ue 10 - cours 3 les grandes fonctions de la peau

Ronéo 12-UE 10-Cours 3 sur 18

UE10 – Revêtement cutané

Pr. V. Descamps, H. Bachelez et N. Basset-Séguin

Lundi 8 avril 2019 – 13h30

Ronéotypeur/Ronéoficheur : Antoinette ROBILLIARD/Raphaëlle LANGE

UE 10 - COURS 3 – LES GRANDES FONCTIONS DE LA PEAU :

KERATINISATION, MELANOGENESE, SYSTEME IMMUNITAIRE

CUTANE, UV ET CANCEROGENESE

Ce cours a été dispensé par 3 intervenants différents et a donc été divisé en 3 parties.


Sommaire

Première partie : Pigmentation et Systèmes de jonction

I. Les mélanocytes

II. Action des UV

1. Histologie des bronzages

2. Effets des radiations solaires

3. Comment se protéger des UV ?

III. Sémiologie de la peau

IV. Le système de jonctions de la peau

Partie 2 : Système immunitaire cutané

I. Les cellules impliquées et leur rôle

1. Les kératinocytes

2. Les cellules dentritiques

3. Les monocytes/macrophages + PNN

4. Les lymphocytes T et B

II. Rappel sur la synapse immunologique

III. Cascade d’évènements dans deux maladies inflammatoires cutanées

1. Eczéma de contact

2. Eczéma atopique ou dermite atopique

3. Psoriasis

Troisième partie : Réparation de l’ADN et mécanismes de la carcinogénèse

I. Les chromophores des UV

II. Les systèmes de réparation

III. Les caractéristiques des UVA et UVB

IV. Les mécanismes de la carcinogenèse

V. Les cancers cutanés

VI. Xeroderma Pigmentosum

VII. Les mélanomes


Première partie : Pigmentation et Systèmes de jonction

I) Les mélanocytes

Part des

cellules de la

peau

Ils représentent 5% des cellules totales de l’épiderme (les autres cellules présentes sont : les cellules de

Merkel, des cellules immunocompétentes, et les kératinocytes).

Origine Ils proviennent des crêtes neurales (mélanoblastes)

Localisation

Au cours du développement ils colonisent :

L'épiderme (majoritairement présents dans la couche basale) : on retrouve "1 mélanocyte tous les 35

kératinocytes" = c'est l'unité épidermique de mélanisation)

Les follicules pileux (au niveau de la gaine épithéliale externe et du bulbe pilaire)

Le contour des bulbes (appelé le bulge) : ce sont des mélanocytes précurseurs, ayant pour rôle le

renouvellement en mélanocytes à chaque cycle pilaire

Interactions

cellulaire

Kératinocytes Fibroblastes dermiques

Interactions étroites avec les kératinocytes via leurs

dendrites pour former une unité fonctionnelle appelée

unité épidermique de mélanisation

➢ Le mélanocyte transfert du pigment mélanine

aux kératinocytes via le mélanosome

(organites IC spécifiques des mélanocytes)

➢ Ainsi la mélanine contenue dans les

kératinocytes protège le noyau des UV et

colore la peau

Ces derniers possèdent le gène DKK1

fibroblastique qui leur permet d'inhiber les

mélanocytes au niveau des régions palmo-

plantaires.

➢ Paume et plante des pieds sans pigment

mélanique

Production

de mélanine

Production dans les mélanosomes dont le transport vers les

kératinocytes sont des mécanismes complexes, encore en grande partie

inconnus

➢ Gènes clés : tyrosinase, tyrosinase protéine I, II

Formation du mélanosome et production de mélanine

Stade 1 : Le pré mélanosome est formé à partir de reticulum endoplasmique

Stade 2 : production de mélanine

Hydroxylation de la tyrosine en DOPA puis l'oxydation de la DOPA en DOPAQUINONE, le tout

sous l’action de la tyrosinase.

Albinisme : absence de pigmentation des cheveux, des yeux et de la peau due à un déficit en tyrosinase. Pas

de production possible de mélanine malgré la présence de mélanocytes

Puis deux pigments peuvent être produits en fonction de la présence ou non de cystéine

Eumélanine (pas de cystéine) Phéomélanine (cystéine)

Pigment noir ou marron photoprotecteur

➢ Chargement du mélanosome en stade III et IV

via l’action des enzymes Tyr RP1 et TyrRP2

puis transfert dans les kératinocytes soit par

cytophagocytose ou libération dans le milieu

extracellulaire pour etre re phagocyté par les

mélanocytes

➢ Protège de façon efficace le noyau du

kératinocyte

Pigment jaune ou roux peu photoprotecteur

➢ Dès le stade II, production d’une

phéomélanine en quantité moins

importante et peu foncée.

➢ Répartition de la phéomélanine autour du

noyau lacunaire donc photoprotection

moindre


Déterminisme

du rapport

eumélanine /

phéomélanine

Il existe ici un rôle majeur gène MC1R qui code pour le récepteur de la mélanocortine (α MSH) à la surface

des mélanocytes

La liaison de α MSH à son récepteur MC1R entraine la synthèse de l’eumélanine et la prolifération

des mélanocytes

La variation du gène MC1R entraine une modification du récepteur homonyme : la mélanocortine

fixe moins bien ce dernier. Cela explique la production de phéomélanine

Phototype et

phénotype

La répartition entre EU et PHEO conditionne le phototype (aptitude ou non à bronzer) et le phénotype

(couleur de la peau)

Attention c’est différent : on peut penser qu’un patient brun (phénotype) bronze toujours (phototype) mais

ce n’est pas tjs vrai

Ephélides : tâches de rousseurs

Pigmentation

de la peau

La pigmentation dépend du nombre, de la taille, de la localisation et du type de mélanosomes plus que du

nombre de mélanocyte. En effet il n’y a pas de différence du nombre de mélanocytes entre peau noire et

peau claire

Il y a une diminution du nombre de mélanocytes au cours de la vie responsable notamment du grisonnement

des cheveux (diminution du nombre autour du follicule pileux)

Vitiligo : dépigmentation par disparition des mélanocytes (maladie auto-immune), c’est donc différent de

l’albinisme qui se caractérise par un déficit en tyrosinase

Couleur constitutive Couleur facultative

Résulte du contrôle des gènes

de pigmentation (gène codant

pour le rc MC1R)

Résulte des modifications de la peau induite par les UV (exposition solaire

aigue ou chronique)

Action directe (stimulation directe des mélanocytes)

Indirecte sur les mélanocytes via la stimulation des kératinocytes.

Régulation

pigmentation

. La régulation se fait par un mécanisme para et autocrine.

L’exposition solaire induit une augmentation de production par les kératinocytes d’endothéline 1 et de

POMC (proopiomélanocortine). Ce dernier est le précurseur de l'ACTH ou l’alpha MSH qui se lie au

récepteur MC1R (melanocortin receptor 1).

La fixation de l’alpha MSH au recépteur MC1R du mélanocyte entraine l’activation de l’adénylate

cyclase et de l’AMP cyclique qui stimule la protéine kinase A. Cette dernière est transloquée dans le

noyau et permet l’activation des facteurs de transcriptions CREB

(cAMP responsive elements).

➢ Activation de la transcription de MITF qui permet

alors la prolifération et la différenciation des

mélanocytes, la dendricité et la mélanogénèse

➢ Activation de la tyrosinase (qui est aussi le facteur

limitant) puis de TYRP1 et DCT pour activer la

production de mélanine.

L’exposition aux UV augmente aussi l’expression de MC1R à la

surface cellulaire des mélanocytes


Explication

des

différentes

pigmentations

Sujets africains : Beaucoup de mélanosomes avec de l’eumélanine

fabriquée. Répartition correcte des mélanosomes autour du noyaux

des kératinocytes. Au niveau des couches superficielles, beaucoup

sont au-dessus pour le protéger des UV

Sujets asiatiques : Fabrication d’un pigment moins foncé, plus jaune

mais les mélanosomes restent au-dessus du noyau pour les protéger

Sujets européens : Grains de mélanine pâles et peu protecteurs

II) Action des UV

1. Histologie des bronzages

UVA : 320-400 traversent le verre (non filtrés),

l’épiderme et le derme

UVB : 280-320nm arrêtés par le verre (non filtrés),

l’épiderme et +/- le derme

UVC : 190-280nm arrêtés par le quartz (filtrés par la

couche d'ozone)

2. Effets biologiques des radiations solaires

Précoces Retardés (principalement les UVB) Long terme

Infra-

rouge Action calorique

UVA Pigmentation

immédiate + /- Pigmentation retardée

❖ Sénescence cutanée

❖ Modifications histologiques

❖ Carcinogénèse

UVB Action

antirachitique

❖ Action sur le système immunitaire

❖ Hyperplasie épidermique

❖ Erythème actinique

❖ Pigmentation retardée

❖ Modifications histologiques

❖ Carcinogénèse

Effets à

long terme

En particulier sur la carcinogénèse (revue à la fin du cours)

Carcinomes baso cellulaires

Carcinomes épidermoïdes avec comme précurseurs les kératoses actiniques

Mélanomes

Tumeurs de Merkel

En particulier sur le vieillissement cutané : héliodermie (action synergique des UVA et UVB)

Diminution de l ’épaisseur cutanée et altération du tissu élastique (élastoïdose) : entrainant

une fragilité cutanée

Diminution des mélanocytes : entrainant une diminution de la protection contre les UV

Diminution des cellules de Langerhans : entrainant une diminution de la réponse immunitaire

Diminution des annexes et sécrétions sudorales et sébacées : entrainant une sécheresse cutanée

Il se traduit cliniquement par une peau épaisse, rugueuse, jaunâtre, ridée siégeant au niveau des

zones photoexposées.


3. Comment se protéger des UV ?

Vêtements = photoprotection vestimentaire dite « passive »

➢ C’est l’élément essentiel : Chapeau, Tee-shirt, lunettes

Produits anti-solaires = photo-protection « active ».

➢ C’est un complément à la condition d’un choix et d’une application selon certains critères d’efficacité :

- Anti-UVB et anti-UVA (les anciens filtres solaires ont une action réduite sur les UVA moyens et

longs).

- Il doit etre fait mention d’un facteur de protection solaire (FPS) ou d’un indice de protection (IP) :

c’est la capacité à se protéger du coup de soleil qui est utilisée pour calibrer les produits anti-solaires.

L’indice FPS est évalué par :

Le rapport in door / out door mais réalisé en conditions expérimentales

Le rapport DEM en peau protégée / DEM peau non protégée qui correspond à un facteur multiplicateur du

temps d’exposition solaire sans érythème. (DEM : durée d’exposition max)

III) Sémiologie de la peau

Hyperpigmentation

= Hypermélanose

Les kératinocytes se

chargent en

pigment

Définition Teinte marronne à noir le plus souvent localisée dans les zones photos

exposées parfois diffuse

Formes Localisées

Mélasma (chloasma, masque de grossesse)

Lentigo actinique = fréquent chez le sujet âgé (tâche de vieillesse),

taches actiniques siégeant au niveau des zones photoexposées dues à

une mélanogénèse imparfaite

Tache café au lait

Post-inflammatoire

Formes diffuses

On appelle ça alors la mélanodermie (en cas d'insuffisance surrénalienne)

Maladie d’Addison : insuffisance surrénalienne > augmentation de la

sécrétion d’ACTH qui a les memes effets que l’α-MSH (liaison récepteur

MC1R) > hyperpigmentation notamment des muqueuses ++

Mécanismes

Exposition aux UV

Génétique (phototype, naevus, tache café au lait)

Médicamenteux

Endocrinien (maladie d’Addison)

Diagnostic

différentiel

Tumeurs pigmentées mélanocytaires

Bégnines : naevus (grain de beauté)

Malignes : mélanome (Attention : peut être parfois achromique)

Hyperpigmentation

non mélanique

Macule de teinte différente en fonction du pigment qui en est responsable.

Cause exogène (médicamenteux : cordarone /argyrisme : dépôt

d’argent)

Cause naturelle (hémochromatose : surcharge ferrique)

Hypo pigmentation

(hypochromie voire

achromie)

Définition Tache claire ou blanche localisée ou généralisée

Formes Localisées

Vitiligo (absence de mélanocytes)

Maladie de Hansen (Lèpre) : macules hypopigmentés et

hypoesthétiques par atteinte de la peau des petits nerfs

Post lésionnelle

Formes diffuses

Albinisme (absence de mélanine)

Dépigmentation totale des cheveux, de la peau et des yeux avec une

photophobie importante et des conjonctives rouges

➢ Faible protection face aux UV : marques du photovieillessement plus

précoces

Mécanismes Disparition de la mélanine qui peut être :

Génétique (albinisme)

Secondaire (vitiligo)

Leuco-

mélanodermie

Association d’hypochromie et d’hyperchromie mélaniques


IV) Le système de jonction de la peau

Bulle

Lésion en relief, de grande taille (≥ 1 cm) contenant une sérosité liquide claire, jaunâtre, ou hémorragique

➢ Elle peut siéger en peau saine ou érythémateuse

➢ C’est une lésion fragile et transitoire qui évolue vers l’érosion puis vers la formation d’une croûte

La bulle intra-épidermique : atteinte des jonctions inter-kératinocytaires assurées par les desmosomes

Rappel

d’histologie

La jonction inter-kératinocytaire est assurée notamment par les desmosomes.

Les cadhérines sont les desmogléines et les desmocollines dont le type varie en fonction de la couche

❖ Les dsg 1 et dsc 1 prédomine en surface (Ac contre la dsg1 => pemphigus foliacé)

❖ Tandis que les dsg 3 et dsc3 se situent au niveau de la couche basale (AC contre la dsg3 =>

pemphigus vulgaire)

Les macula adhaerens sont un autre système de jonction interkératonicytaire différents des desmosomes.

Mécanisme

Acantholyse (rupture des desmosomes) par action de :

Toxines

Autoanticorps

Anomalie structurale (mutation)

Nécrose kératinocytaire

Etiologie

Auto-immunes : pemphigus : anticorps anti desmogléine

Infectieuses : impétigo : Infection à staphylocoque qui sécrète une toxine qui attaque les

desmogléines

Médicamenteuse (Lyell)

Génétiques (Hailey-Hailey)

Clinique

Bulles fragiles avec souvent des érosions

Le signe de Nikolski est à rechercher : décollement cutané provoqué par une pression latérale du doigt en

peau saine

La bulle dermo-épidermique : atteinte de la jonction entre le derme et l’épiderme assurée par les hémi-

desmosomes

Mécanisme

Clivage dermo-épidermique par action :

D’autoanticorps

D’anomalie structurale (mutation)

Etiologies

Auto-immunes : pemphigoïde : anticorps anti BPAg c’est-à-dire dirigés contre des constituants des

hémidesmosomes

Génétiques (EBH)

Clinique Bulles tendues plus solides car le toit de cette dernière est constitué de tout l’épiderme : la bulle est sous la

membrane basale


Partie 2 : Système immunitaire cutané

Le professeur a démarré ce chapitre en précisant qu’il n’y avait « pas énormément de notions à maîtriser ». c’est un

chapitre qui reprend beaucoup des bases de l’immunité générale que nous avons déjà vues…

La peau est un organe lymphoïde périphérique essentiel.

Une inflammation de la peau (psoriasis) avec une surface cutanée atteinte de 20 % correspond à :

▪ 8.109 Lymphocytes T circulants, présents dans le sang périphérique

▪ 20.109 Lymphocytes T dans la peau enflammée (plaques)

NB : ces notions sont d’ordre purement quantitatives et les chiffres n’ont pas spécialement besoin d’être mémorisés…

→ de façon physiologique, au niveau de la peau, les lymphocytes T sont essentiellement mobilisés dans toutes les

réactions inflammatoires. Les lymphocytes B, quant à eux, sont très peu (voire pas) représentés au niveau de la peau.

• Ce sont essentiellement des lymphocytes T mémoires CD45RO (ils ont déjà rencontré un ou des antigène(s)).

• Ils sont activés.

• Ils expriment des antigènes qui permettent leur migration depuis les capillaires de la peau vers l’extérieur de ceux-

ci (antigène CLA pour Cutaneous Lymphocyte Associated Antigen, qui est une adressine cutanée)

I. LES CELLULES IMPLIQUEES ET LEUR ROLE

1. Les kératinocytes

Les kératinocytes représentent l’essentiel des cellules épithéliales, et participent de façon importante à l’immunité

cutanée.

Ils ont une fonction importante dans l’immunité innée : en effet, ils expriment un certain nombre de récepteurs de

l’immunité innée, les TLR, qui reconnaissent des produits d’origine bactérienne, fongique, parasitaire, ou virale et

permettent le déclenchement d’une réaction inflammatoire.

2. Les cellules dendritiques

Il existe de nombreux types différents de cellules dendritiques, d’origine essentiellement myéloïde : cellules de

Langerhans, cellules dendritiques productrices de TNFα, cellules dendritiques dermiques, cellules dendritiques

plasmocytoïdes produisant l’IFNα…

➢ La cellule de Langerhans est la cellule dendritique clé, présentatrice d’antigènes au niveau de la peau. Ces cellules

ont une localisation essentiellement épithéliale, et sont les seules capables à la fois de présenter l’antigène et

d’initier le passage d’un LT naïf à un LT mémoire (processus de migration).

• Elle réside dans les couches basale et suprabasale de l’épiderme, où elle insinue ses prolongements entre les

cellules épithéliales (kératinocytes).

• Elle est capable de capter l’antigène en l’internalisant, de le dissocier en peptides, en général 8 à 15 acides

aminés, puis de le présenter via le CMH.

• Elle suit un processus de migration d’abord vers les lymphatiques dermiques → puis vers les ganglions

lymphatiques satellites via des lymphatiques dits afférents

• C’est une cellule présentatrice d’antigènes de la peau, capable d’initier la réponse de lymphocytes T naïfs (1ère

rencontre avec l’antigène).

• Elle exprime de façon spécifique le marqueur CD1a, et contient des inclusions particulières en Microscopie

Electronique appelées granules de Birbeck.

➢ Les autres cellules dendritiques ont une fonction de lien entre immunité innée et adaptative, par présentation

d’antigènes, et production de cytokines ; mais elles ne sont pas capables d’éduquer des LT naïfs.

Les cellules dendritiques plasmocytoïdes (appelées ainsi car elles présentent un noyau excentré en rayon de roue,

mais n’expriment toutefois pas les marqueurs classiques des plamocytes) sont des cellules dendritiques particulières,

retrouvées au niveau de la peau, mais également, en quantités très minimales, au niveau du sang. Il s’agit de cellules

productrices majoritairement d’interféron α, qui jour un rôle important dans l’immunité innée et dans les étapes

initiales de l’inflammation, notamment dans la défense antivirale ++. Il aurait également peut-être un rôle dans la

défense antitumorale… ?


3. Les monocytes/macrophages + les polynucléaires neutrophiles

Les autres grandes familles de cellules jouant un rôle clé dans l’immunité innée sont les celles des

monocytes/macrophages, recrutés de façon importante au niveau du derme ; ainsi que celle des polynucléaires

neutrophiles.

NB : Un individu peut vivre relativement longtemps avec peu de lymphocytes ; en revanche, on ne peut pas vivre

longtemps avec peu ou pas de PNN…

4. Les lymphocytes T et B

Les cellules responsables de la défense immunitaire, et participant cette fois-ci à l’immunité adaptative, sont les

lymphocytes T (CD4, CD8, NK) et B. au niveau de la peau, les lymphocytes T sont majoritairement représentés. Ceux-

ci sont principalement des lymphocytes T mémoires, résidents en permanence dans la peau et l’épiderme.

On trouve quantitativement un peu plus de LT CD8 au niveau de l’épiderme, et plus de LT CD4 au niveau du derme,

globalement aussi bien de type Th1 que de type Th2.

a) LT naïfs

Ils sont issus du thymus et n’ont pas encore rencontré leur antigène

b) LT effecteurs à courte durée de vie

Ainsi, il existe différentes populations lymphocytaires T, dont la représentation varie et dépend d’un certain nombre de

facteurs. Le microenvironnement joue un rôle essentiel dans cette différenciation lymphocytaire : on trouve en effet

différents types de cytokines de maturation, qui orientent la différenciation des LT naïfs vers un certain type de LT

effecteurs, en fonction de leur nature, et de leur présence ou absence.

➢ Les LT de type Th1 se différencient essentiellement, dans la peau comme ailleurs, sous la dépendance de l’IL-12.

Celle-ci est produite notamment par les cellules dendritiques, et permet la différenciation des LT naïfs en LT

effecteurs de type Th1.

→ les LT de type Th1 produisent essentiellement de l’IFNγ, et à un degré moindre, le LTα. Ils permettent la défense

immunitaire contre les bactéries intracellulaires et les virus essentiellement. La peau étant une interface majeure,

cette immunité Yh1 jour un rôle essentiel.

Exemple en pathologie : dans l’hypersensibilité retardée en cas d’IDR à la tuberculine, ou d’eczéma de contact, on

retrouve essentiellement des LT de type Th1

➢ Les LT de type Th2 se différencient essentiellement sous l’effet de l’IL-4.

→ ils produisent eux-mêmes essentiellement de l’IL-4, 5, 13 ou 25. Ces LT sont ceux qui aident les LB à produire les

Ac et notamment les IgE. Ils favorisent via la production d’IL-5, l’activation et la différenciation des éosinophiles.


Cette immunité Th2 joue un rôle important dans la défense contre les parasites, comme dans les leishmanioses par

exemple. Elle n’est donc pas impliquée uniquement dans les réactions allergiques.

Exemple en pathologie : dans l’asthme ou, pour la peau, la dermatite atopique : on observe une hyper-différenciation

lymphocytaire vers un type Th2.

➢ Les LT de type Th17 se différencient essentiellement sous l’effet de l’IL-23.

→ ils jouent un rôle essentiel dans la défense contre les bactéries extracellulaires et les champignons au niveau de la

peau et les muqueuses (notamment Candida). Ils sont responsables majoritairement de la production d’IL-17.

En pathologie : des déficits génétiquement déterminés de l’immunité Th17 se traduisent par des infections répétées

cutanées à Staphylococcus aureus, ainsi que des candidoses cutanéo-muqueuses.

c) LT mémoires à longue durée de vie

Ils sont produits en même temps que les LT effecteurs et sont réactivables rapidement.

Ils sont centraux (sang et organes lymphoïdes) ou patrouilleurs dans la peau.

d) LT régulateurs

Tout cela est sous le contrôle d’un système de régulation, médié essentiellement par les LT régulateurs, qui représentent

5% des lymphocytes T du sang et migrent dans la peau pour contrôler l’intensité et la durée des réactions immunitaires.

Ils expriment les antigènes de différenciation CD 4, CD 25 à un haut niveau d’expression, et un marqueur spécifique

appelé FoxP3.

Ils agissent directement et par sécrétion de cytokines immunorégulatrices sur les lymphocytes TCD4+ et CD8+ et sur

les cellules présentatrices d’antigènes (CPA ou APC). Ils sont en effet responsables de la production de TGF-β et de

l’IL-10.

→ ils agissent donc à la fois via des interactions cellule-cellule, et grâce à la sécrétion de cytokines.

L’absence génétiquement déterminée de FoxP3 est un déficit immunitaire lié à l’X, responsable de syndromes poly-

autoimmuns, incluant parfois des signes au niveau de la peau.

II. RAPPELS SUR LA SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE

Cette partie reprend des notions fondamentales d’immunologie que nous avons déjà vues…

• La synapse immunologique a lieu dans le ganglion lymphatique satellite d’un territoire cutané. Ainsi, par exemple,

s’il y a une infection bactérienne du membre supérieur, le ganglion axillaire sera activé de façon prédominante.

• Il s’agit d’une interaction entre la CPA et le LT, faisant intervenir des molécules d’adhésion et de co-activation,

permettant de renforcer l’interaction cellule-cellule.

L’antigène est présenté sous forme de peptides via les molécules du CMH, afin d’etre reconnu par le récepteur des

cellules T.

NB : l’essentiel des TCR destinés à protéger la peau sont de type α/β. Les récepteurs de type γ/δ sont minoritaires.

• D’autres signaux permettent une co-activation, tels que

l’interaction entre LFA-3 porté par la CPA, et le CD2 porté par

le LT, ou encore l’interaction CD 80/86 porté par la CPA et le CD

28 porté par le LT.

Un 2ème signal de co-stimulation via l’interaction ICAM-1 et

LFA-1 notamment, ainsi que la production d’IL-2 ++ permettent

de renforcer l’adhésion entre CPA et LT, qui devient alors forte

entre les 2 cellules.


• Le LT qui devient un LT mémoire peut migrer dans la circulation, et sous l’effet d’un certain nombre

d’interactions, se différencie en une cellule exrpimant une CLA Cutaneous Lymphocyte Associated Antigen, et

pouvant alors interagir avec des sélectines exprimées par les cellules endothéliales des capillaires artériels du

derme.

NB : l’épiderme n’est PAS vascularisé, c’est dans le derme qu’ont lieu ces phénomènes.

Cette 1ère interaction entre le CLA porté par le LT et la Sélectine-E de la cellule endothéliale permet d’abord un

ralentissement des lymphocytes mémoires. Puis une interaction plus forte médiée par LFA-1 sur le LT et ICAM-

1 sur la cellule endothéliale permet un arrêt complet de la circulation lymphocytaire.

Cet arrêt permet alors l’extravasation des LT par les fentes entre les cellules endothéliales, grâce à l’interaction

entre VCAM-1 porté par la cellule endothéliale et VLA-4 porté par le LT, qui permet l’attraction vers l’épithélium.

→ les LT mémoires sont donc capables, en cas de besoin, de migrer à l’extérieur des capillaires artériels

III. CASCADE D’EVENEMENTS DANS 2 MALADIES INFLAMMATOIRES CUTANEES :

PSORIASIS ET ECZEMAS

1. Eczéma de contact

L’eczéma de contact est un exemple de pathologie à médiation Th1/TC1 essentiellement : les lymphocytes CD4 Th1

et CD8 TC1 sont pathogènes.

Il s’agit d’une allergie à un composant exogène bien identifié, à la différence de l’eczéma constitutionnel/génétique (qui

touche souvent des enfants).

L’IFNγ est produit en quantités trop importantes et exerce une action pro-inflammatoire sur les cellules kératinocytaires,

qui se mettent à leur tour à produire qui vont produire du TNFα.

2. Eczéma atopique ou dermatite atopique

L’eczéma atopique est quant à lui, plutôt à médiation Th2 (au moins à la phase aigüe de l’inflammation) : les

lymphocytes CD4 Th2 mais aussi des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques sont pathogènes.

Cela conduit alors à une production trop importante d’IgE.

Les patients atteints de dermatite atopique sont à risque plus élevé de surinfection bactériennes, notamment à

Staphylocoques dorés.

Ces pathologies ont une implication importante en thérapeutique, avec notamment la commercialisation d’anticorps

visant à bloquer la différenciation et l’activation des LT naïfs en LT de type Th2, afin de limiter l’inflammation.

3. Psoriasis

Les lymphocytes Th17 sont essentiellement impliqués dans l’inflammation du psoriasis. La production trop importante

d’Il-17 conduit à une suractivation des kératinocytes.


Troisième partie : Réparation de l’ADN et mécanismes de la carcinogénèse

I. Les Chromophores (cibles) des UV

Les UVB peuvent provoquer la formation de :

Dimères de thymines par la formation d’une double liaison

entre deux thymines adjacentes.

Doubles liaisons entre des pyrimidines adjacentes

(thymine,cytosine) pour former une thymine-cytosine 6-4

photoproduit

II. Les systèmes de réparation

Plusieurs systèmes de réparation existent dans nos cellules et sont sollicités en permanence pour répondre aux

agressions. C’est lorsque ces systèmes sont dépassés que peut survenir un mélanome :

Nom Cause

Base Excision Repair BER Rayons X / Radicaux Oxygénées / Agents alcalins / Réactions spontanées

Nucleotid Excision Repair

NER

Rayons UV

Réparation de

recombinaison

Rayons UV /Agents anti-tumoral

Réparation des

mésappariements A-G ou T-

C

Erreurs de réplication

Ex : syndrome de Lynch

Système NER (25 gènes impliqués) :

C'est le système le plus important lors d'irradiations UV.

Il y a deux niveaux de réparation :

Réparation globale : réparation des lésions sur l’ensemble du génome : par exemple dues UV

Transcriptions Coupled repair : réparation des lésions bloquant les transcriptions donc uniquement sur les

portions d’ADN transcrites.

Déroulé :

1. Le dommage est reconnu (XPA et XPE)

2. Les brins sont séparés par une hélicase (XPB et XPD) : démarcation de la lésion

3. Double incision par une endonucléase (XPG) et un complexe (ERCC1/XPF), élimination du nucléotide endommagé

4. Synthèse du néoADN par l'ADN polymérase puis ligation par la DN ligase

La compréhension de ce système et la connaissance des enzymes impliquées a été rendu possible grâce à la maladie

Xeroderma Pigmentosum (vue plus loin) dont le système de réparation de l’ADN des enfants atteint est affecté.


III. Les caractéristiques des UVA et UVB

Infrarouge Provoque la sensation de chaleur

Lumière visible Provoque la vision mais aussi l’éblouissement

Ultraviolet Ne provoque aucune sensation au moment où l’on s’expose : il est donc moins naturel et plus difficile de

s’en protéger.

➢ Dommages cellulaires -> cancer et vieillissement

➢ Ophtalmie -> cataracte

UVB UVA

% des UV 2 98

Couche

concernée

Epiderme Epiderme et derme

Coup de soleil Quelques heures après exposition solaire intense

Rôle pour 80%

Rôle pour 20%

UVB UVA

Bronzage Provoque une pigmentation retardée par néo-synthèse de

mélanine

Responsable d’un hâle immédiat

Rôle pour 20%

Effet protecteur Entraine un épaississement de la couche cornée après qq jours :

protection naturelle

Aucun

Effet nocif Effet nocif des UVA artificiels

Effet au long

terme

Ophtalmie -> cataracte / Dommages cellulaires -> cancer et vieillissement

Plus en particulier sur le vieillissement

Responsables : UVB et UVA+++ (pénètrent plus profondément le derme)

Les UVA augmentent la fraction du collagène insoluble et participent au photoveillissement (les UVB

altèrent également le collagène)

Les UVA modificent l’élastine : ils sont responsables de l’élastose solaire= hyperplasie des fibres

élastiques.

Photooxydation des membranes

Synthèse d ’AA à partir des phospholipides membranaires

Synthèse de prostaglandines

Plus en particulier sur le cancer

Altérations de l’ADN

Une mutation non réparée peut etre à l’initiative d’un processus tumoral

La signature des UVB sont les transitions C>T à des sites dipyrimidiques (n’est pas

spécifique à 100% des UV) ou les transitions en doubles tandem CC>TT (spécifique

des UV)

Production de

cytokines

Promotion du développement de la tumeur par la création d’un environnement

inflammatoire

Altération de la

protéine p53

P53 contrôle le cycle cellulaire en cas de stress (réparation de la lésion ou apoptose

de la cellule endommagée) et est codée par un gène suppresseur de tumeur (c’est

donc le gène plus souvent muté)

Immunosuppression Voir plus loin les checkpoints

N.B : La carcinogénèse est un évènement multi-étapes Toutes les mutations provoquées par des UV ne

sont pas à l’origine de cancer. L’initiation (génétique et irréversible) doit être suivie par la promotion

(épigénétique et réversible : persistance de l’exposition à l’agent inflammatoire, phénomène d’inflammation)

puis par la conversion maligne (génétique et irréversible), ultime étape ou apparait le phénotype tumoral

Exemple d’un cancer qui évolue par phase : carcinome épidermoïde ou spino-cellulaire


IV. Les mécanismes de la carcinogénèse

Origine de la cellule

cancéreuse

La théorie la

plus

ancienne

Cellule cancéreuse se développe à partir d’une cellule différenciée de l’épiderme

(kératinocyte pour les carcinomes baso-cellulaires ou épidermoïdes) ou du

mélanocyte pour le mélanome.

Dans une

théorie plus

récente

La cellule cancéreuse dériverait de la transformation de cellules souches précurseurs

ou cellules germinatives présentes au niveau de l’épiderme au niveau du « bulge »

(ou renflement) du follicule pileux rattaché à la gaine folliculaire externe et qui est le

site des cellules souches folliculaires.

Transformation

Immortalité : pouvoir illimité de prolifération

Tumorigénicité : capacité d’induire au laboratoire des tumeurs chez des souris immunodéficientes

Le processus de transformation est un processus multi-étapes résultant d’anomalies génétiques

(mutations, délétions, amplifications génomiques) ou épigénétiques (promoteur, cytokines etc) au

niveau de gènes contrôlant étroitement la vie et la mort des cellules.

Voies activées au cours de la transformation tumorale

Indépendance pour la prolifération vis-à-vis des facteurs de croissance

Echappement au processus d’apoptose

Insensibilité aux processus physiologiques rétrocontrôlant la prolifération cellulaire

Augmentation de l’angiogenèse

Activation de l’invasion et du processus métastatique

Instabilité génomique

Invasion et

métastase

La plupart des cellules tumorales ont la capacité de franchir la lame basale, d’envahir les tissus

avoisinants et éventuellement de métastaser.

L’invasion fait appel au processus de « transition épithelium mésenchyme » donnant de nouvelles

propriétes migratoires à la cellule cancéreuse

Immunosurveillance

Inflammation

L’inflammation chronique fait souvent le lit du cancer (mal inflammatoire tube digestif, ulcères de

jambes et carcinomes)

La réaction immunitaire anti tumorale est fréquemment observée.

➢ Elle pourrait être mise à profit dans des stratégies de vaccination anti-tumorale

Mais certaines tumeurs (ex mélanome) échappent à cette immunosurveillance

➢ Aujourd’hui, importance de l’immunothérapie en cancérologie : rôle des inhibiteurs de check

Point anti CTLA4, anti PD1, anti PDL1 qui restaurent l’efficacité

des lymphocytes cytotoxiques

(Check-point : système de contrôle qui permet de stopper l’activation des lymphocytes quand cela est

nécessaire mais utilisé à tort par les tumeurs pour inhiber la réaction immunitaire)

V. Les carcinomes cutanés

Ce sont les cancers les plus fréquents chez l’adulte (30% des cancers) avec une incidence en augmentation

constante : ils constituent un problème important de santé publique. Ce sont des tumeurs multi-récidivantes qui certes

ne tuent pas le plus mais coûtent très chers et ont un impact de morbidité non négligeable

Causes multiples :

Augmentation de l’exposition aux UV

Mode du bronzage

Augmentation du temps des loisirs et des vacances (sports en plein air, séjours en pays tropicaux) -> atteint le

sujet de plus en plus jeune

Augmentation de la durée de vie de la population


Carcinome baso-cellulaire CBC Carcinome spino-cellulaire ou epidermoïde

CSC

Fréquence 2/3 des cas 1/3 des cas

Evolution

métastasique Exceptionnelle Importante : risque pronostic vital +++

Mais …

Cancer de novo sans lésions pré-cancéreuses (pas de

prévention possible), fréquent, multiple avec une tendance à

récidiver, localisé dans les zones photo-exposées

Préjudice corporel (cicatrices visibles)

Problème de santé publique

Associé à des lésions précancéreuses (kératoses

actiniques...) dont le traitement permet la

prévention de ces cancers

Mais une fois installé et métastasé, ce cancer est

tres agressif ++

Type

exposition

solaire

Intermittente (ex : une semaine aux tropiques en plein hiver

avec une mauvaise protection)

Importance de l’exposition dans l’enfance

Cumulée : exposition chronique (le risque

augmente avec la durée d’exposition)

Au niveau

génétique

Implication du gène Patched (gène du développement situé

sur le chromosome 9q, 1p)

➢ Anomalies de la voie homonyme

Il n’y a pas un gène-driver aussi bien identifié

que pour les CBC

➢ Multitude de gènes potentiellement

impliqué (Chromosomes 3p, 9p, 9q,

13q,17p, 17q)

➢ Donc nombreuses voies touchées : p16,

Notch, Myc

Forme héréditaire : Syndrome de Gorlin

Maladie héréditaire due à la mutation du gène Patched

➢ Anomalies du développement (très grand, pied bot

etc.)

➢ CBC non pas à 50 ans mais vers 15-20 ans

➢ Signes radiologiques : kystes mâchoires et

calcification de la faux du cerveau

Altération du gène p53 dans les deux cancers comme dans tous les cancers


VI. Xeroderma Pigmentosum (XP)

Xeroderma Pigmentosum (XP)

Population Enfant +++

Cause Déficit héréditaire du NER

Mode de

transmission

Autosomique récessif (augmente avec la consanguinité)

Classification 7 groupes de complémentation (de A à G) en fonction du gène touché + un XP variant (se développe plus

tard dans l’adolescence, autre enzyme impliquée)

Clinique

Photosensibilté extrêmement importante

(taches brunes, lentigo +++ dans les zones

photo-exposées)

Signes neurologiques dans 30 % des cas

Signes cutanés :

- Erythème et bulles

- Ephélides

- Xérose, peau desquamative (peau sèche)

- Hyper et hypopigmentation

- Télangiectasies

- Atrophie de la peau

- Kératoses actiniques, kérato-acanthomes,

angiomes, fibromes

- BCCs, SCCs, mélanomes ++++

Impact sur

l’incidence

Incidence x 4000 des carcinomes cutanés

Incidence x100 mélanome

Les patients XP sont très prédisposés à développer des cancers cutanés. En effet pour eux l’âge moyen

d’apparition est d’environ 10 ans (dans la population générale, c’est vers 60 ans)

D’un point de vue génétique

Les anomalies génétiques des carcinomes cutanés chez les malades XP sont les memes que celles qu’on

retrouve dans les cancers sporadiques (vues plus loin)

Pour les CBC et les CSC : mutations multiples de Ras à 45% de p53 à 60% et de CDKN2A

➢ 50% de tandem CC>TT et 1/3 C>T

Pour les CBC spécifiquement :

➢ La voie Patched est touché à 75%

➢ Anomalies de la voie smoothened également

Diagnostic

Biologique (auparavant) Génétique (actuel)

Etude de la réparation de l’ADN : on mettait

des fibroblastes en culture irradiés par UV +

incubation avec 3H-thymidine. On mesurait

ensuite la capacité de réparation après

autoradiographie

Etude des gènes XPA, XPC, XPD (les plus fréquents)

➢ Si pas de mutation : recherche de XP variant (DNA

polymérase)

➢ Intérêt majeur : possibilité de diagnostic prénatal

car récurrence (risque dans 25% des cas) +++

DPN :

➢ Identification préalable de la mutation chez le cas

index

➢ Biopsie de trophoblaste 10 ème semaine de

grossesse

➢ Si mutation : Interruption médicale de Grossesse

possible


VII. Les mélanomes

Mise en place

Le mélanocyte normal peut aboutir à un mélanocyte tumoral soit :

De façon directe

De façon indirecte via le passage par un naevus bénin puis dysplasique qu’il sera nécessaire de

diagnostiquer le plus vite possible

Evolution

métastasique

Le mélanocyte tumoral en absence de traitement évoluera après croissance horizontale puis verticale vers un

mélanocyte métastasique

Facteurs

impliqués

Facteurs génétiques de

prédisposition

Facteurs épigénétiques

Forte pénétrance

CDKN2A, CDK4

Faible pénétrance

MC1R

MATP

Facteurs immunologiques Par exemple : une diminution de la défense

immunitaire augmente le risque de mélanome

Facteurs environnementaux (UV)

Stroma ? Angiogenèse ? Autres ?

Voies de

signalisation

Voies CKIT (adénome muqueux), NRAS (adénome cutané), BRAF (impliqué dans 50% des mélanocytes),

MEK, ERK, MITF, PI3K.

Identification

sujets à

risque

Patients qui :

Prend des coups de soleil

++

Ne bronze pas

A des signes

d’héliodermie : éphélides,

élastose, kératoses

solaires...

PHOTOTYPE A DETERMINER

Phototype

Type I : Coup de soleil constant jamais suivi de pigmentation

Type II : Coup de soleil constant parfois suivi de pigmentation

Type III : Coup de soleil fréquent avec pigmentation constante

Type IV : Absence totale de coup de soleil pigmentation constante

Type V : Sujets modérément pigmentés (méditerranéens bruns,

Asiatiques, Arabes)

Type VI : Race noire

ue 10 - cours 3 les grandes fonctions de la peau

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