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TDO4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 1

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

TDO4Utilisationdenucléophilescarbanioniques

pourlacréationdeliaisonsC—C

COMPETENCES ENTRAINEMENTProposerunesynthèsemagnésienned’unalcooloud’unacidecarboxylique(O41) Exo2

Ecrirelaformuledelabaseconjuguéed’uncomposécarbonyléénolisableetjustifiersastabilitéeninvoquantlamésomérie(O42) Exos3,6

Proposer ou justifier le choix d’une base permettant de déprotoner un composécarbonyléouuncomposéanalogue(O43) Exos3,10,11

Justifierlaréactiviténucléophileambidentedel’énolatedanslemodèledelamésomérieouparl’analysedesorbitalesfrontalières(O44)

Exos6,11etcours

Décrire les interactions entre orbitales frontalières des réactifs et interpréter larégiosélectivitédel’alkylationd’unénolate(O45) Cours

Choisir dans le cadre d’une stratégie de synthèse les meilleures conditions depréparationd’unaldolissud’unealdolisationcroisée(O46) Exos4,11

Justifierparlacompétitionavecl’aldolisationl’impossibilitéd’alkylerunaldéhyde(O47) Cours

Justifierlarégiosélectivitédelacrotonisationenprésenced’unebase(O48) Exo3

Décrire les interactions entre orbitales frontalières des réactifs et interpréter larégiosélectivitédelaréactiondeMichael(O49) Exo7,cours

Identifier dans une analyse rétrosynthétique les réactifs permettant de réaliser uneadditiondeMichaelsurunea-énone(O410) Exos4,8

Représenter les énols isomères d’un composé énolisable. Identifier un énol etreprésenterlecomposécarbonylédontilestissu(O411) Exo1

WARNING!LESERREURSLESPLUSCLASSIQUES…

-LeHacided’unaldéhydeénolisableest leHportépar lecarboneena,etnonceluiportépar lecarbonefonctionnel–(C=O)—H.

-Silaformulemésomèrelaplusreprésentatived’unénolateexhibeunatomed’oxygènechargé(–),danslesréactionsdesénolatesauprogramme,ceux-ci jouent le rôledenucléophilecarboné.Dans lesmécanismesd’AdN d’énolates (aldolisation, réaction de Michael) ou de SN d’énolates (C-alkylation), il faut d’abordtracer une flèche partant d’un doublet non liant de –O– pour reformer la liaison double C=O, etutiliser le doublet liant 𝐂 = 𝐂𝛂 comme doublet nucléophile. L’énoncé peut néanmoins guider versl’utilisationducaractèrenucléophileoxygéné.

-Ilfautdistinguerlestransformationsoùunénolateestgénéréenquantitécatalytiquepourréagirinsitu avec le substrat (utilisation d’une base faible ou modérément forte comme NEt3, HO– ou un ionalcoolate, de pKA<20: dimérisation par aldolisation par exemple) des transformations où l’énolate estobtenu quantitativement dans une première étape et utilisé comme réactif d’une seconde étaped’AdN ou de SN (utilisation de bases très fortes comme les hydrures, les amidures: aldolisation croiséedirigéeparexemple).

-L’actiond’uncomposéorganométalliquesurundérivécarbonylépeutêtremultiple,selonl’encombrementstériqueetlesconditionsexpérimentales:ilpeutjouerlerôledenucléophileoudebaseforte.



QCMDECOURS

Lespropositionssuivantessont-ellesvraiesoufausses?Lecaséchéant,lescorriger.

1/On peut utiliser le bromure de méthylmagnésium comme base forte pour former quantitativementl’énolatedelapropanone.

2/Onnepeutpaspréparerefficacementlepropanalparméthylationdel’éthanal.

3/Abassetempérature,l’actiondel’hydruredelithiumsurlacyclohexanonesuiviedel’ajoutd’iodométhaneconduitàunproduitdeC-alkylation.

4/Laréactiond’aldolisationestuneréactiondesubstitutionnucléophiled’unionénolatesurunaldéhyde.

5/LaréactiondeMichaelestrégiosélective,cequis’expliqueparcontrôlecinétiquedecharge.

6/L’action d’un organomagnésien sur un ester peut conduire à l’isolement d’une cétone à bassetempérature.

7/Laréactiondecrotonisationestrégiosélective.

EXERCICESDECOMPETENCES

EXERCICE1(*+):TAUTOMERIECETO-ENOLIQUEEcrirelestautomèresdesmoléculessuivantes,etcomparerleurstabilitérelativeaveclamoléculedessinée:

EXERCICE2(*):OBTENTIOND’ALCOOLSPARSYNTHESEMAGNESIENNEIdentifierlescomposésorganiquesX,YetZdanslesschémasréactionnelssuivants(plusieurssolutionssontpeut-êtrepossibles):

O

O

N

O

O

CH(OH)

O

O

N

O

O

CH(OH)

X1/#MeMgBr#(excès)2/#H2O,#H2SO4

tert5butanol Y1/#MeMgBr#(excès)2/#H2O,#H2SO4

Et5CH2OH Z1/#EtMgBr#(excès)2/#H2O,#H2SO4

Et5CH2OH

X1/#MeMgBr#(excès)2/#H2O,#H2SO4

tert5butanol Y1/#MeMgBr#(excès)2/#H2O,#H2SO4

Et5CH2OH Z1/#EtMgBr#(excès)2/#H2O,#H2SO4

Et5CH2OH



EXERCICE3(**):SEQUENCESREACTIONNELLESSIMPLES1/Nommerlesréactionsmisesenœuvreetdonnerlesproduitssuccessifsdanslesséquencesréactionnellessuivantes:

a)

b)

c)

d)

e)

2/Justifierlechoixdesbasesemployéespourlesséquencesréactionnellesa),c)ete).

3/Donnerlesmécanismesdesréactionsa)(àpartirdeAseulement)etc).

EXERCICE4(**):RETROSYNTHESEIndiquerunschémaréactionnelconduisantauxcomposéssuivantsàpartirdedérivéscarbonylés:

1/paraldolisationetréactionsassociées:

2/parréactiondeMichael:

O

OH

A#: B#:

O

C#:

O OH

D#:

O

OH

E!: Ph

O O

1/#O

LDA(78#°C

A Ba#( O

goutte#à#goutte

b#(#CH3COOH

2/reflux

C

OO

HO–,#H2O

3/(24#°C,#30#min

DNEt3#(10#eq)

O

O

OtBu

+

Ph O

2,5#eq

4/ ELDA,#(30#°CO

Br Et2O

5/ FtBuO–,#K+

tBuO

O

OtButBuOH

O+ Cl Cl



EXERCICESDEREFLEXION

EXERCICE5(**):ANNELATIONDEROBINSONDans une première étape, la 2-méthylcyclohexane-1,3-dione, notéeA, est soumise à l’action de la potassedans l’éthanol, en présencede but-3-én-2-one, à froid.On isole le produitB, qui est ensuite traité par 10équivalentsdepyrolidine(basefaible)à80°C.OnobserveuneréactiondecyclisationconduisantàC:

1/QuelestlastructureduproduitB.Commentpeut-onqualifiercettepremièretransformation?Endonnerlemécanisme.

2/Quel est le rôle de la pyrrolidine? Proposer une interprétationmécanistique pour la formation deC àchaud.CetteréactionestnomméeannélationdeRobinson.

EXERCICE6(**+):COMPETITIONENTREC-ETO-ALKYLATIONDESENOLATESL’alkylationdelapentane-2,4-dioneparle2-bromopropanedanslapropanone,enprésencedecarbonatedepotassiumK2CO3,conduitàdeuxrégioisomères:A(30%)etB(70%).EnRMN1H,AetBprésentent,entreautres,lessignauxsuivants:

- pourA:undoubletd’intégration6Hà0,90ppmetunsinguletd’intégration6Hà2,10ppm;- pourB: un doublet d’intégration 6H à 1,28ppmet deux singulets d’intégrations 3H chacun, à

2,02ppmet2,20ppm.

1/Justifier la stabilité particulière de l’énolate formé à partir de la pentane-2,4-dione. Est-il forméquantitativementdanslesconditionsdel’expérience?OndonnepKA(HCO3–/CO32–)=10.

2/Identifier les deux produits de cette réaction d’alkylation,A etB. Attribuer les signaux répertoriés enRMN1H.

3/Silaréactionestmaintenanteffectuéedansletert-butanol,leproduittrèsmajoritaired’alkylationestA.Aqueltypedesolvanta-t-oniciaffaire?Interprétercerésultatentermesd’interactionsintermoléculairesdel’ionénolateaveclesolvant.

4/L’alkylation est enfin effectuée dans le 1,2-diméthoxyéthane, MeO-CH2-CH2-OMe, avec divers réactifsalkylants.LesproportionsdeAetdeBsontdonnéesdansletableauci-dessous:

iPr—X iPr—OTs iPr—Br iPr—I

%A 83 98 >99

%B 17 2 <1

Interpréter l’influence de la nature du groupement partant du réactif alkylant, sachant que les BV de cesréactifsontl’ordreénergétiquesuivant:

E(iPr—OTs)>E(iPr—Br)>E(iPr—I)

C!:

O

NH

pyrrolidine

O



C4C3 C2

O1

EXERCICE7(***):REGIOSELECTIVITEDESADDITIONSNUCLEOPHILESSURLESa-ENONESLaréductiondescétonespeutêtreeffectuéeàl’aidedeNaBH4etdeLiAlH4.Danslecasdelaréductiond’unea-énone,cesdeuxréactifsexhibentuneréactivitédistincte,commelemontrentlesrésultatssuivants:

Onmodélise lacyclopent-2-énonepar leprop-2-énal,dontonredonnel’expressionde laBVet leschargesnettesatomiques:

Atomes O1 C2 C3 C4

CoefficientsdelaBV 0,43 –0,58 –0,23 0,66

Chargesnettes -0,57 +0,33 –0,04 +0,22

1/Déduire de ces données le site d’attaque d’un nucléophile sur la cyclopent-2-énone, sous contrôlefrontalier.

2/Montrer que les résultats expérimentaux s’accordent avec une réaction de la cyclopent-2-énone avecNaBH4souscontrôlefrontalier.Proposerunmécanismepourcetteréduction.

3/Quel serait le produit formé par action de LiAlH4 sur la cyclopent-2-énone si l’on appliquait lemêmeraisonnement qu’à la question précédente. On portera une attention particulière aux conditionsexpérimentales.

4/Montrer que la réactivité de LiAlH4 pourrait exclusivement s’interpréter sous contrôle de charge.Pourquoiest-ilnéanmoinspeuraisonnabled’avancercettehypothèse?

En réalité, la réactionde la cyclopent-2-énone avecLiAlH4 est principalement sous contrôle frontalier. Enrevanche, dans les conditionsde réduction, les ions Li+ forment un complexe acide-basede Lewis avec lesubstrat.IlfautdoncraisonnersurlesOFdececomplexe.

5/EnquoilesionsLi+complexent-ilsmieuxlacyclopent-2-énonequelesionsNa+(réductionparNaBH4)?

Il faut donc raisonner sur lesOF de ce complexe.Ondonne ci-dessous l’expression de laBVdupropénalcomplexéàunionLi+:

Atomes O1 C2 C3 C4

CoefficientsdelaBV 0,44 –0,64 –0,21 0,60

6/Montrer que les résultats expérimentaux sont cohérents avec cette interprétation sous contrôlefrontalier.

O

NaBH4 (1 eq)

EtOH, Tamb

OH

(100 %)

1/ LiAlH4 (1 eq)Et2O, -10 °C2/ H2O

OH

(90 %)

C4C3 C2

O1 Li+



EXERCICE8(***):REACTIONDEKNŒVENAGEL1/Àunesolutionde4-chlorobenzaldéhyde,onadditionnedeuxéquivalentsde3-oxobutanoated’éthyleenprésence d’une amine secondaire de pKA = 11.2, la pipéridine. On obtient, après chauffage, le composéAsuivant:

Identifier les différentes étapes mécanistiques impliquées dans cette transformation. Une étape faitinterveniruneaddition(1,4)surunea-énone(additiondeMichael).

2*/OnadditionneàAdansleméthanoldeuxéquivalentsdeméthanolatedesodiumdansleméthanol.L’ionméthanolatejoueicilerôledenucléophile.Aprèshydrolyseacide,onobtientBetdel’acideacétiquecommesous-produit:

ProposerunmécanismepourlaformationduproduitintermédiaireavanthydrolyseetobtentiondeB.

3/ProposeruneséquenceréactionnellepourpasserdeBàC:

EXERCICE9(***):REACTIOND’ALKYLATIONDESALDEHYDES(D’APRESCENTRALE)Onsouhaiteeffectuerlaméthylationdupropanalen2-méthylpropanal.

1/Onmetenœuvrelesconditionsclassiquesdeméthylation:lepropanalestadditionnéàunesolutiondeméthanolate de sodium à –30°C, puis du bromométhane est additionné au goutte à goutte.Malheureusement, on n’observe pas la formation de 2-méthylpropanal, mais on isole un composé A deformulebruteC6H12O2,formémêmesansadditiondebromométhane.Identifiercecomposéetinterprétersaformation.Enquoil’alkylationdirectedesaldéhydespose-t-elleproblèmeparrapportàcelledescétones?

2/Le schéma réactionnelmis enœuvre pour obtenir le produit souhaité commence par l’étape suivante,menantàuneénamine,enprésenced’unequantitécatalytiqued’acidesulfurique:

Proposerunschémamécanistiqueexpliquantlaformationdecetteénamine.

Cl

EtOOC O

COOEtO

Cl CHO

ClCOOH

COOH

Cl

COOEt

COOEt

O + NH %&H2O N



L’énamine est alors additionnéed’un équivalentdebromométhane.Onobtientun composé ioniqueB, unbromured’iminium,dontl’hydrolyseenmilieuacideconduitau2-méthylpropanal.

Afindemodéliserlaréactivitédel’énamine,onseramèneàl’éthénamineH2C(1)=C(2)H(NH2),dontondonnel’expressiondesorbitalesfrontalières,accompagnéedeleursénergies:

𝜓% = 0,72 · 2p, C(%) + 0,49 · 2p, C(3) − 0,48 · 2p, N 𝐸% = −8,83eV

𝜓3 = 0,65 · 2p, C(%) − 0,73 · 2p, C(3) + 0,22 · 2p, N 𝐸3 = +1,55eV

3/L’énaminejoue-t-ellelerôledenucléophileoud’électrophiledanssaréactionaveclebromométhane?Endéduire,souscontrôleorbitalaire,lesiteleplusréactifdel’énaminedanscetteréaction.Commentpeut-onenrendrecompteavecuneformulemésomère?

4/Quelleestlanaturedelaréactionsedéroulantaveclebromométhane?DonnerlastructureduproduitB.

5/Proposerunmécanismepermettantd’expliquerl’hydrolysedeBen2-méthylpropanal.

SYNTHESEORGANIQUE

EXERCICE10(**+):SYNTHESEDUSPIROSANTALOLLespirosantalolestuncomposéodorantextraitduboisdesantal.Onpeutmenersasynthèseàpartirdelanorbornanone:

1/La norboranone est-elle chirale? Déterminer la configuration absolue de ses atomes de carboneasymétriques.

2/Del’ammoniacestbullédans l’étherdiéthyliqueanhydre,puisunmorceaude lithiumestajoutéàcettesolution, refroidie à –78°C. D’autre part, la norbornanone (0,8 équivalent par rapport au lithium) estdissoute dans l’éther diéthylique et également refroidie à –78°C. Cette dernière solution est ajoutée augoutteàgoutteàlapremièreviauneseringue.

2.a/Quelleestlabaseforteforméedanslapremièresolution?

2.a/Montrer que deux sites de la norbornanone peuvent a priori réagir avec cette base forte. Enréalité,laréactionestrégiosélective.Préciserleproduitdecetteréactionetproposeruneexplicationàcetterégiosélectivité.

3/Au brut réactionnel précédent, toujours à –78°C, un équivalent de 4-bromo-2-méthylbut-1-ène estadditionné.DonnerlastructureducomposéAquel’onpeutisoler,ainsiquelemécanismedesaformation.

4/Préciserdesconditionsréactionnellespermettantd’obtenirBàpartirdeA:

Onorbornanone

HO

spirosantalol



5/Bestobtenusouslaformededeuxstéréoisomères.Donnerlarelationdestéréoisomériequilesunit.

6/LetraitementdeBparunexcèsdeperiodatedesodiumNaIO4enprésencedetétroxyded’osmiumOsO4permetd’isoleruncomposéCprésentantuntripletpossédantundéplacementchimiquesupérieurà10ppmenRMN1H.IdentifierCetexpliquerlesobservationsspectroscopiques,ennommantlatransformationmiseenœuvre.

7/Traité à chaud (80°C) par la triéthylamine, C conduit à deux produits principaux de formule bruteC13H18O3,D1(majoritaireetcomportantuncycleà5chaînons)etD2(minoritaire).

7.a/Donner lastructuredecesdeuxproduitsprincipaux issusd’uneréaction intramoléculairequel’onnommera.

7.b/Si le chauffage est prolongé, D1 peut se transformer en E1. Identifier E1 et expliquer larégiosélectivitédelaréaction.

LespirosantalolestobtenuàpartirdeD1enplusieursétapes.

EXERCICE11(***):SYNTHESEDELAb-VETIVONE(ENSBCPST2004)La(–)-b-vétivone(–)-17estunconstituantessentieldel’huiledevétiver,trèsutiliséeenparfumerie,quisecaractériseparunparfumboisé.Onseproposeicid’étudierunedespremièressynthèsesdéveloppéespourpréparercecomposé:

1/Combiendestéréoisomèrescecomposéprésente-t-il?Préciserlaconfigurationdescentresstéréogènesdela(–)-b-vétivone.

2/Lesuccinatedediéthyle18 estdansunpremier tempsconvertiencomposé19.Paranalogieavecuneréactionconnue,donnerlesréactifsnécessairesàcettetransformation,etdétaillersonmécanisme.

3/L’hydrure mixte de lithium et d’aluminium LiAlH4 permet ensuite de passer au diol 20. Proposer unmécanismepourcetteréduction.

OB":



4/Ledichlorure21estensuiteobtenuparactionduméthyllithium,puisduchloruredeméthanesulfonyleH3C—SO2—Cletdechloruredelithium(réactionenunpot).Quelssontlesproduitsintermédiairesmisenjeu?

5/Cette étape est en pratique assez délicate, et le produit 21 n’est obtenu qu’avec 35% de rendement.Quelleréactionparasitepeut-onenvisager?

6/Identifier l’intermédiaire formé par action du LDA sur le dérivé 22. Quelle autre base aurait-on puemployer?

7/Donnerlemécanismedeformationdudérivé23àpartirdecetintermédiaire.Aquel(s)sous-produit(s)peut-ons’attendre?Commentpeut-onexpliquerlaformationmajoritairede23?

8/Lecomposéspiro24estensuiteobtenuencouplant23et21.Expliquercetteréaction.

9/Lasynthèsedelab-vétivone17s’achèveparactionsuccessivedeméthyllithiumetd’acidechlorhydrique.Donnerlastructuredesintermédiairesréactionnelsmisenjeudanscestransformations,sachantqu’undessous-produitsestlechloroéthane.

10/Combien de stéréoisomères obtient-on a priori à la fin de cette synthèse? Expliquer brièvementcommentilfaudraits’yprendrepourisolerla(–)-b-vétivonedésirée.

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