synthese de acides gras
DESCRIPTION
Pr Bouhsain SanaeTRANSCRIPT
1
Synthèse des acides gras
Cours Biochimie métabolique
Pr. Sanae Bouhsain
1ière année Pharmacie, 2014-2015
Plan
• Introduction
1- Rappel
2- Biosynthèse des acides gras
3- Bilan énergétique
4- Régulation
5- Devenir des acides gras
6- Principales anomalies
• Conclusion
Introduction
• Triple rôle des acides gras (AG):
– Structural
– Fonctionnel
– Energétique
• Majorité des acides gras sont exogènes
• Biosynthèse endogène : précurseur Acétyl-CoA
– Sites de la biosynthèse : foie , tissu adipeux
– Niveau de synthèse bas sauf dans circonstances
• Régime hyperglucidique
• Régime hyperprotéique
1- Rappels
2
Classification des AG • Nombre de carbone de l'acide gras (n :4 à 36) numérotés
à partir de l’atome de carbone carboxylique
• Présence de double liaisons (Δ), leurs positions et leurs
configurations (cis ou trans)
• On distingue:
– Les AG saturés (sans double liaison)
– Les AG insaturés (avec une ou plusieurs doubles liaisons). La
majorité sont en configuration cis (même côté de la chaine
hydrocarbonée)
Quelques AG importants
• AG saturés les plus répandus:
– acide palmitique
– Acide stéarique
• AG insaturé le plus répandu:
– Acide oléique:
• Acide linoléique et linolénique:
indispensables chez l’Homme, doivent
être apportés par l’alimentation
2- Biosynthèse des AG
3
• Lieu: cytoplasme
• La biosynthèse des acides gras nécessite :
– de l’énergie apportée par l’ATP
– du pouvoir réducteur: NADPH,H+
• voie des pentoses phosphates++++
• Décarboxylation oxydative du malate en pyruvate+++
– L'acétyl-CoA provient de :
• ß-oxydation des acides gras (mitochondrie)
• oxydation du pyruvate par PDH complexe (mitochondrie)
• dégradation oxydative cytosoliques des acides aminés dits cétogènes
( faible quantité)
• Acétyl-CoA: doit être transporté de la matrice mitochondriale
dans le cytosol:+++
– Navette citrate: citrate synthase et citrate lyase
– Retour OAA vers mitochondrie: cycle du malate- pyruvate
A- La synthèse cytosolique: voie de Wakil
• De l’acétyl CoA au palmitate
• Voie Endergonique et réductrice
• Trois phases:
– Activation sous l’action de l’acétyl CoA carboxylase: malonyl CoA
– Élongation sous l’action de l’AG synthase
– Terminaison sous l’action d’une thiolase
Phase 1: Activation Acetyl CoA carboxylase
Réaction irreversible et Limitante +++
CH3-C-S-CoA
=
O
HCO3-
-OOC-CH2-C-S-CoA
=
O
Acetyl-CoA
Malonyl-CoA
Acetyl CoA carboxylase Coenzyme: biotine ATP
4
Phase 2: Élongation
AG synthase
• Complexe multienzymatique, structure
dimèrique:
– 7 activités enzymatiques: AT, MT, CE,
KR, DH, ER, TE
– Acyl Carrier Protein ACP (protéine
transporteuse de groupements acyles)
• 2 groupements – SH:
– Un groupement périphérique: cystéine de
la β-cétoacyl synthase (KS)
– Un groupement central: du groupement
prosthétique de l’ACP (bras flexible
présentant les intermédiaires aux
différentes enzymes)
• Toutes les réactions qui suivent ont lieu au
sein de l’acide gras synthase
– Réaction 1: acétyl transacylase (acétyl
transférase).
– Réaction 2: malonyl transacylase (ou malonyl
transférase)
– Réaction 3: β-cétoacyl synthase
– Réaction 4: β-cétoacyl réductase
– Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase
– Réaction 6: énoyl réductase
• Réaction 1: Acétyl Transacylase (AT)
• Le groupe acétyl est transféré sur le SH de la β-cétoacyl synthase
• Réaction qui n’intervient qu’une seule fois
• Réaction 2: Malonyl Transacylase (MT)
• Le malonyl est transféré sur le SH de l’ACP
• Réaction3:β-cétoacyl synthase
– Irréversible
– Condensation du groupe acétyle et
malonyle en groupement
acétoacétyle (β-cétoacyl)lié au SH
de l’ACP
– Élimination de CO2
5
Réaction 4: β cétoacyl réductase
• Réduction du groupe carbonyle du b-cetoacyl
• Formation du groupe β-hydroxyacyl
• Consomme NADPH, H+
Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase
• Déshydratation du β-hydroxyacyl en trans ∆2 énoyl
Réaction 6: Enoyl Réductase
• Réduction de la double liaison du trans ∆2 énoyl
• Formation de l’acyle
• Consomme une molécule de NADPH,H+
Fin du premier tour
• Formation d’un acyle à 4 atomes de carbone (butyryl) lié au –
SH de l’ACP
6
Les tours suivants • Réaction 2: transfert du groupe malonyl
• Récurrence: condensation- réduction- déshydratation- réduction
• On atteint 16 carbones (palmitoyl)
Phase 3: Terminaison
Enzyme: Palmityl Thioestérase (TE)
• Libération de l’acide palmitique
Récapitulatif de la synthèse du palmitate B- Modifications post synthèse des AG
• Activation du palmitate en palmitoyl-CoA
• Élongation: former des AG plus longs
• Désaturation: Conversion en AG monoinsaturés ou
polyinsaturés
• Estérification :
– Dans les triglycérides
– Dans les acyls glycérol phosphates
7
Élongations des AG
• Élongation mitochondriale
– Le palmitoyl- CoA passe dans la matrice
mitochondriale grâce la navette de la carnitine (voir
catabolisme AG)
– Le donneur d’unités dicarbonées: acétyl-CoA
– Poursuite de l’élongation par simple réversion de
la β-oxydation (voir catabolisme AG) à une
exception: le NADP remplace le FAD
• Élongation au niveau du réticulum
endoplasmique lisse
– Catalysées par des élongases
– Donneur d’unités dicarbonées: malonyl-CoA
Désaturation des AG
• Réactions au niveau du réticulum endoplasmique lisse
• Catalysée par des acyl-Co désaturases • Intervention cytochrome b5
• 2 substrats sont simultanément oxydés:
– L’acide gras lui même (désaturase)
– Le NADH,H+ (cytochrome b5 réductase)
• La première double liaison introduite est en position 9
• Le palmitoyl-CoA (C16:0): désaturé en palmitoléoyl-CoA (C16:19 )
• Le stéaroyl-CoA (C18:0): désaturé en oléoyl-CoA (C18:19 )
Desaturase
Cyt b5
reductase
Cyt
b5
C18-stearoly-CoA
+ O2 + 2H+
C18 9-oleyl-CoA
+ 2H2O
2 cyt b5 Fe2+ 2 cyt b5 Fe2+
2H+ + cyt b5 reductase
FAD
cyt b5 reductase
FADH2
NADH + H+ NAD+
Système de désaturation du stéaroyl-CoA
Desaturase
Désaturation des AG: AG polyinsaturés
• Chez l’Homme: doubles liaisons supplémentaires ne
peuvent être introduites qu’entre la 9 et l’atome de
carbone carboxylique (à droite de 9)
– 4 acyl-Co désaturases désignés: 9 , 6, 5 et 4
• Linoleate 18:29,12 et α- linolenate 18:39,12,15
– ne peuvent être synthétisés par les mammifères
– Acides gras indispensables
– Précurseurs d’eicosanoïdes
– Besoin couvert par l’alimentation végétale
• AG polyinsaturés des séries ω-6 et ω-3
– À partir du Linoleate et α- linolenate
– Succession réaction de désaturation et d’élongation
– Formation : acide arachidonique, précurseurs des eicosanoides
8
Désaturation des AG: AG polyinsaturés
3- le bilan énergétique
4- REGULATION DE LA BIOSYNTHESE
DES ACIDES GRAS
9
• Objectif:
– Stockage énergétique dans les tissus adipeux une fois les besoins
énergétiques sous forme glucidique satisfaits
• Moyens:
– Disponibilité en substrats d’origine glucidique:
• Acétyl-CoA: pyruvate ( glycolyse)
• ATP: oxydation de l’Acétyl-CoA d’origoine glucidique (cycle de
Krebs)
• NADPH,H+: voie des pentoses phosphate
– Activité acétyl-CoA Carboxylase: catalyse réaction limitante
Régulation de l’acétyl CoA carboxylase (ACC)
1 - Régulation covalente, par phosphorylation/
déphosphorylation: forme déphosphorylée active - Insuline active l’ACC:
- Grâce à l’activation de la protéine phosphatase 2A
- Glucagon et Adrénaline inactivent l’ACC
- Grâce à l’activation d’une protéine kinase AMPc Dépendante
2- Régulation allostérique, non covalente: – Citrate : activateur
• témoin d’excès en acétyl Co-A d’origine glucidique
– Acyl CoA, Palmitoyl CoA : inhibiteurs
• Témoins d’une lipolyse ou d’une estérification insuffisante en
triglycérides
5- Devenir des Acides Gras - Formation de triglycérides (à partir de l’acide phosphatidique ):
énergie métabolique
- Formation de phospholipides (à partir de l’acide phosphatidique ) :
composants phospholipidiques des membranes
- Production des Eicosanoïdes à partir de l’acide arachidonique
Formation de l’acide phosphatidique (précurseur des glycérolipides)
• Les groupes acyles sont
d'abord activés par la
formation de molécules
d'acyl-CoA
– Enzyme: acyl-CoA synthetase
– ATP
• Puis transférés grâce à
une liaison ester avec le
L-glycérol-3-phosphate
– Enzyme: acyl transferase
10
Conversion Acide phosphatidique en triglycérides ou en
phospholipides Biosynthèse des Eicosanoïdes • Précursseur l’acide arachidonique:
– Réactions: oxygénations et cyclisations
– Formation des Eicosanoïdes
• Exemple d’Eicosanoïdes: hormones
locaux
– Prostaglandines (PGE): favorisent
l’inflammation
– Thromboxanes (TXB)
– Leucotriènes ….
• Exemple de facteurs de déclenchement
de synthèse des Eicosanoïdes: lésion ou
inflammation tissulaire
6- Anomalies de la synthèse des AG
• Si apports excessifs en glucides, alcool,
protides:
– Stimulation synthèse AG
– Stockage sous forme de triglycérides
– Pancréatite, Stéatose hépatique
• Déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase
est très rare et très grave
11
Résumé de la synthèse des AG
• La biosynthèse des AG est cytoplasmique
• Nécessite la formation du malonyl-CoA
• Le NADPH Cytosolique est essentiellement générée par l'enzyme malique et par la voie des pentoses phosphates.
• Les réactions de synthèse sont assemblées en une répétition
d’une séquence de 4 étapes catalysées par une enzyme
multifonctionnele: AG synthase
• La biosynthèse des AG est régulée par l’activité de l’acetyl-CoA carboxylase
• Les AG synthétisés sont soit stockés sous forme de TG ou transformés en lipides membranaire