serfaty du 2015

HCV, obé sité , diabè te et HCV, obé sité , diabè te et insulinoré sistanceinsulinoré sistance

Lawrence SerfatyLawrence Serfaty Service d’Hé patologieService d’Hé patologie

Saint-AntoineSaint-Antoine UMR-S 938UMR-S 938

UPMCUPMC

PlanPlan

• Dé finitions: syndrome mé tabolique, Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD

• FDR mé taboliques et progression de FDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C

• Complications extra hé patiques de l’infection Complications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2

• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral

Le syndrome Le syndrome mé taboliquemé tabolique

Dé finition IDF 2005Dé finition IDF 2005

Alberti Lancet 2005

Obésité abdominale Obésité abdominale ≥≥ 94 cm H, 80 cm F 94 cm H, 80 cm F

et au moins deux critères:et au moins deux critères:

• TG TG ≥≥ 1,7 mmol/l 1,7 mmol/l

• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F

• TA TA ≥≥ 130/85 ou traitement 130/85 ou traitement

• G à jeun G à jeun ≥≥ 5,6 mmol/l ou D2T 5,6 mmol/l ou D2T

Ré partition de la population adulte par Ré partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006niveau d’IMC en 2006

0,8%2,2%9,4%

29,2%

53,5%

4,9%

Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus

Pas de surpoids

58,4%

Surpoids 29,2 %

Obé sité12,4 %

Obé sité modé ré e 11,6 % Obé sité

massive

Obé sité et surpoids : 41,6 %

60%60% 24%24% 3%3%USAUSASource: Trust for America's Health 2005

Enquête ObEpi 2006

1997 : 8,2 %

2000 : 9,6 %

2003 : 11,3 %

2006 : 12,4 %

+ 17%

+ 17,7 %

Progression de l'obé sité depuis Progression de l'obé sité depuis 19971997

Augmentation moyenne relative de l’obésitépar an = + 5,7 %

+ 9,7%

Enquête ObEpi 2006

Evolution du tour de taille depuis 1997Evolution du tour de taille depuis 1997

2,4 cm

en 9 ans

Hommes

1997 90,5 cm

2000 91,7 cm

2003 92,5 cm

2006 92,9 cm

+ 1,2 cm

+ 0,8 cm

+ 0,4 cm

Femmes79,2 cm

81,1 cm

82,3 cm

83,7 cm

+ 1,9 cm

+ 1,2 cm

+ 1,4 cm

4,5 cm

en 9 ans

Enquête ObEpi 2006

La ré sistance à l’insuline : La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuationdé finition et é valuation

• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insulineDé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité

d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- insulinisme).insulinisme).

soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es). é levé es).

• Situation fré quente : Situation fré quente : syndrome mé tabolique, obé sité androsyndrome mé tabolique, obé sité androï de, diabè te de ï de, diabè te de

type 2type 2

• Elle est dé tecté e par :Elle est dé tecté e par : Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si

normoglycé mie ou intolé rance au glucose)normoglycé mie ou intolé rance au glucose)

• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:ré fé rence: Clamp euglycé mique hyperinsuliniqueClamp euglycé mique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV« Minimal model de Bergman » HGPIV

Evaluation Evaluation Formules simples mais grossiè resFormules simples mais grossiè res

• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeunjeun

• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMAHOMA::

Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3ré sistance à l’insuline si > 3

• Quantitative Insulin Check Index Quantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI::

1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])HGPO : Bon compromis HGPO : Bon compromis

• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)

• Formule de Belfiore : Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]

• Bien corré lé e au clampBien corré lé e au clamp

Sté atose non alcoolique (NAFLD) Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finitionDé finition

• Stéatose hépatique : Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire accumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides

• Stéato-hépatite Non Alcoolique Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)

• 1ère cause: obésité1ère cause: obésité

• Elément du syndrome d’insulino-Elément du syndrome d’insulino-résistancerésistance Marchesini Hepatology 2003

Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US

Stéatose: 46%

NASH: 12%

Cirrhose: 3%

Williams CD et al, Gastroenterology 2011

Physiopathologie Physiopathologie du syndrome du syndrome mé taboliquemé tabolique

PlanPlan





Le surpoids est facteur de risque de Le surpoids est facteur de risque de fibrosefibrose

22

23

24

25

26

27

28

29

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4

BMIBMI

FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001

Perte pondé rale : impact sur la Perte pondé rale : impact sur la fibrosefibrose

HOMA 4,2 2,5

n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose

3-6 mois= -6 kg

Hickman IJ et al, Gut 2002

3

2

1

0

Pre Post

Gra

de

of

Ste

ato

sis

6

4

2

0

Pre Post

Sta

ge

of

Fib

rosi

s

5

3

1

Le diabè te est un facteur de risque de Le diabè te est un facteur de risque de fibrosefibrose

Normal glycemia High glycemia

Ratziu et al. J Hepatol 2003

2.22.22.62.6

3.23.2

4.54.5

0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)

Moucari R et al. EASL 2007

6

5

4

3

2

HO

MA

-IR

(m

oy±

DS

)

p<0.001

F0-F1 F2 F3 F4

Fibrose (Metavir)

La sé vé rité de la fibrose est La sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degré corré lé e au degré

d’insulinoré sistance d’insulinoré sistance N = 600 VHCN = 600 VHC

Impact du diabè te de type 2 sur le risque de Impact du diabè te de type 2 sur le risque de survenue du carcinome hé patocellulaire au survenue du carcinome hé patocellulaire au

cours de l’hé patite Ccours de l’hé patite C

Arase Y et al. Hepatology 2013

4302 patient VHC traités par interféron

Le diabète était un facteur de risque indépendant du stade de fibrose (OR=1,7)

La sté atose: 2 types dans l’hé patite La sté atose: 2 types dans l’hé patite CC

SurpoidsSurpoids

Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose

Alcool

Sté atose mé tabolique

Insulinoré sistance

DiabèteDiabète

Sté atose virale (viré mie)

HCVHCV

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002

Poynard et al, Hepatology 2003

La sté atose est associé e de faç on La sté atose est associé e de faç on indé pendante à la fibroseindé pendante à la fibrose

Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005

Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006

Fartoux et al. Hepatology 2005

10-30%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

> 30%

< 5%

5-10%

Pro

bab

ilité

de

pro

gre

ss

ion

de

fi

bro

se

entr

e 2

bio

psi

es

du

fo

ie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4

La sté atose est un facteur La sté atose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose

Stéatose

NASH et fibroseNASH et fibrose

0

10

20

30

40

50

60

Non stéatose Stéatose pure NASH

% p

ati

en

ts F

3-F

4

Bedossa et al. Hepatology 2007

278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement

00

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4

0.50.5

0.60.6P

rog

ress

ion

rat

e o

f f

ibro

sis

Pro

gre

ssio

n r

ate

of

fib

rosi

s

< 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g

**

SteatosisSteatosis SteatosisSteatosis>>

AlcoholAlcohol

Sté atose + consommation d’alcool Sté atose + consommation d’alcool chez le patient VHCchez le patient VHC

Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

Steatosis-fibrosis : Steatosis-fibrosis : a complex relationshipa complex relationship

SteatosisSteatosis

FibrogenesisFibrogenesis

Oxidative stress

Apoptosis

Insulin resistanceInsulin resistance

Stellate cells CTGF

InflammationInflammation

Cytokines

• Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient

VHC:VHC:

É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉ lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL

HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO

Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±

PBHPBH

• Correction des facteurs de risque mé taboliqueCorrection des facteurs de risque mé tabolique

Ré gime + exerciceRé gime + exercice

Equilibre du diabè teEquilibre du diabè te

En pratiqueEn pratique

PlanPlan





Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

19.8%

12.2%

11.0%

Etude de cohorte REVEAL23 820 adultes, Taiwan, 1 095 sérologie positive; 69,4 % ARN VHC

détectable

20

Sérologie positive et ARN détectable

Sérologie négative

Sérologie positive et ARN indétectable

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

12.8%

1.6%

0.7%

Mor

talit

é cu

mul

ativ

e (%

)

p<0.001 en comparant 3 groupesp<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable

Hépatique

Mor

talit

é cu

mul

ativ

e (%

)

p<0.001 en comparant 3 groupesp<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable

Extra-hépatiqueCardio-vasculaire, rénale, cancer

Suivi (années) Suivi (années)

L’infection chronique par le VHC L’infection chronique par le VHC augmente augmente

la mortalité hé patique et extra-la mortalité hé patique et extra-hé patiquehé patique

Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44

Effets de la RVS sur le dé cè s/toute cause Effets de la RVS sur le dé cè s/toute cause : :

mé ta-analyse de 34 563 patients mé ta-analyse de 34 563 patients Mono-infectés

10 études

-90

-80

-30

-20

-10Ré

duct

ion

du r

isqu

e de

déc

ès %

-70

-60

-50

-40

-71 -62

Cirrhosesmono-infectés

3 études

-73

-84

Co-infectésVIH VHC2 études

-75 -73

Univarié Multivarié

0

VHCInflammation

chronique

ProgressionfibroseMaladies cardiovasculaires

Système nerveux central

CirrhoseCHC

InsulinorésistanceDiabète type 2

Auto-immunitéLympho-prolifération

Complications hé patiques et Complications hé patiques et extra-hé patiques de l’infection extra-hé patiques de l’infection

VHCVHC

170 millions 170 millions HCV +HCV +

150 millions 150 millions Diabète type 2Diabète type 2

Hé patite C et diabè te Hé patite C et diabè te

Pré valence du diabè te dans Pré valence du diabè te dans l’hé patite C l’hé patite C

NNPopulation é tudié ePopulation é tudié e

VHCVHC Contrô lesContrô les

AllisonAllison 100 100 cirrhosescirrhoses

50%50% 9%9%

GrimberGrimbertt

304 304 hé patopathieshé patopathies

24%24% 9%9%

MasonMason 1117 1117 hé patites viraleshé patites virales

21%21% 12%12%

CaroniaCaronia 1232 1232 cirrhoses viralescirrhoses virales

23,6%23,6% 9,4%9,4%

Pré valence de l’infection VHC dans le Pré valence de l’infection VHC dans le diabè tediabè te

NNPopulation Population

é tudié eé tudié e

Diabè tiquesDiabè tiques Contrô lesContrô les

MasonMason 594 diabè te594 diabè te377 thyroide377 thyroide

4,2%4,2% 1,6%1,6%

OkanOkan 692 diabè te692 diabè te1014 don sang1014 don sang

7,5%7,5% 0,1%0,1%

SangiorgioSangiorgio 1514 diabè te1514 diabè te 7,6%7,6% --

SimoSimo 176 diabè te176 diabè te6172 don sang6172 don sang

11,5%11,5% 2,5%2,5%

Infection VHC et risque de diabè teInfection VHC et risque de diabè teMé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)

White DL et al, J Hepatol 2008

Infection VHC et risque de Infection VHC et risque de diabè te/VHBdiabè te/VHB

Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)

Degré insulinorésistance: HCV Degré insulinorésistance: HCV versusversus HBV HBV(Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)

0

10

20

30

40

HBV n=80 HCV n=240

5 %

35 %H

OM

A-I

R >

3 (

%)

HO

MA

-IR

> 3

(%

) P < 0.001P < 0.001

Moucari et al. Gastroenterology (in press)

462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%

Insulinoré sistance chez les souris Insulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core du transgeniques exprimant la proté ine core du

virus Cvirus C

Shintani et al. Gastroenterology 2004

Insulin tolerance test

Role du TNF-α

0

0,5

1

1,5

2

Mea

n S

eru

m H

CV

RN

A (

10M

ean

Ser

um

HC

V R

NA

(10

66 IU

/ml)

IU

/ml)

0.940

1.350

1.98

HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR HOMA-IR ≥≥ 4 4

Le degré d’insulinorésistance dépend de la Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge viralecharge virale

P = 0.007P = 0.007

IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)

145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22 & Fibrosis (F0-F1) & Fibrosis (F0-F1)

Moucari et al. Gastroenterology in press

HOMA et IL28BHOMA et IL28B

Stattermayer F, J Hepatol 2012

L’éradication du VHC améliore L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0 6 12 18

SVRRRNR

HOMA

Month

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

PegIFN+Riba

Charge virale et HOMA chez les Charge virale et HOMA chez les patients traité s par AVDpatients traité s par AVD

Moucari R et al. Gut 2012

2842 HCV patients treated with IFN±Riba

Araze Y, Hepatology 2009

La réponse virologique soutenue La réponse virologique soutenue diminue l’incidence du diabète de type 2diminue l’incidence du diabète de type 2

Impact du traitement antiviral sur les Impact du traitement antiviral sur les complications lié es au diabè te chez les complications lié es au diabè te chez les

patients VHC patients VHC Infarctus cerebralAccident coronarien

Insuffisance rénale terminale

Hsu YC et al. Hepatology 2014; 59:1293-1302

PlanPlan





Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

% d

e r

ép

on

se p

rolo

ng

ée

113 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rapie

0

10

20

30

40

50

60

70

HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4

Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN

Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014

Absence of Cirrhosis Cirrhosis

179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36

SV

R12

(%

)

12 Weeks 24 Weeks

LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF

Sofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez les Sofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez les patients cirrhotiques G1 en é chec de traitement patients cirrhotiques G1 en é chec de traitement

par IPpar IP

75/7774/77

LDV/SOF 24 sem.

LDV/SOF + RBV12 sem.

Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

100%

20%

10%

Screened and treated

Cured

All HCVpatients

PEG-IFN/RBV

100%

20%

95% SVR

19%

100%

90%

85%

95% SVRand improved

screening

Courtesy M. Manns

Take Home MessageTake Home Message

• Les facteurs mé taboliques, en particulier le Les facteurs mé taboliques, en particulier le diabè te de type 2, favorisent la progression diabè te de type 2, favorisent la progression de la fibrose et la survenue du CHC chez les de la fibrose et la survenue du CHC chez les patients atteints d’hé patite C.patients atteints d’hé patite C.

• Leur pré sence justifie une surveillance Leur pré sence justifie une surveillance rapproché e des patients et doit faire discuter rapproché e des patients et doit faire discuter l’indication du traitement anti viral (+ leur l’indication du traitement anti viral (+ leur correction).correction).

• Les donné es cliniques et expé rimentales Les donné es cliniques et expé rimentales suggè rent que le VHC est diabè togè ne.suggè rent que le VHC est diabè togè ne.

• Les facteurs mé taboliques n’ont pas Les facteurs mé taboliques n’ont pas d’influence sur l’efficacité des traitements d’influence sur l’efficacité des traitements sans interfé ron.sans interfé ron.

serfaty du 2015

Health & Medicine