour les malades

• Eviter les comportements à risque• Traiter le diabète (Tt antiviral)• Traiter la dyslipidémie• Lutter contre l’insulinorésistance

Perte de poids Exercice physique

• Accepter le traitement antiviral d’emblée en cas de génotype 3

• Oublier l’alcool…

Merci de votre attention