LES NEUROLEPTIQUES

KERKOUB FAZIA

Encadré par : Pr ABTROUN R.

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION

HISTORIQUE

BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES

CLASSIFICATION

- Définition- Classification- Relation structure-activité- Mécanisme d’action - Pharmacocinétique- Indications - Effets indésirables - Incidents rares et graves- Intoxication par les NL - Analyse toxicologique

 CONCLUSION

INTRODUCTION 

Les neuroleptiques ont inaugurés l’ère de la psychopharmacologie moderne. Leur découverte a en effet imposé l’idée qu’une substance chimique pouvait être un médicament qui avait une indication spécifique dans la pathologie psychiatrique. L’apaisement de schizophrènes délirants permettait –enfin-une communication avec ces patients réputés incurables et qui jusque là étaient enfermés et calmés par la camisol de force ou l’électrochoc. les neuroleptiques sont des psychotropes prescrits pour le traitement des symptômes de divers troubles mentaux.

Historique 

- 1950 : découverte de la première molécule neuroleptique, la chlorpromazine (LARGACTIL®), à partir d'un antihistaminique : la prométhazine (PHENERGAN®) réputé bon calmant.

- 1957 : Delay et Deniker donnent une définition psychophysiologique du neuroleptique (littéralement :qui saisit le nerf)

- Depuis1963 : Carlson et Luidquist expliquent la corrélation entre effet thérapeutique et effet neurologique grâce à la découverte des propriétés anti-dopaminergiques spécifiques des neuroleptiques.

Bases physiopathologiques 

La psychose est la première indication des neuroleptiques ,Il s’agit d’une maladie mentale grave se caractérisant par :

- perte de contact avec la réalité - altération du fonctionnement mental - émergence d’idées délirantes et hallucinations-

on distingue différents troubles psychotique : -États psychotiques aigus et les États psychotiques chroniques : la schizophrénie, délires non schizophréniques, délires paranoïaques et psychoses hallucinatoires chronique

les symptômes psychotiques 

- symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire, agitation, angoisse. - symptômes négatifs ou déficitaires : autisme(retrait du monde extérieur

compensé par une prédominance de la vie intérieure),repli affectif,apragmatisme. NB : En général, les symptômes positifs répondent mieux aux neuroleptiques que les symptômes négatifs

définitions des principaux troubles 

- Psychose aigue délirante : épisode induit par un processus toxique ou psychologique ;

- La schizophrénie : Psychose grave, c’est la plus fréquente des psychoses chroniques, Se manifeste sous 3 formes : la dissociationè incapacité à intégrer les éléments de la pensée en un

ensemble cohérent et la perte de logique le délire è hallucinations discours stéréotypés et excessifs.

l’autisme schizophréniqueè rupture avec le monde extérieur et grandes difficultés de communication

Incidence :0.1% -0.7%et la prévalence annuelle:0.23 – 0.47%- La psychose maniaco-dépressive : Trouble bipolaire caractérisé par des épisodes très différents : une Phase mélancolique majeure et une Phase de grande excitation

- La paranoïa : Délires très structurés construits avec persistance sur le long terme, Les thèmes délirants sont très variés : - sentiment de persécution (financière ou meurtrière) et les Suspicions.

Les neuroleptiques 

Définition : Les neuroleptiques, encore appelés tranquillisants majeurs, sont des sedatifs majeurs à action antipsychotique symptomatique.

En 1957 Delay et Deniker définissent le terme de neuroleptique qui se caractérisent par cinq critères fondamentaux:

1 - création d'un état d'indifférence psychomotrice 2 - diminution de l'agressivité et de l'agitation psychotique 3 - action réductrice des psychoses aiguës et chroniques 4 - effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs 5 - action sous-corticale prédominante.

Classification  On peut classer les neuroleptiques en fonction de plusieurs types de critères : selon leurs effets cliniques(thérapeutique) ou selon leur structure chimique

1/Selon leurs structure chimique   : Les neuroleptiques actuellement utilisés sont tous d’origine synthétique et peuvent se subdiviser en groupes chimiques :

I-Neuroleptiques de première génération   :

-les phénothiazines dont le chef de fil reste la chlorpromazine (Largactil®) -Les thioxanthènes (Fluanxol®) -Les butyrophénones dont le chef de fil est l’halopéridol (Haldol®) -Les benzamides dont le chef de fil est le sulpiride (Dogmatil®)

1-Les phénothiazines   : Cette famille de médicament est particulièrement homogène sur le plan de la structure :Ce sont des composés possèdent à noyau tricyclique correspondant à la fusion d’un cycle THIAZINE-1,4 avec DEUX CYCLES BENZENIQUES . Tous les dérivés utilisés en thérapeutique sont substitués en R1(position 10) et en R2(position3) sur la structure de base et Suivant cette Substitution on obtient des dérivés : Anti-histaminiques ; Anti-parkinsoniens ; Anti-spasmodiques ; Neuroleptiques.

Les propriétés pharmacologiques dépendent de ces substituants sur le cycle de base :

Il existe des impératifs structuraux qui conditionnet l’actvité neuroleptique d’un dérivés phénothiziniques :

1-l’intégrité absolue du soufre dans son noyau. 2-La substitution obligatoire de l’hydrogène de l’azote en 10 par un radical R’ aliphatique ou cyclique. 3-Le radical R’ doit être constitué d’une chaine contenant au moins 3 atomes de carbones. L’alourdissement des radicaux fixes de cet azote entraine la diminution des propriétés. 4-La substitution sur le carbone 3 par un radical R influe peu sur l’activité neuroleptique de la base corespondante mais modifie ses effets secondaires gènants et ceci est d’un très grand interet en psychiatrie . 5-Si toute fois ,la chaine R est trop longue,l’activité sédative du produit diminue.

En général pour les phénothiazines neuroleptiques R1 est une chaine azotée , l’amine latérale étant toujours séparée par trois carbones de l’azote intranucléaire et R2 est un Radical de faible encombrement: Cl, OCH3, COCH3, CF3, CN, etc (la présence d’halogène a un rôle important dans l’activité antipsychotique et dans la pénétration du médicament dans le cerveau.

Selon la nature de la chaine fixée sur l’Azote, on distingue :

- Phénothiazines à chaine linéaire: avant tout sédatives et associées à des effets neurovégétatifs importants (hypotension artérielle), du fait de leur action sur les récepteurs a1-adrénergiques ex :chlorpromazine

- Phénothiazines à chaine pipéridinée: dont la thioridazine, présentant un risque de troubles du rythme cardiaque par allongement de l’espace QT

- Phénothiazines à chaine pipérazinée: effets incisifs et neurologiques puissants ex :fluphénazine

N

S

R2R1

2- LES THIOXANTHENES

De structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote est remplacé par un atome de carbone, les composés à chaîne latérale pipéridinée sont les plus connus : flupentixol(Fluanxol ®) et zuclopenthixol (Clopixol ®)

3- LES BUTYROPHENONES

Ce sont des dérivés de l'amino-4 fluorobutyrophénone

Certaines de ces substances sont pipéridinées (halopéridol=Haldol®, dropéridol=Droleptan ®). Les diphénylbutylpipéridines (pimozide=Orap ® et penfluridol=Semap ®) : se caractérisent par leur affinité plus élevée et plus sélective pour les récepteurs D2.

4- LES BENZAMIDES et dérivés   : Ces composés possèdent un noyau benzénique relié en C1 par une liaison amide à une chaîne latérale et présentent en ortho un groupe méthoxy. Ils sont chimiquement affiliés à la procaïnamide. Sulpiride, tiapride, sultopride, amisulpride, possèdent une structure à part, et se caractérisent par leurs propriétés désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie, et leurs effets prévalants sur la voie dopaminergique mésolimbique. L’amisulpride aurait également des propriétés antidépressives à doses faibles.

II. Neuroleptiques de seconde génération

Les neuroleptiques de seconde génération appartiennent aux classes principales suivantes :

- dibenzodiazépines et dérivés qui ont une structure tricyclique proche de celle des phénothiazines (clozapine, olanzapine et quétiapine)

- benzisoxazoles (rispéridone) (structuresbicycliques) ;- imidazolidinones (sertindole).

1- Les dibenzodiazépines  

Structure tricyclique proche de celle des phénothiazines: noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal .

Trois substances commercialisées: clozapine (Leponex ®), olanzapine (Zyprexa ®), quétiapine (Séroquel ®)

2-les benzisoxazoles  

Structure bicyclique ;apparentées aux butyrophénones et en particulier au dropéridol. Deux substances commercialisées : rispéridone (Risperdal ®) et sertindole (Serdolect®

3- Imidazolidinones

Les neuroleptiques à action prolongée   :

Ils sont composés de deux groupes :

-d’une part, des substances qui peuvent être administrées à de grands intervalles du fait de leurs caractéristiques pharmacocinétiques (ex :penfluridol=Semap®)

-et, d’autre part, des substances qui sont administrées sous la forme d’une prodrogue qui va libérer progressivement la molécule active après l’injection. Dans ce cas, le groupe hydroxyle des neuroleptiques est estérifié par un acide gras : décanoate, énantate ou palmitate ex :

-fluphénazine énantate ou Moditen AP® ; fluphénazine décanoate ou Modécate® ;flupentixol décanoate ou Fluanxol LP® ; - halopéridol décanoate ou Haldol Décanoas ®).

Le produit est ensuite injecté par voie intramusculaire dans une solution huileuse.

-Un effet pic du premier jour est parfois décrit (lié à la présence de substances actives hydrolysées dans le liquide d’injection, entraînant un accroissement rapide du taux sanguin de neuroleptique lors de l’injection). - Une découverte plus récente consiste à injecter dans une solution aqueuse un neuroleptique contenu dans un polymère, qui est dégradé progressivement par hydratation (rispéridone à action prolongée, Risperdal Consta®). - L’administration par voie intramusculaire offre un taux plasmatique plus fiable et permettrait d’administrer des doses moindres. - La diffusion est lente et le neuroleptique peut parfois être retrouvé dans le sang 9 à 12 mois après la dernière injection. -Les avantages les plus évidents de ces formes sont la simplification des modalités au long cours et la certitude de l’observance du traitement.

2/ Classification selon les effets cliniques

Lambert et Revol (1960): effets sédatifs (gauche d’un axe) et incisif (droite de cet axe) Delay et Deniker (1961): histogramme des trois types d'action (excitation, délire et hallucinations, inertie) Bobon et collaborateurs (1972): effets quantifiés sur une étoile à 6 branches (antidélirant, anti-autistique, ataraxique, antimaniaque, adrénolytique et extrapyramidal) Deniker et Ginester (1976): quatre catégories de NL:

- sédatifs avec effets végétatifs importants (ex lévomépromazine)- polyvalents avec action sédative, réductrice sur hallucinations et délire ou

désinhibitrice, selon la posologie (ex halopéridol)

- désinhibiteurs avec effets neurologiques très puissants (ex sulpiride)- moyens (ex thioridazine)

Actions cliniques Actions cliniques prévalentes Antipsychotiques sédatifschlorpromazine (Largactil®)Lévomépromazine( Nozinan®)à faible dose

Sédation de l’angoisse et de l’excitation au cours des schizophrénies et des états maniaques

Antipsychotiques antiproductifsHalopéridol (Haldol®)Fluphénazine (Moditen®)Risperdal®zyprexa®Lévomépromazine( Nozinan®)à forte dose

Action « antiproductive »sur le délire et les hallucinations des schizophrénies paranoïdes

Antipsychotiques antidéficitaires (désinhibiteurs)Sulpiride( Dogmatil®) à faibles doses Amisulpride (SOLIAN®)à faibles doses.Pipotiazine (Piportil®) à faibles doses

Action antidéficitaire élective sur l’autisme, le déficit intellectuel , l’apragmatisme dans certaines formes de schizophrénies (hébéphrénies)

Antipsychotiques dits atypiquesRisperdal®RispéridoneZyprexa®Olanzapine

Action sur les symptômes positifs ; négatifs voire affectifs de la schizophrénies mieux supportés au plan neurologique, avec une efficacité meilleure et plus large sur les symptômes déficitaires, ainsi que sur les troubles cognitifs et dépressifs associés.

NL typiques et NL atypiques

Pendant plusieurs années, tous les NL commercialisés présentaient le même spectre d’effets indésirables, incluant en particulier toujours des effets neurologiques extra-pyramidaux. Puis au milieu des années 60 sont apparus le sulpiride, et surtout, la clozapine, molécules antipsychotiques possédant pas ou peu d’effets neurologiques. On qualifie ces neuroleptiques du terme de NL atypiques, une sous-classe qui est de plus en plus utilisée et qui comporte actuellement en France le sulpiride, l’amisulpride, la rispéridone, la clozapine, l’olanzapine et l’aripiprazole. Non seulement ces NL atypiques sont mieux supportés au plan neurologique, mais ils ont aussi une efficacité meilleure et plus large que les NL typiques sur les symptômes déficitaires, ainsi que sur les troubles cognitifs et dépressifs associés.

Relation structure /activité :

La formule des neuroleptiques ne montre pas de similitude avec la formule de la dopamine,

Paul janssen en 1970 a mis en relief un dénominateur structural commun à l’ensemble des neuroleptiques constitué par l’enchainement suivant :

-un noyau benzénique qui par l’intermédiaire d’un segment diatomique (pouvant être constitué d’atome de carbone, oxygène ,soufre ou azote) est relié à un segment dicarboné, lié lui-même à un atome d’azote comportant deux substituants. Ce module par ailleurs absent de quelques rares antagonistes de la dopamine, est parfois retrouvé dans la structure primaire de certaines molécules (antidéprésseurs), pourtant dépourvues de propriétés antagonistes dopaminergiques

Ceci s'explique par le fait que cette structure primaire n'acquière sa valeur de pharmacophore (Structure chimique tridimensionnelle porteuse de la propriété neuroleptique) que pour autant qu'elle s'organise dans l'espace selon une conformation définie.

Celle-ci serait superposable à l'une des conformations spatiales préférentielles de la dopamine (la distance entre un noyau benzénique et un azote de la molécule)

Mécanisme d’action Les neuroleptiques sont des médicaments ayant essentiellement des effets sur le système dopaminergique. Ce dernier joue un rôle dans la régulation de la vie émotionnelle et le contrôle de la motivation, dans la modulation de la perception, ainsi que dans l’organisation des comportements adaptatifs. Ces domaines sont perturbés dans la psychose qui est la première indication de l’utilisation des neuroleptiques. Le système dopaminergique joue également un rôle dans le contrôle de la motricité et dans l’inhibition de la sécrétion de prolactine, à l’origine des effets secondaires de certains neuroleptiques.

- L'hypothèse de la dopamine dans la schizophrénie C’est une théorie selon laquelle la schizophrénie serait la conséquence d'un dérèglement des quantités de dopamine dans le système nerveux ; plusieurs arguments à ce sujet :

- Les substances qui augmentent la transmission dopaminergique (lévodopa, apomorphine, piribédil), exacerbent la symptomatologie du schizophrène. De plus, les amphétamines (qui augmentent la libération de dopamine) provoquent un état psychotique proche de la schizophrénie paranoïde chez le sujet sain.

- En revanche, toutes les substances qui diminuent la transmission dopaminergique améliorent les symptômes retrouvés dans la schizophrénie (réserpine, NL).

- Il existe une augmentation significative du nombre des récepteurs dopaminergiques D2 dans toutes les projections du système mésocortical et mésolimbique chez les schizophrènes non traités (ceci a été montré par la technique de tomographie à émission de positons, "PET scan"). - - Une très forte augmentation des récepteurs D4 (tissu post-mortem) a également été rapportée plus récemment.

Selon cette hypothèse, il y aurait :

un excès de dopamine au niveau de la voie mésolimbique (responsable des symptômes positifs de la schizophrénie)

un déficit de dopamine au niveau de la voie mésocorticale (responsable des symptômes négatifs et cognitifs)

D'où la difficulté de traiter la schizophrénie : Car il faudrait diminuer l'activité dopaminergique dans une voie et l'augmenter dans l'autre.

- La dopamineNeurotransmetteur largement diffusé dans le SNC, les neurones dopaminergiques dans des zones très localisées du tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et, accessoirement dans l’hypothalamus Précurseur :la tyrosine, un AA essentiel fourni par l’alimentation.

Groupe :catécholamines

Les 2 familles de récepteurs dopaminergiques :

-famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui sont couplés positivement à l'adénylate-cyclase et qui aboutissent à la production d’AMPc

-famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui sont couplés négativement à l’adénylate-cyclase et qui diminuent la production d’AMPc

. Fonctions:

- régulation de la vie émotionnelle .- rôle dans la mémoire, l’attention et la motivation.- contrôle de la motricité :

un déficit en dopamine ( lésions des neurones dopaminergiques du locus niger et des corps striés) entraîne les tremblements et la rigidité musculaire caractéristiques de la maladie de Parkinson. - À l’inverse, une sécrétion anormalement élevée de dopamine pourrait jouer un rôle dans les mouvements désordonnés et incontrôlables associés au syndrome Gilles de la Tourette - inhibition de la sécrétion de prolactine - Secrétée en réponse à des actions liées au plaisir ou à la satisfaction « circuit de la récompense » -Sécrétée en réponse à la prise de la plupart des drogues (tabac et l’alcool)è dépendances et toxicomanies. -Thérapeutique /IV agit sur le système cardiovasculaireè augmente la force des contractions cardiaques.

La dopamine circule dans le cerveau selon des circuits appelés voies dopaminergiques (au nombre de 4)sur lesquelles s’exerdent l’action antagoniste des NL avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables

1) Voie méso limbique : • permet d’associer les actions et de leurs conséquences (apprentissage)

• intervient dans les activités hédoniques en renforçant positivement les comportements apportant du plaisir

• intervient dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation .

• Son fonctionnement excessif chez l’être humain pourrait entraîner des associations inadéquates entre les intentions du sujet et des événements extérieurs

Cette hypothèse est étayée par l’observation que les substances qui favorisent la libération de dopamine (amphétamine ou cocaïne) aggravent le délire ou les hallucinations chez les sujets psychotiques ou génèrent de tels symptômes chez les sujets sains. À l’inverse, les substances qui s’opposent à l’action de la dopamine, en particulier celles qui bloquent les récepteurs de type D2, diminuent ces manifestations

L’action des NL sur cette voie sous-tend leurs effets thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie sous-corticale

2) Voie mésocorticale

-Cette voie favorise les performances du lobe préfrontal : planification des actions et le déclenchement des actions volontaires.

-Plus généralement, l’activité de la voie mésocorticale serait nécessaire à certaines activités mnésiques, ainsi qu’aux processus attentionnels.

-. Chez les patients schizophrènes, une hypoactivité à ce niveau pourrait sous-tendre les symptômes négatifs.

-Enfin, les neuroleptiques de première génération pourraient aggraver cet hypofonctionnement, qui serait impliqué dans la genèse de symptômes négatifs et de déficits attentionnels et exécutifs secondaires.

-L’effet antagoniste des récepteurs 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération atténuerait l’antagonisme des récepteurs D2 striataux et préviendrait l’apparition d’effets indésirables neurologiques, voire atténuerait un déficit primaire en dopamine au niveau préfrontal.

3) Voie nigrostriée

. Elles sont impliquées dans le contrôle du mouvement.

perte neuronale =apparition d’une maladie de Parkinson.

Si blocage des R D2 de la voie nigrostriée par les NL dépasse un certain seuil, des symptômes extrapyramidaux apparaissent. Ils peuvent se manifester sous la forme de :

- un syndrome parkinsonien, - de dyskinésies aiguës - ou d’une akathisie (impossibilité de tenir en place).- L’utilisation à long terme des NL peut entraîner une hyper-sensibilisation de ces

récepteurs, à l’origine de dyskinésie tardives

Les symptômes extra-pyramidaux apparaissent lorsque le taux d’occupation des récepteurs de type D2 striataux dépasse 80% (Nyberg et al, 1998)

• Manifestations à la fois fréquentes et gênantes avec les NLPG• Certains NLPG (tels que l’halopéridol) utilisés à fortes doses n’entraînent parfois

pas de symptômes extra-pyramidaux , peut-être du fait d’effets muscariniques ou histaminergiques

• Les NLSG provoquent moins de symptômes extrapyramidaux que les NLPGCette meilleure tolérance pourrait être due à:

- une action 5-HT2 entraînant une libération de dopamine et une diminution du taux d’occupation des récepteurs D2 par les neuroleptiques

- d’autres mécanismes correcteurs (ex: amisulpride, antagoniste D2 et D3, ne se liant pratiquement pas aux récepteurs 5HT2; aripiprazole, agoniste D2 partielle, n’entraînant pas de SEP malgré un taux d’occupation des D2 striataux de plus de 90%)

4) Voie tubéro-infundibulaire :

. L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse.

Cet effet peut donc conduire à l’apparition d’une hyperprolactinémie, avec pour conséquences possibles une aménorrhée-galactorrhée chez la femme ou une impuissance chez l’homme.

Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération s’opposeraient en partie aux effets antagonistes D2 sur les cellules galactophores. L’activité agoniste partielle de l’aripiprazole inhiberait la libération de prolactine.

Effets biochimiques des neuroleptiques :

Une action antagoniste des récepteurs de type D2 est commune à tous les neuroleptiques, qu’ils

soient de première ou de deuxième génération. À côté de l’effet sur les récepteurs de type D2, chaque neuroleptique possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux.

- D’autres récepteurs dopaminergiques- Des récepteurs de la sérotonine- Des récepteurs de l’acétylcholine- Des récepteurs de la noradrénaline- Des récepteurs de l’histamine

Système dopaminergique

Comme les récepteurs dopaminergiques périphériques et centraux sont assez similaires, l'éventuelle spécificité d'action des antagonistes sur les récepteurs périphériques ou centraux dépend essentiellement de leurs caractéristiques pharmacocinétiques.

Si le médicament ne traverse pas (ou peu) la barrière hémato-encéphalique, les effets périphériques prédomineront et inversement en cas de bonne pénétration dans le cerveau.

Effets antagonistes D2 des NL :

Les récepteurs D2 existent au niveau des corps cellulaires et aux niveaux pré et postsynaptique

• La stimulation des autorécepteurs présynaptiques (situés au niveau des systèmes mésolimbique et nigrostrié) diminue la synthèse et la libération de dopamine

Le sulpiride et l’amisulpride   :

à faibles doses, : action antagoniste prédominante sur les autorécepteurs présynaptiques, qui entraîne une augmentation de la transmission dopaminergique dans certaines structures cérébrales et un effet antidéficitaire

à doses plus élevées : un effet d’antagonisme des récepteurs D2 post-synaptiques

- Toutefois, la mauvaise corrélation entre effets cliniques et concentrations plasmatiques fait quelques fourchettes posologiques sont très larges dans une même indication chez des malades différents

• L’affinité des NL pour les D2 post synaptiques est directement corrélée à leur activité antipsychotique (Seeman et al, 1976).

• L’antagonisme D2 post synaptiques est aussi responsable des EI neurologiques et de l’augmentation du taux de prolactine

• La diminution de l’activité dopaminergique nigro-striée, sous l'influence des NL classiques, se traduit par une augmentation du nombre des récepteurs D2 striataux.

• Les agonistes dopaminergiques post synaptiques D2 partiels (tel l’aripiprazole qui se comporte ainsi à faibles doses et a aussi un effet antagoniste 5HT2 modeste) peuvent se comporter.

– tantôt comme des antagonistes D2, dans les situations où le tonus dopaminergique est élevé

– tantôt comme des agonistes à activité modérée, dans les situations où le tonus est faible

Système sérotoninergique 

L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 à la sérotonine est particulièrement important avec les NLSG dont il représente une caractéristique centrale

Cet effet sur les récepteurs 5HT2 augmente la tolérance neurologique des NL au niveau nigro-striatal

Enfin, l'antagonisme 5HT2c pourrait contribuer à la prise de poids observée avec la chlorpromazine et l'olanzapine.

Affinité des neuroleptiques pour les autres types de récepteurs :

Elle détermine leur profil d’effets secondaires.

- Effets sur les récepteurs à l’acétylcholineCes effets caractérisent aussi bien certains NLPG que les NLSG. Ils inhibent les R muscariniques .

(-) des R périphériques :effets atropiniques ( sécheresse de la bouche, une constipation, des troubles de l’accommodation );

(-)des R centraux : troubles de l’attention (à l’origine d’une amnésie et une sédation).

- Effet sur les récepteurs α1-adrénergiques

à l’origine d’EI tels qu’une baisse de la tension artérielle et une sédation, ou encore d’effets secondaires sexuels (troubles de l’érection ou de l’éjaculation).

- Effets sur les récepteurs à l’histamineLes effets antihistaminiques peuvent entraîner :

une augmentation de l’appétit à l’origine d’une prise de poids ou encore une baisse de la vigilance( action parfois recherchée lors des épisodes psychotiques aigus qui se caractérisant par une agitation).

3) Pharmacocinétique :

I-L’absorption :

1-les voies d’administration :V.orale , V.parentérale, IM :exclusivement en psychiatrie, IV :en anesthésiologie

Résorption par voie orale :

-Se fait au niveau de l’intestin grêle (diffusion trans -épithéliale passive ,Elle dépend de la liposolubilité (les phénothiazines sont les plus liposolubles) ,de la fixation protéique dans la lumière intestinale et de l’éventuelle dégradation au niveau de l’IG.

Les rendement sont variables :faible pour la chlorpromazine(10-30℅),plus élevé pour l’halopéridol(40-70℅).Ils varient d’un sujet à l’autre ,les S°sont souvent mieux absorbées que les comprimés ,des intéraction avec certains aliments pouvant modifier l’absorption sont possible

La résorption par voie parentérale :

La résorption après une IM est plus rapide et les taux plasmatiques sont obtenus plus rapidement ,Elle est totale dans un délai de 3à4H avec une biodisponibilité en général >90℅

La distribution :

Fixation aux protéines circulantes :Elle cocerne l’albumine et accessoirement les lipoprotéines la proportion est variable selon le produit (90℅pour l’halopéridol et 99℅ pour la chlorpromazine) ce pourcentage est plus fable pour les métabolites.dans diverses pathologie la fixation augmente du fait d’un accroissement des taux de certaines protéines circulantes d’ou résistance possible au traitement.

-La fixation aux GR réflèterait selon certains auteurs la fixation dans le tissu cérébral.

-Le délai d’apparition du pic plasmatique dépend avant tout de la voie d’administration. Administrés sous forme intramusculaire, les neuroleptiques d’action immédiate atteignent une concentration plasmatique maximale en 20 à 30 minutes (sauf la loxapine dont le pic n’est atteint qu’après 2 h). Les formes d’action retardée sont injectées par voie intramusculaire sous la forme de substances n’ayant pas d’effet pharmacologique immédiat. La biodisponibilité de ces substances est importante, les concentrations maximales sont atteintes en plusieurs jours, ce qui autorise des administrations espacées

-Le volume de distribution :Les Vd sont large 5-20L/Kg avec diffusion dans tous les tissus.les concentrations sont importantes dans les tissus très vascularisés :cerveau ;foie ; reins..

Les NL passent la barrière fœto-placentaire et se retrouve dans le lait maternel à des concentration supérieures à ceux du plasma.

Un accès plus facile à certaines structures tel le centre du vomissement et un mauvais passage de la BHE rendent utilisables en thérapeutique comme antiémétique des substances comme le métoclopramide (Primpéran®)

Leur affinité pour le tissu adipeux est importante ; un stockage prolongé ainsi qu’un relargage tardif sont possible. On a pu détecter des métabolites de la chlorpromazines dans les urines de sujets plusieurs mois après suspension du traitement.

Métabolisation :

Le méatbolisme des NL varie quantitativement et qualitativement selon l’espèce, l’individu  ;l’âge et le contexte de l’administration(association thérapeutique ;pathologie intercurrentes …)

Les NL sont des molécules basiques ,liposolubles, ne pouvant donc être éliminées telle quelles dans les urines. Leurs métabolisme livre des produits hydrosolubles non liés aux protéines plasmatiques, pouvant être éliminés rapidement par le rein.

La plupart des NL subissent une dégradation hépatique par le CYP450 avec effet de pph important pour les substances administrées per os notamment .Néanmoins certaines réactions enzymatique extrahépatique (paroi intestinale) expliquent la faible biodisponibilité de certaines produit EX : Fluphénazine, et la moindre efficacité, en général ,de la voie orale comparée à la voie parentérale.

Plusieurs voies de dégradation peuvent concerner une seule molécules, d’où une multitude de métabolites dans certains seulement conservent une certaine efficacité, d’autres étant à l’origine d’effets indésirables adrénolytiques ou anticholinergique. Les métabolites des phénothiazines sont actifs, de façon inférieure aux molécules mères.

Le métabolite principal de l’halopéridol est l’hydroxyhalopéridol, dont les effets cliniques sont inférieurs à ceux de la molécule initiale.

Les métabolites des thioxanthènes sont peu actifs.

Les benzamides sont peu métabolisées (leurs métabolites étant inactifs) et principalement éliminées par voie urinaire.

Les métabolites des dibenzodiazépines ont une incidence thérapeutique faible.

Les benzisoxazoles sont éliminées par voie urinaire, certains métabolites étant actifs. Le métabolite de la rispéridone est la 9-OH-rispéridone qui possède des propriétés pharmacologiques proches de celles de la rispéridone, c’est la raison pour laquelle un polymorphisme enzymatique concernant le métabolisme enzymatique hépatique de la rispéridone a peu de conséquences cliniques. Les métabolites du sertindole sont inactifs.

Par ailleurs, après un certain temps d’administration , peut apparaitre une auto-induction enzymatique expliquant la diminution de l’activité thérapeutique.

Enfin les NL peuvent subir un cycle entérohépatique.

Toute altération de la fonction hépatique modifie le catabolisme, notamment l’induction ou l’inhibition enzymatique par des médicaments associés.

Elimination :

La demi-vie d’élimination varie considérablement selon les molécules. Les produits dont la demi-vie est longue autorisent des prises uniques (zuclopenthixol, halopéridol, pimozide, rispéridone et olanzapine).

Temps de demi-vie de la molécule généralement élevé (près de 24 h) donc un prise par jour possible sauf pour les antipsychotiques atypiques qui ont un temps de demi-vie plus faible.

Ils sont essentiellement éliminés par voie rénale après biotransformation en métabolites hydrosolubles ;ils le sont aussi accessoirement par voie biliaire et sont retrouvés en faibles quantité dans les fèces.

4) Indications des neuroleptiques1) en psychiatrie

*Psychoses aiguës :

-accès maniaques (en association avec le lithium dans la psychose maniaco-dépresssive). -bouffées délirantes - accidents confuso-oniriques d'origine toxique (par exemple après prise de psychodysleptiques).

*Psychoses chroniques : schizophrénie+ délires chroniques non schizophréniques (psychose hallucinatoire chronique)

2) en neurologie

- Mouvements choréiques (chorée de Huntington) : halopéridol (HALDOL), tiapride (TIAPRIDAL).

3) en médecine générale

- Alcoolisme : + troubles du comportement (ivresse aiguë) tiapride=tiapridal®

+ pré-delirium et delirium (indication majeure du tiapride TIAPRIDAL).

- Vomissements et hoquets durables : indication exceptionnelle de certains NL (Le métoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) et la métopimazine (VOGALENE) sont utilisés dans cette indication ; ce sont des antagonistes DAergiques sans être de vrais NL).

- Manifestations émotionnelles et psychomotrices de la sénilité.

- Syndromes hyperalgiques en particulier cancéreux et douleurs rebelles = association d'analgésiques classiques avec des NL tels la lévomépromazine (NOZINAN).

- Bouffées de chaleur vasomotrices de la ménopause : véralipride (AGREAL).

- Insomnies rebelles : NL sédatifs à faible doses.

4) en anesthésiologie

- Neuroleptanalgésie : les NL rentrent dans la composition de "cocktails" en particulier avec les analgésiques morphiniques.

Remarque : Dans les indications non psychiatriques, la prudence est de règle ; il faut toujours garder à l'esprit l'importance des effets indésirables.

5) Effets indésirables des neuroleptiques* Effets indésirables psychiques :

- syndrome d’ indifférence psychomotrice, sédation et somnolence, - réactions anxieuses, états dépressifs, confusions mentales(sujets agés++)

2) effets indésirables neurologiques

Effets extrapiyramidaux pécoces :

-Dyskinésies aiguës (début de trt++) :torticolis spectaculaire, plafonnement oculaire, protractions de la langue.

- Le patient a une mauvaise opinion des NL son observance ultérieure sera médiocre.

Chimiothérapie corréctive :un anticholinergique (ARTANE, AKINETON LP 4mg)

-∑ pseudo- parkinsonien : (au bout de qq jours à qq semaines) hypertonie, une perte des mouvements automatiques, un maintien des attitudes et une hypersialorrhée.

des correcteurs antiparkinsoniens sont préscrits (anticholinergiques : trihexyphénidyle, ARTANE, PARKINANE LP ; tropatépine, LEPTICUR, LEPTICUR PARK).

-Akathisie :( souvent au début du traitement )l’incapacité de garder une position, extrêmement fréquente avec les NLPG ; nécéssite une diminution des posologies ;,changement du NL ou l’utilisation de BZ ou de B-bloquants

Effets extrapyramidaux tardifs :

-dyskinésies tardives : (10 à 30% des patients sous NLPG) ; irréversibles. portent surtout sur la sphère buccale, les membres et sur le tronc .

Une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques pourrait être à leur origine.

-dystonies et akathisies tardives

-Epilépsie (Clozapine à forte dose)

Effets indésirables périphériques :

Ils sont dus au blocage des neuromédiateurs et du système neurovégétatif.

* Effets liés au blocage adrénolytique :

- hypotension orthostatique, - tachycardie réflexe, - trouble de la conduction cardiaque.

* Effets liés à l’ action anticholinergique :

- constipation  -rétention urinaire - sécheresse buccale et sécheresse lacrymale

Les effets endocriniens :

Troubles sexuels :dysménorrhée ,galactorrhée ,aménorrhée gynécomastie impuissance

L’ incidence métabolique : Hyperglycémie, diabète augmentation des TG et cholestérol, Et donc une prise de poids liée aux troubles endocriniens et métaboliques.

Effets dermatologiques( accidents cutanés ) et ophtalmologiques ( rétinopathies pigmentaires )

Incidents rares et graves :

* Hyperthermie maligne.* Agranulocytose : Les NL les plus risqués sont le Clozapine® et le Léponex® qui imposent une surveillance obligatoire de la formule leucocytaire.* Syndrome malin des neuroleptiques 

7. Contre-indications :Formelles : + hypersensibilité à la molécule

maladie de Parkinson (seulement pour les NL les plus incisifs)

glaucome à angle fermé (seulement pour les NL à activité anticholinergique

Relative : + personnes âgées:

Chez les personnes âgées, on préfère prescrire des NL sédatifs plutôt que des NL incisifs (qui produiraient une réponse exagérée avec des troubles confusionnels et pseudo-parkinsoniens).

Cependant les premiers exposent au risque d'hypotension orthostatique, d'où un maniement délicat

7) Interactions médicamenteuses majeures   : propres à tous les NL

- Alcool : association déconseillée (majoration par l’alcool de l’effet sédatif des NL).

propres à tous les NL antipsychotiques - Agonistes dopaminergiques et lévodopa: association contre-indiquée (ou déconseillée chez le patient parkinsonien) car antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et du neuroleptique.

propres aux NL phénothiaziniques

- Lithium : association déconseillée avec la chlorpromazine, la fluphénazine et la thioridazine car risque de syndrome confusionnel + hypertonie + hyper-réflexivité avec, parfois, augmentation rapide de la lithémie.

propres aux NL dérivés de la butyrophénone- Lithium : association déconseillée avec l’halopéridol en raison du risque d’apparition d’un syndrome confusionnel avec hypertonie et hyper-réflexivité. Le risque n’est pas corrélé avec l’augmentation de la lithémie, contrairement aux autres NL.

propres aux NL dérivés du benzamide - Le voriconazole (VFEND) : association contre-indiquée car risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

propre à la clozapine- Carbamazépine : association déconseillée en raison du risque de majoration des effets hématologiques graves.

8) Intoxication par les neuroleptiques   : La très grande utilisation dont ils sont l’objet et leur grande diffusion en thérapeutique ambulatoire font que ces dérivés sont fréquemment absorbés à des fins suicidaires ou accidentellement

Intoxication aiguë par les PHENOTHIAZINES : Phéno à propriétés neuroleptiques -> LARGACTIL®, NOZINAN® Résponsables de 3 tableaux:

- Intox aigue :dose dépendante - Effets extra-pyramidaux : début de TRT- Syndrome malin: lors de TRT prolongé

- INTOX AIGUE dose-dépendanteTableau clinique fonction des propriétés prédominantes de la molécule

Chez l’enfant :état d’agitation +détresse respiratoire aigue

Nom Spécialité Dose thérap DT Adulte (g) DT Enfant(g/Kg)

Chlorpromazine LARGACTIL® 0.025-0.5 1.5 0.02 Fuphénazine MODITEN® 0.025-0.3 4 0.02 Lévomépromazine NOZINAN® 0.025-0.25 1 0.02 THIORIDAZINE MELLERIL® 0.01-0.03 1 0.02

CAT:

Trt evacuateur :

- décontamination gastro-intestinale en respectant ses contre indications -Le charbon activé absorbe la plupart de ses molécules. Toutefois il n’existe pas de preuves cliniques de son efficacité

Trt symptomatique

- intubation, ventilation assistée en cas de coma. -Administration de Diazépam en cas de convulsions. -réchauffement progressif en cas d’hypothermie -Remplissage vasculaire en cas d’hypotension si absence de réponse :dopamine ou norépinéphrine

Effets extra-pyramidaux : début de TRT : trt BZ anxiolytiques en première intention, la thérapeutique peut être complétée par des correcteurs antiparkinsoniens (Artane)

SYNDROME MALIN des NLP (doses thérap +++)*La sémiologie ,sans grande spécificité, fait souvent errer le diagnostic ; la mortalité de cet accident thérapeutique est lourde (Décès dans 25% des cas) malgré un antidote :le DantrolèneClinique   : -Associe une fièvre élevée (40-42°C)-Troubles moteurs et neurovégétatifs :hypertonie, rhabdomyolyse ,insuffisance rénale aigue.A un stade évolué, des troubles de conscience et un collapsus réfractaire complètent le tableau. Les transaminases sont augmentées. L’élevation des CPK confirme le diagnostic de la rhabdomyolyse . le DC différentiel est parfois difficile . CAT/-Le trt impose un arrét du trt neuroleptique ,-administration du dantrolène (Dantrium) contre l’hypertonie- l’association avec des produits dopaminergiques a été recommandée (Levodopa et bromocriptine),

-un trt symptomatique avec réhydratation hydroélectrolytique, refroidissement physique une épuration extrarénale peut être nécessaire en cas d’IR anurique

Intoxication aiguë par les BUTYROPHENONES :

- Troubles de la conscience toutefois un coma profond doit faire rechercher une prise associée de psychotropes - Syndrome extrapyramidaux diffus ou localisés (facio-tranculaire) - HPO + à cause de la vasoplégie - dépression respiratoire modérée possible -des arrêt cardio-respiratoires ont été notés après administration IV directe et rapide -dans quelques cas des troubles cardiaques de la conduction et de l’éxcitabilité ont été rapportés avec la Dompéridone par voie parentérale.

Nom pharmacologiq

Spécialité Dose thérap Dose toxique Adulte (g)

Dose toxiq Enfant(g/Kg)

Halopéridol HALDOL® 0.001-0.01 0.05 0.001 pimozide ORAP® 0.002-0.004 Penfluridol SEMAP® 0.02-0.006 Triflupéridol TRIPERIDOL® 0.001-0.004 0.02 0.0005

CAT :

-Décontamination gastro-intestinale sera réalisée précocement en respectant ses contres indications . -Le trt des troubles de conscience est symptomatique :intubation trachéale et ventilation assistée -Le remplissage vasculaire est habituellement suffisant en cas d’hypotension artérielle -les syndromes extrapyramidaux diffus ou focalisés sont corrigés par l’éthylbenzatropine ou le trihexiphénidyle .

Les butyrophénones peuvent être à l’origine de syndromes malin des NL .

La cinétique particulière des formes retard pourrait être à l’origine d’un ∑ malin des neuroleptiques prolongé

Intoxication aiguë par les BENZAMIDES :

Propriétés neuroleptiques sédatives -> DOGMATIL®(sulpiride), TIAPRIDAL ® (tiapride)

- Troubles de la conscience à type d’agitation et de confusion (pr des doses comprises entre 1-2g)

- Signes extra-pyramidaux (dose tox et dose thérap)- Cas d’hyperthermie maligne: tiapride- Allongemet QT à l’ECG ,des extrasystole ventriculaireet des torsades de

pointes :Amisulpiride=Solian®- propriétés antiémétiques -> PRIMPERAN®- Dystonie (torticolis, Hypertonie des membres, dyskinésies faciales, diplopie,

…) :Métoclopramide=primpéran® (doses thérapeutiques :0,015-0,030g)CAT: - Trt symptomatique - décontamination gastro-intestinale

- ARTANE® pour correction manifestations extra-pyramidales

Nom pharmacologiq Spécialité Dose thérap Dose toxiq Adulte (g)

Dose toxiq Enfant(g/Kg)

Amisulpride SOLIAN® 0.05-0.25 Sulpiride DOGMATIL® 0.1-1.6 Tiapride EQUILIUM® 0.15-1 4 0.05

Les thioxanthènes :Flupentixol(fluanxol®) Zuclopenthixol (Clopixol®)

-La toxicité aigue semble modérée. -pour des doses ingérées de 200à 500mg des manifestations de types : Sédation, coma avec dépression respiratoire et ∑ extrapyramidal ont été rapportés -lors de trt par le flupentixol un syndrome malin des NL a été rapporté

Dose toxique chez l’adulte Dose toxique chez l’enfantflupentixol 100mg 1mg/kg

Les diazépines, dibenzodiazépines : clozapine(Leponex®),Olanzapine(Zyprexa®)

Clozapine :

-Risque de leucopénie et agranulocytose -une dose ingérée de 1g chez l’adute induit une somnolence, agitation hypotonie, ataxie et une tachycardie. -mais dans la littérature une dose de 400 mg chez l’adulte peut etre associée à l’apparition d’un coma mettant en jeu le pronostic vital

Olanzapine(Zyprexa®) :

Les manifestations d d’intoxications aigues pourraient comporter une somnolence , vision floue, mydriase ; ∑extrapyramidal, insuffisance respiratoire et hypotension

9) Analyse toxicologique :

Phénothiazines :

-L’extrème diversité des principes actifs ne permet pas de dosage spécifique en routine . -Un dosage plasmatique par CPG est possible pour les molécules les plus courantes .

Il existe en revanche ,des méthodes de recherche rapides, semi-quantitatives, , effectuées sur des urines ou sur un échantillon de liquide de lavage gastrique.

Les phénothiazines sont caractérisées par un pouvoir donneur d’électrons leur permettant d’entrer en interaction avec des partenaire de forte affinité électronique pour former des radicaux colorés

La majorité des réactifs utilisés sont constitués d’un milieu acide concentré et d’un accepteur d’électrons. Les réaction d’oxydoréduction se manifestent par une coloration.

1. Recherche et caractérisation :A. méthodes colorimétriques :

La majorité des méthodes de détection des dérivés phénothiaziniques en toxicologie d’urgence repose sur la formation de radicaux cations colorés  par action d’oxydants en milieu fortement acide ; Elles se présentent en deux groupes :

a. Réactions pratiquées directement sur urines ou liquide gastrique :Réactif :

F.P.N : FeCL3,HCLO4,HNO3 => Apparition en moins de 10 secondes d’une réaction colorée traduit la présence de phénothiazines

Critiques : -Réactions faussement positives : salicylés

b. Réactions pratiquées après extraction des composés éventuellement présents dans les urines ou liquide gastrique :

Extraction alcaline, par un solvant peu polaire comme le dichloromethane

Réactif : solution de quinhydrone ou benzoparaquinone et acide phosphorique => Apparition d’une coloration dans la phase acide inferieure

B. Méthodes chromatographiques : Chromatographie sur couche mince :-Sur une plaque de silice ,déposer l’extrait alcalin -mettre à migrer dans solvant de migration :-acétate l’ammonium/ méthanol /eau distillée -Révélation :par le réactif F.P.N -spots colorés caractéristiques des phénothiazines

2. Dosage :

Peu de travaux concernant la détermination quantitative au cours d’intoxication aigues par les dérivés phénothiaziniques ,ont été jusqu’alors effectués .Cela tient essentiellement à l’absence de méthodes valables permettant notamment de déterminer les concentrations plasmatiques.

Les corrélations entre concentrations sanguines et activité antipsychotique sont à l'heure actuelle mal établies.

En conséquence, les neuroleptiques ne sont pas dosés dans le sang en pratique médicale courante, sauf cas particulier (problème d’observance, intoxication massive).

Il n’existe aucune technique immunochimique permettant de rechercher et doser les neuroleptiques. Seules les techniques chromatographiques en phase gazeuse ou liquide haute performance sont utilisées à l’heure actuelle

Spectrométrie d’absorption dans le visible : Une technique en chromatographie en phase liquide couplée à une détection par spectrophotométrie UV à barrettes de diodes (CLHP/UV-BD) utilisée pour doser 20 neuroleptiques.

Chromatographie phase gazeuse : Cette technique peut identifier et quantifier 51 produits psychotropes entre autres des phénothiazines, thioxanthènes, butyrophenones et benzamides dans le sang ainsi que les urines basée sur un prétraitement (dérivatisaton :silylation)

IV. Conclusion :

- Les NL constituent la base du traitement chimiothérapeutique des psychoses. Leur usage doit être pondéré et la surveillance du traitement rigoureuse.

Aujourd’hui, l’on dispose d’un grand choix d’antipsychotiques atypiques et de neuroleptiques classiques.

Selon la littérature, les neuroleptiques atypiques sont à préférer aux neuroleptiques classiques pour leur meilleur effet sur la symptomatologie négative et sur les cognitions.

- Actuellement plusieurs molécules en développement clinique se caractérisent toutes par une affinité simultanée pour un grand nombre de récepteurs, non seulement dopaminergiques mais aussi sérotoninergiques (5HT2A) et/ou noradrénergiques (alpha-1).

Cependant la thérapeutiques des psychoses reste non satisfaisante : les antipsychotiques ont certainement une activité symptomatiques, remanient l’évolution psychotique, facilitent la relation avec l’entourage, aident à une réinsertion sociale qui, à long terme, a bien évidemment un impact positif. Mais ils ne guérissent pas la psychose.