senon csct neuroleptiques

8/13/2019 SENON CSCT Neuroleptiques

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U NIVERSITE DE P OITIERS F ACULTE DE M EDECINE

P R J. L. SENON CSCT

A NNEE U NIVERSITAIRE 2002-2003

LES NEUROLEPTIQUES

La chlorpromazine (Largactil) a t synthtise en 1950. Elle devait, ds lespremiers essais dans les psychoses aigus en 1952 (Delay et Deniker) et dans diversestechniques d'hibernation artificielle propratoire (Laborit) rvolutionner le traitement dela maladie mentale et constituer les bases de la psychopharmacologie. C'est en 1957 que ladfinition psychophysiologique du neuroleptique (littralement " qui saisit le nerf ") futpropose, reposant sur cinq critres dsormais classiques:

- activit psycholeptique dnue de composante hypnotique (indiffrencepsychomotrice)- efficacit dans les tats d'excitation, d'agressivit et d'agitation- action rductrice de certaines psychoses (action antispychotique)- induction de manifestations secondaires neurologiques et neurovgtatives

- action sous-corticale dominanteNanmoins, certaines molcules, dont les plus rcemment dcouvertes, ne possdent quepartiellement ces cinq proprits et n'ont que peu de retentissement extrapyramidal: cesproduits sont qualifis pour ces raisons neuroleptiques "atypiques" ou "originaux"(clozapine, certaines benzamides). Beaucoup d'auteurs aujourd'hui prfrent donc voquerle groupe des "antipsychotiques".

Classifications

1) Bases sur la structure chimique

Les neuroleptiques actuellement utiliss sont classs en trois groupes principaux(phnothiazines, butyrophnones, anisamides ou benzamides), au sein desquels existentdes sous-groupes isostres (thioxanthnes, dibenzothiazpines, dibenzo-oxazpines, etc.).Ces sous-groupes, diffrant quant leur configuration tridimensionnelle, possdent encommun un motif chimique qui serait responsable des effets antipsychotiques; nanmoins,sa prsence dans la structure molculaire de certains antidpresseurs rend cette assertionincertaine (cf. infra, corrlations structure-activit).

- Drivs des phnothiazines :


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Ces composs possdent une structure tricyclique, correspondant la fusion d'un cyclethiazine-1,4 avec deux cycles benzniques (fig. 1). Deux substituants se greffent sur cettestructure de base:

* R1 est une chane azote, l'amine latrale tant toujours spare par troiscarbones de l'azote intranuclaire (sinon, il s'agit de phnothiazines anti-

histaminiques ou antiparkinsoniennes) (fig. 2)* R2 est une reste de faible encombrement: Cl, OCH 3, COCH 3, CF3, CN, etc.Les phnothiazines neuroleptiques sont classes en trois groupes, les formes aliphatiquestant les moins actives:

Phnothiazines aliphatiqueschlorpromazinelvompromazineacpromazinecyammazine

LargactilNozinanPlgicilTercian

Phnothiazines piprazinesfluphnazinetrifluoprazinethioproprazineprochlorprazinethithylprazineperphnazine

Moditen, ModcateTerfluzineMajeptilTmentilTorecanTrilifan

Phnothiazines pipridinespipotiazinethioridazinepriciazine

PiportilMellerilNeuleptil

Tableau I : Classification des phnothiazines neuroleptiques

La diversit des effets pharmacologiques pour un mme type de structure peut semblerparadoxale. Nanmoins, il faut comprendre que le squelette tricyclique prend dans l'espaceune conformation particulire et permet de dfinir un angle de pliage (angle d'intersectiondes plans contenant les deux cycles benzniques adjacents). Cet angle est seulement de 25pour les neuroleptiques, contre plus de 55 pour les tricycliques antidpresseurs. Lagomtrie de la chane latrale conditionne pour partie la composante hypno-sdative de lamolcule. S'agissant des neuroleptiques, il importe que cette chane se trouve l'horizontale au-dessus du systme polycylique. A partir du squelette tricyclique, les recherches ont permis la synthse d'analoguesstructuraux trs varis; nous citons simple titre d'exemple:

* drivs du thioxanthne : flupentixol (Fluanxol)* drivs de la dibenzoxazpine : loxapine (Loxapac)* drivs de la dibenzoazpine : carpipramine (Prazinil)* drivs de la dibenzodiazpine : clozapine (Lponex)

- Butyrophnones et drivs :Ce sont des drivs de l'amino-4 fluorobutyrophnone (fig. 1), o l'azote amin tertiaire estengag dans un cycle pipridin ou piprazin rsultant de travaux sur les analgsiquescentraux analogues de la pthidine. le chef de file en est l'halopridol. Ici encore, ondistinguera trois groupes :

Butyrophnones pipridines


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halopridoltriflupridoldropridolpipamprone benpridol

HaldolTripridolDroleptanDipipronFrnactil

Drivs piprazins

fluanisone SdalandeDrivs apparents

penfluridolpimozide

SemapOrap, Opiran

Tableau II : Butyrophnones et apprents.

* Benzamides substitues

Ces composs possdent un noyau benznique reli en C1 par une liaison amide unechane latrale et prsentent en ortho un groupe mthoxy (fig. 1). Ils sont chimiquementaffilis la procanamide. Quatre molcules ont des proprits neurolptiques:

- sulpiride Dogmatil, Syndil, Aiglonyl- amisulpride Solian- tiapride Tiapridal

Ces produits dveloppent une action antimtique suprieure celle de la chlorpromazine.Certains drivs sont plus spcifiquement administrs comme antimtiques:mtoclopramide (Vogalne), alizapride (Plitican). Une autre anisamide, le vralipride(Agral) est utilise pour ses proprits antiprolactine, retrouves comme effet latral desneuroelptiques de cette famille essentiellement.

- nouvelles molcules sans aucune parent chimique avec les prcdentes :

rispridone Risperdalolanzapine Zyprexasertindole (sortie 2000)zotpine (sortie 2000)seroquel (sortie 2000)

2) Bases sur le mode d'action neurochimique

Les neuroleptiques bloquent les rcepteurs centraux de la dopamine mais il fautdemeurer attentif leurs interactions avec d'autres neuromdiateurs:

- action adrnolytique (antinoradrnergique, en particulier )- action atropinique (anticholinergique, antimuscarinique M1 et M2)- action antihistaminique, en particulier anti-H1- action antisrotoninergique (5HT2 notamment)

Une classification biochimique des neuroleptiques, mme ne reposant que sur l'actiondopaminergique, s'avre difficile pour deux raisons :


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- action diffrencie, voire oppose selon la posologie en raison de la bipolaritde certaines molcules (dsinhibitrice faibles doses et rductrice fortesdoses).- action diffrencie selon le systme dopaminergique considr en raison destaux de deopamine scrte qui s'avrent diffrents d'un systme l'autre

(dopamine vis--vis de laquelle le neuroleptique doit entrer en comptition pourse fixer sur les rcepteurs).-action sur les rcepteurs srotoninergiques 5HT2 qui serait lorigine duneactivit plus antidficitaire

On notera nanmoins, compte tenu de l'incidence clinique que:- les neuroleptiques les plus antinoradrnergiques et antihistaminiquespossdent des proprits sdatives marques; leurs effets anticholinergiquescontrebalancent l'mergence des effets extrapyramidaux (cas gnral desphnothiazines)- les butyrophnones et les phnothiazines piprazines, aux effets

antidopaminergiques puissants, non compenss par leurs trs faibles effetsanticholinergiques, exercent des effets antispychotiques rducteurs etneurologiques puissants- les phnothiazines pipridines (exception faite de la pipotiazine) et les benzamides (exception faite de l'amisulpride et dans les conditions d'utilisationnon desinhibitrices) possdent des effets antipsychotiques moyens, lis deseffets antidopaminergiques mdiocres: elles sont rserves en gnral auxtraitements d'entretien.- les nouvelles molcules semblent avoir comme intret la limitation des effetssecondaires notamment neurologiques et une activit antidficitaire plusmarque.

3) Bases sur l'activit thrapeutique

* Classification automatique

Elle est fonde sur l'analyse factorielle de paramtres fournis par des banquesde donnes informatises sur les psychotropes: les molcules s'y regroupent en"nuages de points" selon leur spcificit d'action.

* Classifications selon l'effet de la molcule

Ces classifications reposent sur la chronologie d'apparition des effetsneuroleptiques:

- Effet sdatif initialCette sdation, effet le plus gnralement obtenu, est le plus souventsouhaite face la symptomatologie (agitation dlirante ou maniaque...).

Un effet stimulant initial, gnralement indsirable, a t dcrit lors del'utilisation de certaines phnothiazines piprazines ou de butyrophnones faibles posologies.

- Effet antipsychotique


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Une rduction de la symptomatologie dlirante et hallucinatoire survienten quelques jours ou quelques semaines, s'accompagnant d'une faoncomplmentaire et non contradictoire d':

- un effet sdatif secondaire- un effet "dsinhibiteur", lui aussi vraisemblablement secondaire.

- Effet antidficitaire Il limite lapragmatisme et lathymhormie souvent rencontrs dans lespsychoses chroniques

L'effet antipsychotique des neuroleptiques se prte mal la schmatisation car il esttoujours polyfactoriel. On peut citer parmi de nombreuses classifications :

- des classifications d'ensemble- des classifications spcifiques- des classifications portant sur la bipolarit des neuroleptiques en fonction dela posologie.

* Classifications d'ensembleLambert et Revol (1960) rpartissent les neuroleptiques selon un axe allant d'un

ple sdatif, gauche, un ple "incisif" (ou antipsychotique), droite (fig. 3). Lachlorpromazine occupe une position mdiane, les neuroleptiques dits "de gauche" (typeNozinan ) sont les plus actifs sur les manifestations d'anxit et d'agitation, lesneuroleptiques dits "de droite" (type Haldol , Majeptil ) sont les plus incisifs sur lesmanifestations dlirantes des psychoses. Ce modle ne tient pas compte de l'effetdsinhibiteur.

Deniker et Ginestet (1975) conservent le principe d'une classification biaxiale enopposant les effets sdatifs aux effets dsinhibiteurs, tout en intgrant une corrlation auxeffets latraux (fig.4). Les neuroleptiques "moyens" sont dots d'une action thrapeutiqueet d'effets secondaires modrs; il sont essentiellement anxiolytique et peuantipsychotique. Les neuroleptiques "polyvalents" ont une dominante antipsychotique,avec des proprits sdatives (Haldol ) ou dsinhibitrices (Majeptil ).

- Classifications spcifiquesUn regard propre sur chaque neuroleptique permet de considrer des paramtres

plus singuliers et, contrairement aux classifications bipolaires, de faire figurersimultanment trois modalits d'action psychique de ces substances, voquant de faonplus suggestive le "spectre thrapeutique" des diffrentes molcules. Deux modlesprincipaux ont t proposs.

Delay et Deniker (1961) quantifient sous forme d'"histogrammes", en les opposantde part et d'autre d'une ligne horizontale, les effets psychiques recherchs et certains effetslatraux.

Bobon (1972-1975) propose un modle en toile six branches dont les longueurssont proportionnelles de 0 5 l'effet observ pour un neuroleptique prescrit uneposologie donne (fig.5). Aux actions psychiques classiques (AD antidlirant - AA anti-autistique - AT ataraxique, proche de l'action sdative), il ajoute quatrime proprit (AMantimaniaque, action habituellement incluse dans les effets antipsychotiques et sdatifs) etne retient en revanche que deux effets latraux (AL adrnolytiques -EP extrapyramidaux).

- Classification bipolairesLes conditions de prescription des neuroleptiques dans des pathologies aussi

opposes que les schizophrnies paranodes et les schizophrnies dficitaires -avec un


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Pharmacologie

1) Modles comportementaux

De nombreux tests ont t proposs pour prvoir une activit neuroleptique. Seule l'intgration del'ensemble des donnes fournies par l'exprimentateur chez l'animal pourra permettre, pour une molculedonne, de suspecter une ventuelle activit neuroleptique chez l'homme.

- Tests de comportement: test d'Irwin (ptsis, diminution de l'activit motrice, catalepsie,hypothermie chez le rat), diminution de la coordination motrice (souris), tests deconditionnement oprant (le conditionnement est altr par l'administration deneuroleptiques).- Tests mettant en jeu l'antagonisme d'effets comportementaux induits par des agonistesdopaminergiques (antagonisme des strotypies de comportement induites chez le rat parl'apomorphine ou l'amphtamine, antagonisme des effets mtisants de l'apomorphine chez lechien).

2) Activit sur le systme nerveux central

Le mcanisme d'action des neuroleptiques sur le systme nerveux central demeureactuellement mal peru dans sa globalit cause des rgulations complexes entre lessystmes de neurotransmission (Tableau III).

Activit Consquences pratiquesSdative indiffrence psychomotrice avec relative conservation de la vigilance

et des facults intellectuelles; survient en quelques jours. Antipsychotique diminution des manifestations psycho-sensorielles (hallucinations,

dlires).Desinhibitrice amlioration de la passivit et de l'apragmatisme du schizophrne ou

de l'autiste, avec reprise progressive des activits et des initiatives,restauration de la communication; survient seulement au bout deplusieurs mois avec parralllement ractivation de l'anxit(dpression post-psychotique) et facilitation du passage l'actesuicidaire.

Extrapyramidale manifestations d'akinsie et d'hypertonie (correspondant lacatalepsie sur modle animal).

Hypothermisante activit sur les centres hypothalamiques. Antimtique activit sur la trigger-zone de l'area postrema.

Tableau III : Activit des neuroleptiques sur le systme nerveux central

En ce qui concerne le seul systme dopaminergique, le rle des interactions pouvant rsulter de la mise en jeu simultane ou spare des diffrents types de rcepteurs antagoniss par les neuroleptiques n'est pasconnu. Chaque molcule se caractrise par son affinit pour les divers sous-types de rcepteurs et pour lesdiffrents segments du systme dopaminergique. En effet, les molcules de neuroleptiques ont des affinits variables pour les divers types de rcepteurs dopaminergiques. Sans entrer ici dans des dtails fortcomplexes, soulignons que, sur un plan purement conceptuel, la classification des neuroleptiques de Petit etColonna (1978) (fig. 6) sparant des produits bipolaires et monopolaires reposerait sur la capacit desmolcules bloquer ou non faible dose les autorcepteurs prsynaptiques inhibiteurs de type D2 et D3.Les donnes actuelles ne permettent pas de prciser avec certitude quel rcepteur, supposer mme qu'ilsoit unique, est spcialement impliqu dans les psychoses. Il semble nanmoins que le blocage desrcepteurs D1 ne participe pas cette action. Le rcepteur D2 est classiquement considr comme la ciblelective des neuroleptiques, puisque son blocage induit l'action antipsychotique. Plus rcemment, le


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rcepteur D3 est devenu candidat pour expliquer l'activit de molcules nouvelles, dites "atypiques"(amisulpride = Solian). Le rcepteur D4 est quant lui cible lective de la clozapine (Lponex).Un traitement neuroleptique prolong ferait augmenter la population des rcepteurs dopaminergiques,notamment des D2, pr- comme post-synaptiques striataux: c'est l'"hypersensibilit de dsutude". Cephnomne expliqurait la survenue des dyskinsies tardives.Tous les neuroleptiques ayant une activit antispsychotique possdent donc des proprits antagonistes des

rcepteurs dopaminergiques centraux. Cette activit commune interfre avec la transmissiondopaminergique dans le sens de l'induction d'une hypoactivit de certaines voies neuronales. Laconfirmation exprimentale de la corrlation de ce "blocage" dopaminergique par les neuroleptiques leuractivit antipsychotique repose sur plusieurs types d'observations:

- des composs ayant une parent structurale avec certains neuroleptiques mais n'ayant pasd'impact sur le systme dopaminergique sont dpourvus d'activit antipsychotique(promthazine, isomre inactif du flupenthixol)

- des agents pharmacologiques dprimant les transmissions dopaminergiques centralesamliorent les signes cliniques des tats psychotiques; pour mmoire:

* la rserpine qui provoque une dpltion du contenu en dopamine des vsicules axonales

et possde une activit antipsychotique modre

* l' -mthylparatyrosine inhibe la tyrosine hydroxylase, donc la synthse neuronale dedopamine et, associe aux neuroleptiques, permet ces derniers de dvelopper uneactivit antipsychotique pour des posologies plus faibles

- l'inverse, certains agents activant la transmission dopaminergique peuvent aggraver des tatspsychotiques, voire faire apparatre des troubles de novo, par exemple :

- la L-DOPA, prcurseur de la dopamine, peut provoquer des dcompensationspsychotiques chez des sujets soumis une DOPAthrapie forte dose- l'amantadine, autre agent activateur du systme dopaminergique, peut galementinduire des symptmes psychotiques

- certains psychostimulants, facilitant la libration synaptique des monoaminescrbrales (amphtamine, mthylphnidate) ou diminuant leur recapture (cocane),peuvent tre l'origine d'tats dlirants aigus chez des sujets sans antcdentspsychotiques lorsqu'ils sont utiliss forte dose en continu- la bromocriptine, l'apomorphine, le lisuride et d'autres agonistes directsdopaminergiques causent parfois des ractions psychotiques posologie leve.

Un dysfonctionnement de certaines des transmissions dopaminergiques corticales ou limbiquescentrales apparat probablement comme impliqu dans la physiopathologie des psychoses. Ceci ne permetpas de dterminer si l'anomalie primaire l'origine des troubles est le fait du systme dopaminergique lui-mme ou si elle sige en amont des neurones dopaminergiques, au sein d'un (ou de plusieurs) autre(s)systme(s) de neurotransmission le rgulant:

* L'hyperactivit de diverses voies dopaminergiques est clairement en cause dans la plupart

des productions psychotiques; et dans cette hypothse, les actions thrapeutiques inhibitricesde la neurotransmission dopaminergique devront s'exercer en amont, au niveau ou en aval decelles-ci.

* L'hypoactivit d'autres voies dopaminergiques semble pouvoir se surajouter et sous-tendreles manifestations dficitaires de la schizophrnie; selon cette perspective, les actionsthrapeutiques porteront au niveau et en aval des transmissions dopaminergiques.

Il serait rducteur d'envisager les seules relations des neuroleptiques avec la mdiationdopaminergique. Leur affinit pour d'autres types de rcepteurs permet de comprendre certaines nuancesd'activit et certains effets latraux centraux comme priphriques (Tableau IV). L'argumentationconcernant l'action antipsychotique actuellement la plus toffe demeure celle de l'antagonisme mixte desrcepteurs dopaminergiques D2 et des rcepteurs srotoninergiques 5-HT2, avec une notion de synergieentre ces deux blocages, synergie tant sur le plan de


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Neuroleptiques atypiques

Les neuroleptiques atypiques, qu'il faudrait mieux qualifier d'"originaux", ne se distinguent desautres neuroleptiques que par une singularit de leur profil de liaison privilgiant d'autres rcepteurs que lesseuls rcepteurs D2. L'antagonisme des rcepteurs D3 ou D4, ainsi que celui des rcepteurs 5-HT2 ou 5-HT3

permet trs probablement une action antipsychotique en s'affranchissant des effets latraux neurologiqueslis au blocage D2 sur la voie nigrostriatale.Le chef de file pharmacologique et historique de ce groupe est la clozapine (synthtise en 1959, abandonneen 1975, rintroduite en 1991) qui se fixe sur les rcepteurs 5-HT2, 5-HT3, D4 et accessoirement D2, maisaussi sur les rcepteurs H1, a-1 et muscariniques. Cette molcule est connue pour son action remarquable surles symptomatologies schizophrniques rsistantes aux autres traitements, sans induire de manifestationsextrapyramidales. Son profil avantageux est probablement relier au caractre "impur" de son action.La rispridone, non encore commercialise, est un autre exemple de neuroleptique atypique, actif sur lesrcepteurs 5-HT2 et D2.L'amisulpride (Solian) est galement selon certains auteurs un neuroleptique atypique bien qu'il n'agissegure que sur les rcepteurs D2 et D3.La loxapine (Loxapac), structurellement proche de la clozapine, ne bloque pas les rcepteurs muscariniques,mais antagonise les rcepteurs D2, D3, 5-HT2 et 5-HT3. La puissance de l'action dopaminergique par

rapport au blocage srotoninergique ainsi que l'absence de composante cholinergique n'carte pas pour cettemolcule la survenue d'effets extra-pyramidaux, mais explique son action intressante dans certaines formesrsistantes de schizophrnie.

De nombreuses molcules venant de sortir ou en cours de demande dAMM ont ce profil : rispridone : Risperdal olanzapine : Zyprexa sertindole seroquel zotpine

Les neuroleptiques, par leur action sur les rcepteurs dopaminergiques, entranent la mise en jeu demcanisme de rgulation se traduisant par des modifications de turn over de la dopamine. Cetteaugmentation a t confirme par le dosage du taux d'acide homovanilique (HVA) dans le LCR, dont laconcentration est significativement augmente pour tous les produits, excepte la clozapine (Lponex). Bienque l'HVA plasmatique provienne du mtabolisme dopaminergique central comme priphrique,l'augmentation de sa concentration serait surtout due une activation du mtabolisme central, tmoignantd'une hyperdopaminergie locale. Les neuroleptiques engendrent une baisse des taux d'HVA plasmatique dsla troisime semaine de traitement, cette diminution semblant corrle la diminution de l'intensit dessymptmes psychotiques productifs. Leur arrt se traduirait par une lvation diffre des taux d'HVAplasmatique ( partir de la cinquime semaine de wash out ).Les neuroleptiques, en administration chronique, engendreraient par ailleurs une baisse de l'activit de laMAO plaquettaire (suppose reflter celle de la MAO crbrale) aprs un dlai de quelques semaines.

Systme concern ConsquencesDopaminergique - action antispychotique (systme limbique, cortex

frontal)- action anti-mtique (centre du vomissement etrcepteurs priphriques)- signes endocriniens (axe hypothalamo-hypophysaire)

Noradrnergique(action essentiellement sur rcepteurs a-1)

- hypotension orthostatique- troubles de l'jaculation- ptse palpbrale (?)- corrlation avec effet sdatif, avec les altrations dela vigilance


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Srotoninergiqueelle concerne notamment la clozapine ainsi que denouveaux composs en dveloppement:* antagonistes 5-HT2 = antipsychotiques (clozapine,rispridone)* antagonistes 5-HT3 (strons actuellement

commercialiss comme anti-mtiques)

- voie en cours d'valuation mais prometteuse: denombreux neuroleptiques, mmes "classiques", sontdes antagonistes 5-HT2

Histaminergique(concerne essentiellement les phnothiazines)

- sdation- action anti-allergique (faible pour lesphnothiazines neuroleptiques)- prise de poids (avec action hormonale)

Cholinergique, avec double impact:- clozapine, phnothiazines pipridines,aliphatiques, puis piprazines et enfin halopridolsont des antagonistes directs des rcepteurscholinergiques centraux comme priphriques

- leve du tonus inhibiteur sur les neuronescholinergiques normalement maintenu par desneurones dopaminergiques, d'o dsquilibre de la balance dopamine/actylcholine; avec le temps, ceteffet tend diminuer avec le dveloppement del'hypersensibilit des rcepteurs dopaminergiques

- effets anticholinergiques (atropiniques) directs- effets centraux antimuscariniques (impliquant lafonction motrice et la mmorisation)

- effets indsirables extra-pyramidaux imposantparfois le recours des correcteursantiparkinsoniens (anticholinergiques)

GABAergique - diminution du seuil pileptogne- participation aux mouvements anormaux

Glutamatergique - donnes encore fragmentairesNeuropeptides - recherches sur les deux neuropeptides colocaliss

avec la dopamine: neurotensine et cholcystokinine;la neurotensine serait un "neuroleptique" atypiqueendogne qui modulerait l'affinit des agonistes

dopaminergiques pour les rcepteurs de ladopamine.Tableau IV : Pharmacodynamie des neuroleptiques sur les grands systmes deneuromdiation

* Modifications de l'EEG

Certaines modifications semblent communes la plupart des neuroleptiques:- ralentissement diffus du rythme - augmentation des ondes lentes et thta

- augmentation de la synchronisation et de l'amplitude, notamment au niveauoccipital.

3) Autres actions :

* Perturbation de la neurotransmission autonome

Ses consquences, nombreuses, sont rsumes dans le tableau IV. Lesphnothiazines sont d'autant plus a-drnolytiques qu'elles sont plus sdatives(risque d'hypotension orthostatique). La chlorpromazine a plus que d'autres desproprits d'a-bloquant. Certaines butyrophnones ont une action faible sur lesystme nerveux autonome (halopridol); d'autres dveloppent un effet a-adrnolytique non ngligeable (dropridol, fluanisone).


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* Modifications endocriniennes

La chlorpromazine diminue la production de trois releasing factors hypothalamiques, d'o inhibition de la scrtion de FSH et de LH (inhibition de

l'ovulation et amnorrhe) ainsi que de prolactine (galactorrhe possible).


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Interactions pharmacodynamiques

S'il n'existe en pratique, aucune contre-indication absolue d'associationmdicamenteuse avec les neuroleptiques, certaines d'entre elles posent cependant desdifficults thrapeutiques (Tableau V).

Association Effet Conduite Alcool, opiacs, anxiolytiques,hypnotiques, antihistaminiques, ettous dpresseurs du SNC

potentialisation de la sdation abstinence

Lait, caf, th, jus de fruits modification du pH gastrique avec

prcipitation des phnothiazines

laisser un intervalle de 2h entre

l'ingestion des produits et la prisedes neuroleptiques Anti-acides oraux, charbon,produits laitiers (phnothiazines, butyrophnones)

inhibition de la rsorption paralcalinisation du bol alimentaire

administration distance

Anticholinergiques(antispasmodiques,antiparkinsoniens,antihistaminiques anciens)

- inhibition de la motilitdigestive: diminution de larsorption- potentialisation des effetslatraux anticholinergiques

viter association auxneuroleptiques effetsanticholinergiques marqus(clozapine, phnothiazinespipridines et aliphatiques)

Antidpresseurs tricycliques - augmentation de l'incidence destroubles du rythme- inhibition rciproque du

mtabolisme (phnothiazines,halopridol)

adapter la posologie en diminuantles doses d'antidpresseurs et deneuroleptiques

Lithium diminution de la rsorption del'halopridol, de lachlorpromazine et de quelquesautres molcules

Inducteurs enzymatiques(carbamazpine,diphnylhydantone, barbituriques, phnylbutazone,doxycycline, rifampicine,grisofulvine, etc.)

induction enzymatique avecdiminution des taux deneuroleptiques du fait d'uncatabolisme acclr

adapter la posologie

Inhibiteurs enzymatiques(cimtidine, paractamol,contraceptifs oraux, isoniazide,disulfirame, etc.)

inhibition enzymatique avecaugmentation des taux sriques deneuroleptiques

adapter la posologie

Antihypertenseurs (surtout avecphnothiazines)

risque d'hypotension surveillance

IMAO (surtout avecphnothiazines)

risque d'hypotension contre-indications

L-DOPA, bromocriptine antagonisme pharmacocolgiqueau niveau des rcepteursdopaminergiques

Insuline, antidiabtiques oraux(phnothiazines)

diminution de l'effethypoglycmiant

ajuster le traitementantidiabtique

Digitaliques, mdicaments effetquinidine-like (phnothiazines)

diminution de l'effet inotrope viter d'associer les produits


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Mdicaments leucopniants(clozapine)

potentialisation des effetshmotoxiques

Tableau V : Principales interactions des neuroleptiques

Pharmacocintique

Nous rsumons les paramtres cintiques des diverses molcules dans les tableaux VI et VII.

* RsorptionLes neuroleptiques peuvent tre administrs par voie orale ou parentrale (exclusivement

intramusculaire en psychiatrie, la voie intraveineuse tant rserve l'anesthsiologie).

- Rsorption par voie oraleLes neuroleptiques sont rsorbs au niveau de l'intestin grle (diffusion trans-

pithliale passive). Cette rsorption dpend de la liposolubilit du produit (lesphnothiazines les plus liposolubles sont les plus rapidement rsorbes), de la fixationprotique dans la lumire intestinale et de la dgradation ventuelle au niveau del'intestin grle.

Les rendements sont variables: faible pour la chlorpromazine (10 30%), plus levpour l'halopridol (40 70%). Ils varient d'un sujet l'autre. Les solutions sont souvent

mieux absorbes que les comprims. Des interactions intraluminales modifiant larsorption sont possibles avec certains aliments (Tableau V).

- Rsorption par voie parentraleLa rsorption aprs I.M. est plus rapide et les taux plasmatiques sont obtenus plus

rapidement qu'aprs administration per os . La rsorption est totale dans un dlai variantde 3 4h. La biodisponibilit est gnralement suprieure 90%.

- Neuroleptiques action prolonge (N.A.P.)Constituant une manire d'quivalent d'implants dlitement progressif, le principe

actif possdant une fonction alcool est estrifi par un acide gras longue chanecarbone et inclus dans un solut huileux. Une hydrolyse lente libre progressivement lamolcule mre avec une rgularit prsume plus qu'tablie. Les dures d'action

parassent sensiblement proportionnelles la longueur de la chane de l'acide gras.Certains drivs ont des caractres cintiques singuliers: ils diffusent de faon lente partir de leur zone de stockage dans le tissu adipeux. C'est le cas du penfluridol(Semap, butyrophnone). L'administration, orale, est rduite une prise de 1 3comprims (20 60mg) par semaine.

* Distribution

- Fixation aux protines circulantesCette fixation concerne l'albumine, accessoirement les lipoprotines, dans une

proportion variable selon les produits (90% pour l'halopridol, 90 99% pour lachlropromazine); ce pourcentage est plus faible pour les mtabolites. Dans diversespathologies, la fixation augmente du fait d'un accroissement du taux de certaines

protines circulantes: la fraction libre devient trs basse, d'o rsistance possible autraitement.


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La fixation aux globules rouges reflterait selon quelques auteurs la fixation dans le tissucrbral.

- Volumes de distributionLes V.A.D. sont larges (5 20l/kg) avec diffusion dans tous les tissus. Les

concentrations sont plus importantes dans les tissus trs vasculariss: cerveau, foie, reins,

coeur et poumons. Les neuroleptiques passent la barrire foeto-placentaire et seretrouvent dans le lait maternel des taux suprieurs ceux du plasma.Seuls les neuroleptiques possdant une activit thrapeutique vis--vis des expressionspsychotiques traversent la barrire hmato-encphalique. leur concentration dans le LCRest corrle la fraction libre plasmatique circulante. Certaines molcules comme lesulpiride (Dogmatil) ont, mme trs fortes doses, des conccentrations centralesmodres.

L'affinit des neuroleptiques pour le tissu adipeux tant importante, un stockage prolong ainsiqu'un relargage tardif sont possibles. On a pu dtecter des mtabolites de la chlorpromazine dans l'urine desujets plusieurs mois aprs suspension du traitement.

* Mtabolisation Le mtabolisme des neuroleptiques varie quantitativement, et qualitativement selonl'espce, l'individu, l'ge et le contexte de l'administration (associations thrapeutiques,pathologies intercurrentes, etc.).Les neuroleptiques sont des molcules basiques, liposolubles, ne pouvant donc tre liminestelles quelles dans l'urine. Leur mtabolisme livre des produits hydrosolubles non lis auxprotines plasmatiques, pouvant tre rapidement limins par le rein.La plupart des neuroleptiques subissent une dgradation hpatique avec effet de premierpassage important pour les substances administres per os notamment. Nanmoins, certainesractions enzymatiques extrahpatiques (paroi intestinale) expliquent la faible biodisponibilitde certains produits (fluphnazine, etc.) et la moindre efficacit, en rgle gnrale, de la voieorale compare la voie parentrale.Les biotransformations se droulant dans le reticulum endoplasmique des hpatocytes

comprennent des ractions d'hydroxylation (aromatique, acyclique et alicyclique), desulfoxyfdation, de dsalkylation, de dsamination, d'oxydation, de conjugaison, etc.Plusieurs voies de dgradation peuvent concerner une seule molcule (fig. n8), d'o unemultitude de mtabolites dont certains seulement conservent une certaine efficacit, d'autrestant l'origine d'effets indsirables adrnolytiques ou anticholinergiques.Par ailleurs, aprs un certain temps d'administration, peut apparatre une auto-inductionenzymatique expliquant la diminution de l'activit thrapeutique.Enfin, les neuroleptiques peuvent subir un cycle entro-hpatique, en raison de l'monctoire biliaire de la molcule mre et/ou de ses catabolites.Toute altration de la fonction hpatique modifie le catabolisme, notamment l'induction oul'inhibition enzymatique par des mdicaments associs (Tableau V).

* Elimination

Les neuroleptiques sont essentiellement limins par voie rnale aprs biotransformation enmtabolites hydrosolubles; ils le sont aussi accessoirement par voie biliaire et sont retrouvs enfaible quantit dans les fcs.La clairance mtabolique, rendant compte de la capacit de l'organisme liminer lesneuroleptiques, leve pour l'ensemble de ces produits, est principalement dpendante ducatabolisme hpatique.Les troubles fonctionnels rnaux ne retardent pas en gnral l'limination des neuroleptiquescar ceux-ci apparaissent en quantit minime dans l'urine.


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Indications et efficacit

* Indications majeures

L'indication lective et historique des neuroleptiques est la psychose. La schizophrnieest l'indication de choix. La chimiothrapie associe d'autres modalits de prise encharge a considrablement modifi le pronostic volutif de ces pathologies, permettantla poursuite du traitement en ambulatoire et une relative insertion socioprofessionnelledes patients.

La prescription d'un neuroleptique dans une psychose paranoaque n'engendre qu'unediminution modre de la sthnie revendiquante et de la ractivit de ces sujets.

Les neuroleptiques sont particulirement efficaces dans les tats psychotiques aigus(bouffes dlirantes, pousses procesuelles d'tats psychotiques chroniques et accsmaniaques, schizophrnies). Dans les bouffes dlirantes aigus comme dans lesschizophrnies aigus, les neuroleptiques reprsentent prcisment l'me d'untraitement autour duquel sont instaures des mesures psychothrapiques etsociothrapiques.

Certains tats confuso-oniriques idiopathiques ragiront favorablement lachimiothrapie neuroleptique, avec prfrence pour les molcules sdatives. Larispridone a ici un intrt particulier

Les tats d'agitation constituent l'indication lective des formes injectablesintraveineuses (dropridol, loxapine) ou intramusculaires (sultopride). Le tiapride(Tiapridal) s'avre quant lui intressant dans les agitations iatrognes ou organiquesdu vieillard.

Les accs maniaques et mlancoliques peuvent bnficier de la prescription deneuroleptiques, mais cette thrapeutique s'efface devant son ncessaire complment:antidpresseurs pour la mlancolie et sels de lithium pour la cure de l'accs maniaqueainsi que pour la prvention de l'une et de l'autre. Au cours des tats mlancoliques,l'utilisation des neuroleptiques permet d'attnuer l'anxit ractive par lesthrapeutiques antidpressives, de limiter le risque suicidaire et d'viter la survenued'une inversion de l'humeur.

Il est possible d'administrer des neuroleptiques lors des cures de dsintoxication(sevrage des toxicomanes ou des alcooliques).

* Indications accessoires et en extension

Attnuation de l'expression somatique des affections psychosomatiques encomplment de la psychothrapie (Dogmatil, Risperdal)

Certains troubles neurologiques: chore de Huntington, syndrome de Gilles de laTourette, hmiballisme, tics de l'enfant (halopridol, pimozide), dystonies,mouvements chorformes, dgnrescences hpatocrbrales graves du LED ou de

la chore de Sydenham Nauses, vomissements, hoquet


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Vertiges Algies chroniques des cancreux (lvompromazine = Nozinan) Troubles post-mnopausiques et bouffes de chaleur hormonales (vralipride =

Agral)


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Effets latraux

* Effets psychiques

- Syndrme d'indiffrence psychomotriceComprenant un tat de passivit, d'asthnie, de perte de l'affectivit,

de refus des contacts, de dsintrt, quelquefois mme d'un certain degrde somnolence diurne, il sera essentiellement net avec les phnothiazinessdatives ou avec les neuroleptiques polyvalents utiliss dose rductrice.Il peut tre rduit par une diminution de la posologie journalire, par larpartition en une prise vesprale unique de la dose quotidienne, voire par

le choix d'une molcule plus adapte.- Symptmes dpressifs

Ils ralisent une ventualit frquente au dcours d'un tatpsychotique trait par neuroleptiques (incidence moyenne de 25%), sansque l'on sache de faon indiscutable s'il sont rattacher directement auxneuroleptiques.Il faut dpister et traiter un ventuel syndrome extrapyramidal passinaperu (rduction de la posologie ou ajout de correcteurs). Il faudraviter de prescrire des antidpresseurs lors d'un tat psychotique aigu pourne pas majorer la symptomatologie productive (hallucinations, etc.). En

cas de troubles dpressifs survenant sur un terrain psychotique chronique(en particulier schizophrnique), la co-prescription d'antidpresseurstricycliques peut amener un bnfice.

- SomnolenceLes neuroleptiques sdatifs mal choisis ou prescrits trop forte dose

induisent une diminution de la vigilance, imposant une rduction de ladose ou une modification de la rpartition des prises, voire un changementde mdicament.

- Accs d'angoisse et ractivations dlirantes : effet

psychodysleptiqueOn les rencontre lorsqu'apparaissent des signes extrapyramidauxintgrs par le sujet sa symptomatologie dlirante et aggravant alorsl'angoisse de dpersonnalisation, ou si l'on utilise faible posologie unneuroleptique bipolaire. Dans le premier cas, on administrera uncorrecteur, dans le deuxime, on augmentera la posologie ou l'onadministrera une molcule plus sdative.

- Accs confuso-oniriquesRares, ils concernent surout le sujet g ou le sujet trait galement

par des sels de lithium. Ils imposent l'arrt du traitement et de toute

mdication potentiellement susceptible d'entraner des pisodes deconfusion mentale.


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Effets latraux Frquence

Molcules souvent impliques Chimiothrapie corrective

Psychiques - indiffrence psycho-motrice- dpression- somnolence- ractivation anxieuse- effets psychodysleptiques:accs confuso-oniriques

++phnothiazines aliphatiques etpiprazines, butyrophnones

++

Neurologiques * Effets extrapyramidauxprcoces- dystonies (dyskinsies)aigus

- syndrome parkinsonien

- akathisie, tasikinsie, etc.

* Effets extrapyramidauxtardifs - dyskinsies tardives- dystonies, akathisie tardives* Epilepsie

+

++

++

+

rare

phnothiazines et butyrophnones

phnothiazines piprazines et butyrophnones

idem

tous

surtout clozapine fortes doses

+++

++(sauf tremor)

b-bloquants,BZD

0

Neurovgtatif s

- hypotension

- effets atropiniques(hyposialie, constipation,troubles urinaires et del'accomodation)

++

+

phnothiazines aliphatiques,certaines butyrophnones (nonl'halopridol)

phnothiazines aliphatiques

+++(heptaminol,

etc.)

+

Hmatologiques

+ agranulocytoses avec clozapineessentiellement, rarement avecmolcules plus usuelles

Endocriniens hyperprolactinmie,dysmnorrhe, syndromeamnorrhe-galactorrhe

+ phnothiazines pipridines,thylbenzamides

+/- bromocriptine

Mixtes - prise de poids

- diminution de la libido

+

+phnothiazines,thylbenzamides

hygine de vie

antidpresseurs

Tableau VIII : Principaux effets latraux psychiques et neurologiques des neuroleptiques.

* Effets neurologiques

- Effets extrapyramidaux prcoces

* Dystonies aigusSurvenant dans les 36 premires heures, elles sont plus

frquentes chez les hommes jeunes. Elles pourront parfois apparatreplus tardivement, lors d'une rduction de la posologie ou lors de


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l'instauration d'un traitement par neuroleptiques d'action prolonge.Les phnothiazines piprazines et les butyrophnones sont volontiers incrimines, ainsi que les molcules desinhibitrices ou bipolaires faible dose.Les signes cliniques sont caractristiques, angoissant pour le malade

comme pour son entourage, avec contractures et spasmesmusculaires soudains et prolongs, dominant dans la rgion bucco-faciale. Il pourra y avoir ouverture de la bouche avec protrusionlinguale, blpharospasme, crises oculogyres, hyperextension de latte, plafonnement du regard, hypersalivation, troubles de ladglutition, torticolis, opisthotonos, camptocormies, etc.Ces manifestations, souvent accessibles la contre-suggestion verbale, rpondent favorablement l'administration d'un placebo.

* Syndrome parkinsonienIl est caractris par une hypomimie faciale, une akinsie

d'intensit variable (le plus souvent simple difficult initier unmouvement), un tremblement lent, persistant au repos, unralentissement moteur, une perte des mouvements automatiquesassocis la marche (balancement des bras), une hypertoniemusculaire de repos cdant par -coups (syndrome de la roue dente),une rare atteinte des rflexes de posture avec chutes.Des formes discrtes existent, associant une apathie avec incapacitrelative entamer des activits en socit (ne pas confondre avecl'apragmatisme du schizophrne ou avec un trouble dpressifsecondaire). Ce syndrome s'observe avec les molcules puissantes(thioproprazine, halopridol, etc.).

* AkathisieElle caractrise un sujet qui ne peut conserver une quelconque

position, mme un temps trs bref. Un sentiment d'inconfort avecimpatience motrice en constitue une forme mineure; la dambulationforce (tasikinsie) en est la forme extrme. C'est un effet indsirablefrquent (prs de 50% des patients), prcoce et alors aismentcurable, ou trs tardif, et inaugurant alors des dyskinsies tardives detraitement dlicat. L'akathisie est gnralement aggrave par lamajoration de la posologie. Elle sera parfois confondue avecl'agitation psychotique, mais, contrairement celle-ci, elles'accompagne toujours d'un vcu dsagrable exprim par le malade.

Le traitement immdiat, symptomatique, du syndrome parkinsonienet des dystonies aigus implique l'administration de correcteursanticholinergiques (Tableau IX). Ceux-ci induisent une hypoactivit desneurones cholinergiques postsynaptiques "librs" du contrle inhibiteurdopaminergique par l'action des neuroleptiques. Ils agissent surtout sur letremblement et l'hypertonie ou les dystonies. Ces mdicaments, contre-indiqus en cas de glaucome angle ferm ou de trouble urtro-prostatique, s'avrent lgrement sdatifs ou, parfois, stimulants de la vigilance selon les molcules et participent ventuellement l'installationd'un tat confusionnel. Les effets indsirables propres sont de natureatropinique (scheresse buccale, flou visuel, dysurie, constipation).


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D.C.I. Spcialits Prsentations Posologie(mg/j)

Particularits

Tropatpine Lepticur cp. 10mg

amp. 10mg

10-30 (1 2 prises)

10-30 en IM

effets atropiniques

marqus et sdationBipridne Akinton retard cp. 4mg 4-8 (1 prise) risque confusionnelTrihxyphnidyle

Artane cp. 2 et 5mgcp. 15mg LPamp. 10mg

2-15 (2 3 prises)7,5 - 155 - 30 en IM

- effets atropiniquesmarqus: peutdonner lieu abustoxicomaniaque- effets stimulants

ParkinaneRetard

gl. 2mggl. 5mg

2-65-10 (1 prise)

forme LP donnantmoins lieu abus

Tableau IX : Correcteurs antiparkinsoniens anticholinergiques

L'akathisie est rsistante ces produits: il faudra alors changer letraitement ou administrer des b-bloquants qui ont, selon certains travaux,fait la preuve de leur efficacit dans cette indication singulire. Lorsqu'ilssont eux-mmes contre-indiqus, on pourra recourir des benzodiazpines trs faibles doses.

Le traitement prventif est sujet controverses. Un consensus esttabli en dfaveur de l'emploi systmatique des correcteurs, le rapport bnfice/risque tant jug trop dfavorable (risque de survenue dedyskinsies tardives major).

- Effets extrapyramidaux tardifs

* Dyskinsies tardivesEvoques ds que sera envisage l'instauration d'un traitement

neuroleptique, elles sont graves, invalidantes et irrversibles. Letableau clinique ralise un syndrome hyperkintique avecmouvements involontaires, rptitifs, sans but, habituellementdcrits selon deux modles:

- le syndrome orofacial ou bucco-lingo masticateur, frquent,

avec mchonnements, protrusion, mouvements vermiculairesde la langue, grimaces, claquement de la langue et des lvres,soufflement, blpharospasme- le syndrome axial et priphrique, assez rare, associ auprcdent, avec mouvements choro-athtosiques desmembres, balancement, protrusion du bassin ou rotation dutronc, dandinement, voire anomalies oeso-pharynges avecdysphagie, dysphonie, difficults respiratoires.

Les dyskinsies tardives, permanentes ou intermittentes, diminuentau repos et pendant le sommeil, lors de tout geste volontaire (parole,criture). Le sujet demeure indiffrent au trouble malgr la gne

sociale qu'il occasionne.


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La physiopathologie demeure mconnue: la thorie del'hypersensibilit des rcepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques, conscutive leur blocage prolong par lesneuroleptiques au niveau nigro-striatal, s'avre insuffisante pourexpliquer l'ensemble du tableau.

Toutes les molcules pourront tre incrimines, mais lesneuroleptiques sdatifs (lvompromazine, thioridazine), lesneuroleptiques "atypiques" (clozapine) ou les benzamides (sulpiride,amilsulpride) induiraient peu ou pas de dyskinsies tardives. Lesformes action prolonge sont plus volontiers concernes, du fait del'observance "oblige" qu'elles engendrent. Les fentresthrapeutiques prventives, proposes nagure, feraient surtoutpeser un risque accr. Les facteurs de risque individuel demeurent lesexe fminin, l'ge, l'association de la pathologie psychotique destroubles de l'humeur, l'existence de lsions crbrales.L'irrversibilit de l'volution est difficile affirmer: un tiers des

dyskinsies tardives rgresse aprs 3 mois d'interruption dutraitement neuroleptique, la rmission complte pouvant demander jusqu' 3 ou 7 ans. Certains cas volueraient favorablement malgr lemaintien des neuroleptiques. En aucun cas, les correcteursantiparkinsoniens n'apportent de bnfice thrapeutique; aucontraire, ils aggravent le plus souvent la symptomatologie.En l'absence actuelle de traitement, la prvention conserve tout sonsens: il faut restreindre les indications des neuroleptiques auxpsychotiques susceptible d'en tirer un bnfice rel, limiter la durede prescription, diminuer la posologie aprs la phase initiale etdpister les dyskinsies tardives ds leur dbut pour arrter, rduireou changer la molcule en cause.

* Autres troubles tardifsOn a dcrit des dystonies tardives, des akathisies tardives,

amliores respectivement par les correcteurs antiparkinsoniens etpar les benzodiazpines.

- EpilepsieBien que la plupart des neuroleptiques puisse abaisser

significativement le seuil pileptogne, la survenue de crise demeureexceptionnelle. En pratique, elle ne s'observe gure qu'aprsadministration prolonge de fortes doses de clozapine (Lponex).

* Effets neurovgtatifs

Les proprits adrnolytiques de certaines molcules sont responsables d'unehypotension artrielle initiale accompagne souvent d'une tachycardie, avec renforcementorthostatique imposant une surveillance, voire parfois un alitement en dbut de cure. Cettehypotension est surtout dcrite avec les formes sdatives (phnothiazines aliphatiques et


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pipridines monopolaires). Elle contre-indique chez le sujet g l'usage de lalvompromazine (Nozinan). La symptomatologie disparat spontanment en deux troissemaines. Dans le cas contraire, elle sera traite par des analeptiques cardio-vasculaires(DHE, heptaminol, nosynphrine).

Les effets anticholinergiques sont essentiellement le fait des molcule sdatives,

notamment lorsqu'elles sont prescrites en association. Ils se traduisent par une scheresse buccale levant le risque cariogne et aboutissant parfois un dlabrement dentairemajeur, impliquant une surveillance stomatologique rgulire ainsi qu'une correction del'hyposialie (Sulfarlem S25).La constipation sera traite par supplmentation en son et fibres, avec hydratationsuffisante. On privilgiera au besoin les mucilages doux plutt que les laxatifs stimulantsou osmotiques.Une dysurie imposera la recherche d'une co-prescription (antiparkinsoniens,antidpresseurs tricycliques, etc.) et un bilan urologique (obstacle urtro-prostatique).

* Effets endocriniens

Ils prdominent avec les benzamides et les phnothiazines pipridines. Dans lesdeux sexes, on retrouve souvent une anorgasmie, ncessitant une rduction de la posologiesi l'tat psychique du patient le permet et, en tous cas, une aide psychothrapique. On peutparfois tirer bnfice de l'administration d'antidpresseurs imipraminiques posologiefaible. Cette absence de motivation sexuelle est lie la maladie mentale et aux effetspsychiques des neuroleptiques.L'hyperprolactinmie engendre par les neuroleptiques peut tre l'origine chez l'hommede gyncomastie avec ventuelle galactorrhe, imposant un bilan et le changement demolcule. Chez la femme, l'apparition de dysmnorrhes ou d'un syndrome amnorrhe-galactorrhe justifie un bilan gynco-endocrinien (dosages hormonaux, cytologie vaginale,,radiographie voire scanner de la selle turcique). La bromocriptine (Parlodel) amliorecertains sujets, mais ses propres effets psychognes ne sont pas ngligeables.

* Prise de poids

Elle s'observe essentiellement avec les molcules sdatives, en dbut de traitement,se limitant une dizaine de kilogs et demeure gnralement rversible. Elle est mal vcuepar les patients (rgime hypocalorique, activit physique, rduction posologique,changement de molcule).


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Incidents et accidents

* Manifestations cutanes ou oculaires

Outre des ractions parfois aigus de photosensibilisation, on peut observer unecoloration mauve violace en ailes de papillon de la face ( purple-people ), chez des sujetstraits par de trop fortes doses; ceci a surtout aujourd'hui un intrt historique.Des dpts cornens et cristalliniens ont t rapports; un examen ophtalmologiquergulier est conseill, notamment dans les rgions fort ensoleillement.

* Accidents hmatologiques

Des agranulocytoses trs rares mais graves, voire mortelles, ont t dcrites avectous les neuroleptiques usuels (1 cas sur 40 000 environ); des atteintes plus modres, voire discrtes, avec leucopnie, sont par contre frquentes et ne devront pas fairesuspendre le traitement.Cet aspect est domin par le cas singulier de la clozapine (Lponex), molcule pourlaquelle le risque est important et qui doit donc faire toujours valuer le rapport bnfice/intolrance. Elle peut en effet induire une granulocytopnie susceptible d'volueren agranulocytose (frquence de 1 2%). L'instauration d'un traitement par Lponeximpose donc un bilan pr-thrapeutique hmatologique et une surveillance de la NFShebdomadaire pendant 18 semaines, puis mensuelle.

* Accidents digestifs

Nauses et vomissements sont frquents en dbut de traitement, ce qui peutsembler paradoxal pour des molcules anti-mtiques. La frquence de ces effets tantgale celle dcrite avec placebo, l'explication est peut tre essentiellement d'ordrepsychosomatique.Des scheresses buccales (hyposialie) auront des consquences parotidiennes et dentaires(caries) (molcules sdatives avec composante atropinique forte).Les occlusions intestinales par atonie sont redouter chez le sujet g trait par unemolcule composante atropinique marque ou auquel on administre trop de correcteursantiparkinsoniens.Les complications hpatiques sont domines par l'hpatite cholestatique (1 5% despatients traits par chlorpromazine). Elle demeure souvent infraclinique et rversible. Lesformes cytolytiques sont plus rares. Une cytolyse biologique est dcrite avec les butyrophnones (20 30% des cas), avec constitution d'un ictre (0,2% des cas). Cesictres rsulteraient d'une modification de la viscosit biliaire jointe une hypertonie ducanal d'Oddi.

* Accidents cardiaques

Le risque d'hypotension, de bradycardie et de troubles du rythme est importantavec le sultopride, notamment lorsqu'il est administr par voie parentrale, sur terrainhypokalimique. D'importantes prcautions doivent tre prises au pralable.

* Accidents urinaires


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Une dysurie rapporte aux effets atropiniques des neuroleptiques ou descorrecteurs pourra aboutir une rtention aigu d'urine.

* Syndrome malin

Accident le plus redout, son exceptionnelle gravit engage le pronostic vital(mortalit de 20% sans traitement, de 10% avec). Son incidence est assez faible (


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Contre-indications

Les neuroleptiques n'ont en principe pas de contre-indications absolues, exceptionfaite du phochromocytome pour les benzamides, des comas toxico-alcooliques.

* Maladies neurologiques

- antcdents d'arriration ou d'encphalite (risque de syndrome malin accr)- myasthnie- pilepsie (prudence avec certaines molcules, cf. supra)- autres maladies neurologiques volutives (sclrose en plaque, parkinson, saufimpossibilit majeure)

* Porphyrie : contre-indication discute; prfrer la chlorpromazine.

* Glaucome angle ferm et troubles urtro-prostatiques (adnome, cancer): viter lesphnothiazines aliphatiques ou la clozapine.

* Neutropnies, antcdents d'agranulocytose toxique, d'hmopathie toxique : proscrire laclozapine.

* Insuffisance hpatocellulaire : rduire posologie ou espacer les administrations.

* Sujet g : viter les molcules trop sdatives, trop incisives ou trop anticholinergiques.

* Femme enceinte : ne pas administrer de phnothiazines aliphatiques, mais, de toutefaon, rduire au maximum la posologie des neuroleptiques durant la grossesse etrenoncer l'allaitement maternel.

Associations mdicamenteuses

Certaines associations sont imprativement surveilles, surtout s'il y aadministration concomittante de lithium. Il n'existe pas d'association formellement contre-indique (Tableau V).


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Le traitement par neuroleptiques

Les spcialits actuellement commercialises en France sont rsumes dans letableau X.

* Instauration On prescrit des doses progressives, rapidement augmentes pour arriver

administrer 400mg/j de chlorpromazine ou quivalent. Lorsqu'un quilibre est atteintentre effet thrapeutique et survenue d'effets latraux (pouvant justifier une rductionultrieure de la posologie), le traitement sera maintenu pendant une priode suffisantepour que soient observs les remaiements favorables de la smiologie ayant fait poserl'indication.Le traitement extra-hospitalier vise conserver l'acquis thrapeutique avec la plus petitedose possible. En cas de rechute, il faut souvent hospitaliser le sujet pour radapter laposologie.

* Surveillance La prescription sera clairement explique au patient, qui sera galement inform

des risques d'effets latraux. On effectuera un examen initial (NFS, bilan hpatique, bilanophtalmologique, glycmique, VS, EEG, ECG) et une surveillance clinique troite(mouvements anormaux, galactorrhe, amnorrhe, etc;) sera instaure. La clozapine(Lponex) donne lieu une surveillance toute particulire conduite par les centres depharmacovigilance en raison de ses effets sur la NFS.

* Arrt Outre un risque grave de rechute psychotique durant les premires semaines, on

observe un syndrome gnral avec nauses, vomissements, insomnie, agitation (surtoutavec les molcules trs cholinergiques). On dcrit des manifestations neurologiques:dyskinsies de sevrage bnignes et fugaces, dyskinsies intermdiaires, corriges par larintroduction du traitement, syndrome pseudo-parkinsonien.Les spcialistes s'accordent actuellement pour allger le traitement progressivement, defaon optimiser sa tolrance. un sevrage total demeure cependant rare chez les maladeschroniques.Dans les cures d'entretien, les neuroleptiques d'action prolonge (NAP) ont un intrtcertain pour traiter les psychoses chroniques:

- suppression de l'astreinte de la prise quotidienne- diminution relative de la dose mensuelle- rgularisation des taux sriques- bonne observance mme chez les sujets rticents- moindre tentation pour le prescripteur de modifier anarchiquement lathrapie

Mais ils prsentent aussi des inconvnients:- impossibilit de suspendre le traitement en cas de problme (essayer toujoursla molcule correspondante per os auparavant)- frquence des signes extra-pyramidaux

Les solvants sont l'huile de ssame ou des mlanges de triglycrides et d'acides grassaturs. Comme avec tous les soluts injectables huileux, il est prfrable d'employer desseringues en verre ou, surtout, de ne pas laisser trop longtemps en contact le mdicament


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et le plastique. Les injections s'effectuent en intra-musculaire profonde dans le musclefessier, en moyenne toutes les 2 3 semaines. Ces formes n'existent qu'avec des molculesincisives.

* Utilisation en urgence

Le recours aux neuroleptiques peut concerner des tats d'agitation passagers, soitchez un individu atteint d'une pathologie psychique chronique, soit chez un sujet n'ayantaucun antcdent et chez lequel cet tat sera dtermin par une situation de crise(environnement, usage de psychotropes comme l'alcool, la cocane ou autres). L'usage de la voie injectable est alors habituel (Tableau XI).

Spcialits

D.C.I. Indications Prsentation Dose/j(en 3 foisau moins)

Particularits

ButyrophnonesDroleptan dropridol grandes

agitationsagressivitdlirante

milieu hospitalierdu fait desrestrictionsrcentes demploi

Haldol halopridol agitationspsychomotrices

amp. IM 5mgcp. 1 et 5mgsolut 2%

1 - 41- 8 cp. 5mg

action en 15'

BenzamidesTiapridal tiapride agitations

thyliquesamp. IM/IV 100mgcp. 100mg

4 - 123 - 8

action rapideeffet sdatif

PhnothiazinesLargactil chlorpromazine agitations

psychomotricesamp. IM 25 et 50mgcp. 25 et 100mgsolut 4%

1 - 31 - 2

150 gouttes

action trs sdativesurveillance de latension

Nozinan lvompromazine

agitation avecanxit

amp. IM 25mgcp. 25 et 100mgsolut 4%

1 - 41 - 3

50 300gttes

somnolencesurveillance de latension

Loxapac loxapine agitationspsychomotrices,sevrage destoxicomanes

amp. IM 50mgcp. 25 et 50mgsolut buvable

1 - 6 somnolencesurveillance de latension

ThioxanthnesClopixol zuclopenthixol

(semi-prolong)tat dlirantaigu

amp. IM 25 et100mg

50 150mg effet rapide

Tableau XI : Principaux neuroleptiques utiliss en urgence psychiatrique

senon csct neuroleptiques

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