Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur

M. Wolff

Hôpital Bichat-Claude Bernard,

UFR Paris Diderot, Paris 7.

Marseille 2 juin 2016

Liens d’intérêt

Type de lien Compagnies

Expertises ponctuelles Menarini

Orateur réunion scientifique Gilead, MSD, Pfizer

« Boards scientifiques » Basilea, MSD, Sanofi

Partenariat réunions scientifiques

(Journée Hôpital Claude Bernard &

Journée Scientifique Fédération de

Transplantation, Paris 7)

Astellas, MSD, Pfizer, Gilead, GSK,

Novartis, Roche, Sanofi (Pasteur)

« Chairman » DMC MedImmune (AstraZeneca)

P. aeruginosa: un « alien » à ne pas rencontrer

1) Une bactérie virulente

2) Résistance naturelle et acquise aux antibiotiques:

3) Associée aux comorbidités, à l’immunodépression, aux

procédures invasives

Gènes codant pour

- Enzymes, toxines

- Systèmes de transport

- Mobilité

- Adhésion

- Quorum sensing

25% 25%

20%

33%

26%

Planquette B, et al.

314 patients, à J14: 112 échecs (36%) dont 76 décès, 35

vivants avec récidive, 1 décès avec récidive

Les progrès thérapeutiques (1): faire bien avec ce dont on dispose

1) Antibiothérapie d’emblée appropriée (FDR,

microbiologie antérieure, ED, tests rapides actuels et

futurs)

2) Optimisation du PK-PD des antibiotiques car

P. aeruginosa n’est pas, naturellement, une bactérie

« sensible »

CMI de ceftazidime: 10-100 fois > celles de CTX/CRO

sur E.coli « sauvage »

Variables AOR IC95% p

ATB initiale NA 2,86 1,40-2,45 0,026

Vasopresseurs 2,04 1,54-2,70 0,01

Charslon (/↑1point) 1,14 1,08-1,20 0,018

Bactériémie 3,72 2,49-5,5 0,001

Facteurs de risque de mortalité: 339 PAVM à P.aeruginosa

ST Micek et al 2015

P. aeruginosa bacteremia : D30 mortality (99 pts)

HR IC95% p

Adequate combination 1

Adequate monotherapy 3,7 1,0-14,1 0,05

Inadequate therapy 5,0 1,2-20,4 0,02

_____________________________________________

Chamot et al. AAC 2003; 47: 2757

Initial antibiotic therapy

384 patients

50%* 100%*

* Of interval between 2 doses

Apache II: 0-14

Apache II: 18-24

This issue is

especially relevant

for less susceptible

pathogens

You need the MIC and a rapid method for measuring β-lactam

serum concentrations

Cousson J et al.

20mg/kg en 30’ x 3

60 mg/kg/j après DC de 20 mg/kg

- 15 patients (11 avec

infection à P. aeruginosa)

- Durée médiane AG: 13 j

- Réponse clinique: 8

- Eradication: 3, colonisation

persistante: 5

Brasseur A, et al.

Les progrès thérapeutiques (2)

Wagner S, et al J Med Chem 2015

Acquired resistance in P. aeruginosa: a combination of mechanisms

Antibiotics Chromosome Plasmid

β-lactams ampC

Hyperefflux, oprD2

PASE, OXA, ESBL,

carbapenemases (MBL)

Aminogycosides Hyperefflux AME (AAC, ANT)

Ribosomal methylases

Fluoroquinolones QRDR (target

modification)

NA

Antibiotiques % résistance

Pipéracilline 32

Ceftazidime 15

Imipénème 40

Fluoroquinolones 38

Amikacine 12

Sensible (%) MDR (%) XDR (%)

1er épisode 57 32,5 10,5

2ème épisode 44 32 23

Planquette B, et al. AJRCCM 2013

314 patients en France

P. aeruginosa CAZ R in Europe (2014)

15-20% of MDR

5% only colistin S

740 patients dont

30,5% avec souche

MDR

2011 2011

Les nouvelles molécules actives sur P. aeruginosa

1. Nouvelles associations avec inhibiteurs de β-lactamases

- Ceftolozane-tazobactam

- Ceftazidime-avibactam

- Imipenème-relebactam

- Aztréonam-avibactam

2. Nouvelles molécules pour le futur?

- Argyrines (anti-facteur d’élongation)

- Inhibiteurs lpxC

- Inhibiteurs de topoisomérases

- CORM (« Carbon monoxyde releasing molecules »

- Polymyxines lipopeptidiques

- Antibiotiques + sidérophores (« Cheval de Troie »)

- Peptides antimicrobiens

Les deux nouveaux

Ceftolozane-tazobactam

Zerbaxa®

Ceftazidime-avibactam

Avycaz®

EBLSE +++ +++

AmpC ++ ++

EPC - ++ (sauf classe B)

P. aeruginosa +++ ++

In vitro activity and bactericidal rate > CAZ

Ceftolozane-tazobactam

Mécanisme de résistance Ceftolozane-tazobactam

Amp C CMI < 8-64/CAZ,16-128/Pip-TAZ

Efflux Pas un substrat pour les

principales pompes

OPRD + AMPC/efflux Actif

Aspect c-IAI: Eradication: CT: 25/25, Méropénème: 28/28 (Lancet 2015)

Aspect c-UTI: Eradication: CT: 6/7, Lévofloxcine: 6/12 (CID 2015)

Awaiting the results of 2 phases III trials in NP

Ceftolozane-tazobactam

Zerbaxa®

Ceftazidime-avibactam

Avycaz®

Company MSD AstraZeneca

Study Aspect-NP Reprove

Population HCAP/VAP HCAP/VAP

n patients 726 (estimated) 878

Status Recruiting Recruitment ended

Les nouvelles molécules actives sur P. aeruginosa

1. Nouvelles associations avec inhibiteurs de β-lactamases

- Ceftolozane-tazobactam

- Ceftazidime-avibactam

- Imipenème-relebactam

- Aztréonam-avibactam

2. Nouvelles molécules pour le futur?

- Argyrines (anti-facteur d’élongation)

- Inhibiteurs lpxC (biosynthèse du lipide A)

- Inhibiteurs de topoisomérases

- CORM (« Carbon monoxyde releasing molecules »)

- Polymyxines lipopeptidiques

- Antibiotiques + sidérophores (« Cheval de Troie »)

- Peptides antimicrobiens

• Meta-analyse de 16 études dans les PAVM

Colistine en aérosols

Clinical

response

Mortality

Valachis A, et al, Crit Care Med 2015

Colistine aérosol vs IV

CMS, colistin methanesulfonate

12 patients

Boisson M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014

IV Aérosol

Les progrès thérapeutiques (2)

Wagner S, et al. J Med Chem 2015

PNAS décembre 2013

« Our results show that efforts to confront worldwide

increase in antibiotic resistance might be exacerbated

by fitness advantages that enhance virulence in drug-

resistant microbes »

D. Roux et al.

Facteurs de virulence chez P. aeruginosa

D’après Hauser et al. 2009 & E. Kipnis 2014

SST3 III « Injectisome »

Sawa T, et al. 2014

2011

P. aeruginosa

SST3 fonctionnel

↓

Activation NLRC4

↓

↑ IL-18

↓

Répression réponse

peptidique anti-pyoTh-17

2012

- Etude de phase II, preuve de concept

- Tolérance et efficacité d’une dose unique d’anticorps anti-

PcrV pour la prévention des PAVM à P. aeruginosa chez les

malades colonisés

- n de patients à inclure: 429

Pancuromab: 3 doses

Placebo: 3 doses

IgM anti LPS (O11)

Lectines A et B: adhésines solubles

Boukerb AM et al. J Med Chem 2015

Boukerb AM et al. J Med Chem 2015

Conclusions

1) P. aeruginosa est isolé dans un quart à un tiers des

PAVM

2) Un échec survient chez un patient sur trois

3) Administrer au mieux les antibiotiques est un

impératif contre une bactérie difficile à traiter, même

si sensible

4) Un petit nombre de molécules nouvelles

5) Pour le futur: antibiotiques + anti-virulence?