Lll

NEUROLEPTIQUES,ANTIPSYCHOTIQUESetautrescamisoles(chimiques)désaliénantes

IgorTHIRIEZ(2015)

2

Quelsmédicamentssontutilisésenpsychiatrieavantl'arrivéedesneuroleptiques?

Commenta-t-ondécouvertla«neurolepsie »?Quipeut-êtrecréditédecettedécouverte?Commentdéfinirlaneurolepsie ?Quelestlepremierneuroleptiquecommercialisé?Neuroleptique/antipsychotique:quelle(s)différence(s)?Pourquoiuntelsuccès?Quelleestlaprincipalelimitedecesuccès?

ASPECTSHISTORIQUES

3

AVANTLESNEUROLEPTIQUESEtunpeuaprèsaussi…

4

• C’estlacrise:peud’efficacité,peudescientificité• Debellesdescriptionscliniques,definesobservations

sansgrandecohérencenicorroboration,notammentanatomopathologique

• Desmoyensthérapeutiqueslimitésauxcuresetauxchocs:• Curesdesommeil/hibernation/coma :chloral,barbituriques,anti-H1,

malariothérapie (1917), choc insulinique (1933)• Convulsions :chocaucardiazol (1932)ouélectrique(1938)• Psychochirurgie=lobotomie(1935)

• Desconséquencesasilairesmisesencause

Lapsychiatriedesannées40

5

• Objectifs=explorationdesmaladiesmentalesetinductiondelaparoleplutôtquesédationetéradicationdessymptômes• Narco-analyseauxbarbituriques• Chocamphétaminique• Mescaline• LSD

• Conséquences=étudesdemodèles+/- expérimentauxet+/- approximatifsdemaladiesmentales• Intérêtthéorique:meilleurecompréhensiondecertainsmécanismes

pathogéniques• Intérêtpratique:trèslimité,notammentsurleplanthérapeutique

Expérimentationschimiques

6

Sédationanti-histaminique

Antergan®Diminueladuréedesépisodesmaniaquesmaispasletauxderécidives(Daumezon,1943)

Phénergan®Efficacité remarquablesurl’agitationpsychiatrique(PaulGuiraud,1949)

4560RP« Phénergan bis »

Dansunpremiertemps,lespsychiatrespassentàcotédupotentieldecesmolécules

PlantesIndigoAniline colorants

plusieursanti-H1trop toxiques

PhébenzamineBleudeméthylène

fongicidebactéricide

Phénothiazineinsecticide,antiparasitairevermifugeantipaludéen

Prométhazineanti-H1 maissédatif

Chlorpromazine

7

• LechirurgienHenriLaborit développeses« cocktailslytiques »(anesthésiques)associant:• Curares• Antalgiques, notammentmorphiniques• Sédatifs,notammentbarbituriques etanti-H1

• Aprèsyavoirincorporélaprométhazine(Phénergan®),ilconstateun« étatd'indifférencedumaladepoursonenvironnement»

• IlsollicitelelaboratoireRhône-Poulencpourobtenirundérivéquiaccentueraitceteffetultérieurementnommé« ataraxie ».

• Ilobtientlachlorpromazine(4560RP)

Del'anesthésieàlapsychiatrie

8

• Laborit incitelespsychiatresàessayercesproduitsdontleseffetss'apparententselonluiàune« lobotomiechimique ».

• DelayetDenikerexpérimententavecsuccèsle4560RPsur38casdepsychoseàSainte-Anneetconstatent:• Indifférenceapparente• Retardderéponseauxstimulationsextérieures• Neutralitéémotionnelle etaffective• Diminution del'initiativeetdespréoccupations• Absenced'altérationdelaconsciencevigileetdesfacultés

intellectuelles

• Lachlorpromazineestcommercialiséefin1952souslenomdeLargactil®(largeaction).

Del'ataraxieàlaneurolepsie

9

CHLORPROMAZINE:LARGACTIL®

« Ilestplusfaciledeprofesserenparolesunhumanismedebonaloi,quederendreserviceàsonvoisindepalier. »

10

• 1955:5millionsdemaladestraitésdanslemonde• DelayetDenikercréentlenom« neuroleptique»:

• ataraxie• sédation• réductiondestroublespsychotiques• syndromeextra-pyramidal• actionsouscorticale

• AuxUSA:tranquillisantmajeurouantipsychotique• 1956:levomépromazine (Nozinan®)• 1957:PaulJanssensynthétisel'halopéridol(Haldol®)

• entre50et100foispluspuissantqueleLargactil®• moinsd'effetssecondaires

Unerévolutionpsychiatrique

11

HALOPÉRIDOL:HALDOL®

12

• Lemodèledelacurejusqu’àdisparitiondessymptômesmontreseslimites

• 50%derechutesdanslessixmoisquisuiventl’arrêtdutraitement

• Évolutionversdescuresprolongéesaudelàdeladisparitiondessymptômes,pouruneduréesouventindéfinie,ou« àvie »

• Latolérancedevientunobstaclemajeur,avecdeseffetssecondaires:• nombreux,variés,insidieux,parfois retardés• invalidants, stigmatisants, trompeursetparfoisaggravants• ex.symptômesnégatifs,akathisie

Quelquesbémols résonnent

13

SurquelsrécepteursagissentlesNLclassiques?Surquelssymptômessont-ilsefficaces?Surquelssymptômessont-ilsinefficacesouaggravants?Qu'est-cequirendunNLsédatifouantiproductif ?Quelssontlesplusantiproductifs ?Quelssontlesplussédatifs?Qu'est-cequirendunNLdésinhibiteur/antiautistique ?Quedésignentlessymptômesextrapyramidaux ?Qu'est-cequel'akathisie ?

PREMIÈREGÉNÉRATION

14

AntagonismeD2

• Neurolepsie =antagonismeD2• Théorieproposéeen1963

• Voiesdopaminergiquesméso-corticale nigro-striéeméso-limbique tubéro-infundibulaire

15

• Voiemésolimbique :émotions&motivation• ↘émotions/affects :anxiété/angoisse,irritabilité/colère,euphorie• ↘et/oumiseàdistancedesidéesdélirantesetdeshallucinations• détachementproportionnelàlaparticipation affective

• Voiemésocorticale :planification&motricitévolontaire• ↘agitation,excitation,instabilitépsychomotrice,hyperactivité• ↘troublesducomportement,agressivité• ↘tachypsychie(déliranteounon,hallucinatoireounon)

• Logiquementefficacesur:• symptômespositifdelaschizophrénie• symptômesmaniaques

• Mais…

Thérapeutiqueanti-D2

16

• Voiemésolimbique :émotions&motivation• émoussementaffectif, anhédonie• réduction/pertedesintérêts• apathie,indifférence

• Voiemésocorticale :planification&motricitévolontaire• ralentissementpsychomoteur,aboulie,apragmatisme• troublescognitifs

• Voienigro-striée:motricitéautomatique• symptômesextra-pyramidaux etakathisie• syndromeparkinsonien(akinésie, rigidité,tremblements)• dyskinésies/dystoniesaigües/tardives

• Voietubéro-infundibulaire :inhibitionprolactine• hyperprolactinémie

Effetssecondairesanti-D2

17

SYMPTÔMES NÉGATIFS DÉPRESSIFS ANTI-D2

Émoussement affectif + + +Anhédonie + + +↘libido + + +Aboulie + + +Apragmatisme + + +Amimie + + +RalentissementPM + + +Pauvretédudiscours + + +Retraitsocial + + +Incurie + + +

Déficitaire?Dépressif?NL?

18

SYMPTÔMES POSITIFS AKATHISIQUESDélire/hallucinations + -Agitation + +Sensation d’inconfort - +Instabilitépsychomotrice + +Angoisse + +Irritabilité/colère + +Troubles deconcentration + +Insomnie + +

Délire?Manie?Akathisie?

• Akathisie =25à75%despatientssousNL• Composantesubjective:agitationinterne,impatience,inconfort• Composanteobjective:agitationouincapacitéàtenirenplace

19

• Effetssecondairesanticholinergiquespériphériques• Sécheressedesmuqueuses(buccale+++)• Constipation• Troublesdel’accommodation visuelle

• Effetssecondairesanticholinergiquescentraux• Somnolence, confusion, agitation,hallucinations (âge+)

• Effets« positifs »anticholinergiquescentraux• ↘effetsanti-D2 surlavoienigro-striée• ↘Symptômesextrapyramidaux

• Implicationspratiques:• LesNLlesplusanticholinergiques sontlesmoinspourvoyeursdeSEP• Les« correcteurs »aggraventleseffetssecondairesanticholinergiques

AntagonismemuscariniqueM1

20

• Effetssecondairesantihistaminiques(anti-H1)• Prisedepoids• Sédation

• Effetssecondairesadrénolytiques(anti-α1)• Hypotension+/- orthostatique• Vertigesetsédationsecondaires

• Lesdeuxpremièrescausesd’interruptiondetraitementsontlasédationetlaprisedepoids,qu’ils’agissedeneuroleptiquesoudespsychotropesengénéral.

AntagonismeH1etα1

21

chlorpromazine (Largactil®)

Unpeuderangement

Potencysédatif

antiproductifanti-D2

anti-H1/anti-M1/antiα1

SédationPrisedepoidsHypoTAAnticholinergie

Symptômes extra-pyramidauxHyperprolactinémieémoussement affectifapragmatisme

halopéridol (Haldol®)pimozide (Orap®)lévomépromazine (Nozinan®)

loxapine (Loxapac®)zuclopenthixol (Clopixol®) flupenthixol (Fluanxol®)

clozapine (Leponex®)

rispéridone (Risperdal®)

quétiapine (Xeroquel®)olanzapine (Zyprexa®)

aripiprazole (Abilify®)

amisulpride (Solian®)cyamémazine (Tercian®)

atypicité

22

• Observationcliniqueaveccertainesmolécules• Effetdésinhibiteur/antidéficitaire/antiautistique• Théorieproposée:antagonismeD2 présynaptique• Phénomènepeuétayéaudelàdesétudesdecas• Lesmoléculesconcernéesvarientd’unauteuràl’autre

• Aveclerecul,uneautrethéorie,plusrationnelle?• Administrationdedosesélevées,parfoistrèsélevées(« mégadoses »)• Administrationdeplusieursneuroleptiques• Transition,parfoisrapideversunemonothérapieavec:• Desmoléculesplussélectivementanti-D2:moinssédatives• Desdosesplusfaibles:moinsdesédation,moinsdeSEP(akinésie)• Ils’agiraitplutôtd’unemoindreinhibitionqued’unedésinhibition

• S’agirait-ildespréliminairesdel’atypicité ?

DesNLdésinhibiteurs?

23

Commentdéfinirl'atypicité ?QuelssontlesmoléculesconcernéesenFrance?Lesatypiquessontilsplusefficaces?Lesatypiquessontilsefficacessurplusdetroubles?Stabilisentilsvraimentl’humeur?Lesatypiquessontilsantidépresseurs?Lesquelsfontleplusgrossir?Lesquelssontlesmoinssédatifs?L’amisulpride (Solian®)estilunatypique?

ATYPICITÉ/SECONDEGÉNÉRATION

24

• Pointdevueclinique• Moinsdesymptômesextra-pyramidaux• Prétendumentactifs surlessymptômesnégatifs

• Pointdevuepharmacologique:moindreblocagedelatransmissiondopaminergiquepar• Antagonisme5-HT2A +D2 (ASD)• DissociationD2 rapide(H&R)• Agonisme D2 partiel(ADP)• Agonisme 5-HT1A partiel(ASP)

• MoinsdeSEP(DKtardivesnotamment)• Moinsd’hyperprolactinémies

Atypicité &secondegénération

25

• L'efficacitésurlessymptômespositifsn'estpassupérieure

• Lessymptômesnégatifsnesontpasameliorés,maispossiblementmoinsaggravés

• Bienquemoindres,lesSEPdemeurent,ainsiquel’hyperprolactinémie,defaçondose-dépendante

• L’observancerestemauvaise,pourlesmêmesraisons• Lerisquecardiométaboliqueestglobalementaugmenté

• prisedepoids,diabète,dyslipidémies• maladiescardiovasculaires =1ère causededécèsencasdemaladie

mentalesévère(risque10foissupérieuràceluidusuicide)• risquevariableselonlamoléculeconcernée

Pasdeseconderévolution

26

NL SEP Poids Sédation

aripiprazole ++ + +

lurasidone ++ + ++

clozapine + +++ +++

olanzapine ++ +++ ++

quétiapine + ++ +++

rispéridone +++ ++ ++

halopéridol ++++ + +

Cataloguedel’atypicité

• Efficacitésimilaire(manie&SCZ)• Leprofildetoléranceestplusdéterminant• Utilisation >90%auxUSAet<50%auRoyaume-Uni

27

• Retiréedumarchédanslesannées70• syndromemalin• risquecardiométabolique• Agranulocytose

• RéintroduitepourlesSCZ« résistantes »• 30%despatientsqui« nerépondaientpas »auxNLclassiquesétaient

amélioréssousclozapine :renaissance• S’agissait-ild’uneintoléranceauxSEPetakathisie ?• S’agissait-ildel’effetdépressogène etdéficitairedesNLclassiques?• S’agirait-ild’uneffetnonidentifiédelaclozapine ?

• Inspirationd’unesecondegénérationdeNLmoinspourvoyeursdeSEPetqualifiésd’atypiques

Histoiredelaclozapine

28

• Avantages:lemoinsparkinsonien• LemoinspourvoyeurdeSEPetd’akathisie :intérêtdanslamaladiede

parkinson• Peuvoirepasd’hyperprolactinémie• Leplusprotecteurvis-à-visdusuicide

• Inconvénients:nombreux• Leplusàrisquecardiométabolique• Prisedepoids+++• Sédation+++(fractionner lesdoses)• Anticholinergique+++(constipation)• Leplusàrisqued’agranulocytose :instaurationlenteetsurveillance

contraignante+interactions(carbamazépinecontre-indiquée)• Letabac induitsadégradation• AttentionauxBZD(quelquesmortssubites)

clozapine :Leponex®(1991)

29

• Avantages:polyvalence• AMMàpartirde5ansetjusqu’à l’Alzheimer• FormeLP:RisperdalConsta®(tousles15jours)

• Inconvénients:lemoinsatypiquedesatypiques• Atypicité dose-dépendante• ≤4mg/j=profilatypique• ≥4mg/j=profil classiquetype« Risperdol »• LepluspourvoyeurdeSEP/akathisie etd’hyperprolactinémie

• Métaboliteactif=palipéridone (Xeplion®)• UniquementsousformeLPenFrance(toutesles4semaines)• Moinsd’interactions (ex.fluoxétine etparoxétine)• Plusd’EPS/akathisie etd’hyperprolactinémie• Prolongedavantagel’intervalleQTC

rispéridone :Risperdal®(1995)

30

• Avantages:pratiqueetefficace• Trèsincisif• Priseuniquejournalière• Velotab®=lameilleureformeorodispersible• Peud’allongementduQTC• FormeLP:Zypadhera®

• Inconvénients:cardiométaboliques• Prisedepoids+++(entre5et15Kgenmoyenne)• Sédatif++• Anticholinergique++• ≤10mg/j=profilatypique• ≥15mg/j=profilclassique(SEP/akathisie/hyperprolactinémie)• Letabac induitsadégradation

olanzapine :Zyprexa®(1996)

31

• Avantages:3ème générationpourcertains• Profildetolérancebeaucoupplusfavorable• Lemoinsàrisquecardiométabolique• Lemoinspourvoyeurdeprisedepoids• Lemoinssédatif• FormeLP:Abilify Maintena®• AMMàpartirde15ans

• Inconvénients• Peuvoirepasanxiolytique• Akathisie ++:pasforcémentplusprononcéemaismoinsmasquée,

notammentparlasédation(composanteobjective)• Réactionsparadoxalesenrelaibrutal(agonisteD2 partiel)• Peurassurantpourbeaucoupdeprescripteursquil’utilisentplutôt

danslecadredebithérapiesNLinjustifiées

aripiprazole :Abilify®(2004)

32

• Avantages:une« clozapine light »• PeudeSEPetd’akathisie :intérêtdanslamaladiedeParkinson• Peud’hyperprolactinémie• Priseuniquejournalière:ils’agitd’uneformeLP• AMMpourladépression

• Inconvénients• Risquecardiométabolique intermédiaire• Prisedepoids++• Sédation++(priseaucoucher)• Anticholinergique++• Hypotension++

quétiapine :Xeroquel®(2010)

33

• « Abiliquel »ou« Xerofy »?• Avantages

• Faiblerisquecardiométabolique• Priseuniquejournalière

• Inconvénients• Sédation++• SEP/akathisie ++• Priseaucoursdesrepas• Encoredespromesses(5-HT7):dépression,mémoire,

apprentissage/cognition, anxiété,douleur,nontenuesàcejour

lurasidone :Latuda®(2015?)

34

• Bonnesélectivitéanti-D2 +/- agonisme partiel?• Tolérancerelativementbonneàfaiblesdosesmais

parmilesplushyperprolactinémiants• Sulpiride:Dogmatil®(1973)

• AMMpourl’anxiété• AMMàpartirde6ans

• Tiapride :Tiapridal®(1974)• AMMàpartirde3ans• Agitation :personneâgéeetéthylismechronique

• Amisulpride :Solian®(1986)• Entre50et100mg/j=profilatypique« Abilifian »• >300mg/j=profilclassiquetype« Haldolian »• Formesbuvableetinjectable+++

L’atypicité desbenzamides

35

• Découverteultérieured’antagonisme5-HT2A• Atypicité àfaibledose• Cyamémazine :Tercian®(1971)

• NLleplusprescritenFrance• AMMpouranxiétédansl’EDM…• …maisallongementdeQTC :pasd’association aveccertainsATD• Risquecardiométabolique ++

• Loxapine :Loxapac ®(1978)• Promotion récente« antiproductive »danstouslessensduterme• Légèrementplussélectifanti-D2 (plusdeSEPetc.)• Entre10et50mg/j:profilatypique• Lemoinsallongeurdel’intervalleQTC

Sédatifset/ouatypiques?

36

Quelleslimitespourquellesinfluences?• AMM?• EBM?• Expérience(personnelleoucollègues)?• Promotiondeslaboratoires?• Réputation(médiatique,judiciaireetc.)?• Modesd’administration(ex.priseunique,LP)• Patients?• Profildetolérance?

COMMENTCHOISIR?

Asenapine!

37

IDÉESREÇUESDUPRESCRIPTEUR

Effetssecondaire

s

Interruptio

n(souvent)brutale

Sevrage/Re

chute

Cequicomptec’estlamaladie,paslesymptôme• Lesneuroleptiques, c’estpourlespsychotiques(etinversement)• Plusladoseestélevée,mieuxçamarche• Silepatientest/resteagité,ilfautmonterladose• S’ilrestedessymptômesnégatifs, ilfautaugmenterladose• Siçamarche,mieuxvautnepasdiminuerladose• S’ilyadeseffetssecondaires,c’estqueçamarche (etinversement)

Deuxneuroleptiquesvalentmieuxqu’un• Lesbenzodiazépines, c’estmal• Lesantidépresseurs,çafaitflamber

Lepatientnesaitpascequiestbonpourlui• Plusoninformesurleseffetssecondairesplusilyenaura• Unneuroleptiquenesenégociepasaveclepatient• Mieuxvautdirequ’un traitement,c’estpourlavie

38

Lessymptômesprimentsurlamaladie• Lesneuroleptiquesagissentseulementsurcertainssymptômes• Ilsfontaussiapparaitredenouveauxsymptômes:leseffetssecondaires• Certainsd’entreeuxseconfondentparfoisaveclessymptômesdelamaladie• Ilestsouventbeaucoupplusfaciled’augmenterquedebaisser• Ilestsouventbeaucoupplusfaciled’instaurerqued’interrompre• Ilestsouventbeaucoupplusfaciledeposerundiagnosticquedelechanger

Larecherchedel’alliancedoitresterprioritaire• Latranquillitéduprescripteurn’estpasforcémentcelledupatient• Lesrisques(rechute,dangerosité)nedoiventpasdeveniruneobsession• Partagerlesinformations etlesdécisionsaveclepatientdevraitenêtreune• Carlepatientauratoujours lederniermot• Mieuxvautunedoseplusfaiblequ’unerupturedesuivi/traitement• Mieuxvautunmédicamentmoinsefficacequ’unmédicamentnonpris

IDÉESREVUESDUPRESCRIPTEUR

Alliance/confiance

39

QUELQUESSOURCES

40

• Homme59ans• ATCD:Bipolarité+Parkinson• Amaigrissement+++• Episodemaniaque• Caractéristiquespsychotiques• Agitation+insomnie• Quefaire?

Caspratiquen°1

41

• Femme28ans• ATCD:1épisodedélirantaiguilya1an• Surpoids• Interruptiondetraitement(amisulpride)• Délireparanoïde• Apragmatisme+retrait+clinophilie• Quefaire?

Caspratiquen°2

42

• Homme34ans• ATCD:schizophrénie• Hospitalisédepuis15jours• Rispéridone (8mg/j)+loxapine (75mg/j)• Regression hallucinationsauditives• Persistanceagitation,agressivité,insomnie• Quefaire?

Caspratiquen°3

43

• Femme21ans• Episodemaniaque• Olanzapine (20mg/j)depuis1mois• Valproate (1500mg/j)depuis1mois• Efficacité+• Prisedepoids(8Kg)+somnolence• Quefaire?

Caspratiquen°4

44

• Homme45ans• ATCD:schizophrénie,surpoids• Halopéridoldécanoas (5ampoules/mois)• TS+symptomatologied’alluredépressive• Ajoutquétiapine (600mg/j)• Améliorationpartiellemaisapragmatisme++• Quefaire?

Caspratiquen°5