NEUROLEPTIQUES ET NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUESANTIPSYCHOTIQUES

Docteur A.MORALIDocteur A.MORALIPsychiatre – Hôpital PasteurPsychiatre – Hôpital Pasteur

Enseignement IFSI 2009Enseignement IFSI 2009

NeuroleptiquesNeuroleptiquesHistoriqueHistorique

Laborit (1950) : recherche des effets de la Laborit (1950) : recherche des effets de la chlorpromazine (antihistaminique) sur la schizophrénie chlorpromazine (antihistaminique) sur la schizophrénie ralentissement + indifférence comportementale ralentissement + indifférence comportementale

5 effets des molécules nommées neuroleptiques car « 5 effets des molécules nommées neuroleptiques car « saisissent le nerf »saisissent le nerf »

- Induit d’un état d’indifférence psychomotriceInduit d’un état d’indifférence psychomotrice- Réduit l’agitation et l’agressivitéRéduit l’agitation et l’agressivité- Réduit le délire et les hallucinationsRéduit le délire et les hallucinations- Induit effets secondaires neurologiques et Induit effets secondaires neurologiques et

neurovégétatifsneurovégétatifs- Action sous corticale prédominante rendant compte Action sous corticale prédominante rendant compte

des effets secondairesdes effets secondaires

PsychopharmacologiePsychopharmacologieDécouverte des propriétés « spécifiques » Découverte des propriétés « spécifiques » aux neuroleptiques (Carlsson 1963) aux neuroleptiques (Carlsson 1963)

blocage des récepteurs D2 de la blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA)dopamine (DA)

Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies -mésolimbique-mésolimbique-mésocorticale-mésocorticale

-nigrostriée-nigrostriée-tubéro-infundibulaire-tubéro-infundibulaire

Voie dopaminergique Voie dopaminergique mésolimbiquemésolimbique

Impliquée dans le plaisir, la récompense, Impliquée dans le plaisir, la récompense, le renforcement comportemental, lieu le renforcement comportemental, lieu d’action de plusieurs droguesd’action de plusieurs drogues

Dans la schizophrénie : hyperactivité DA Dans la schizophrénie : hyperactivité DA mésolimbique responsable de symptômes mésolimbique responsable de symptômes productifs (délire, hallucinations).productifs (délire, hallucinations).

Neuroleptiques Neuroleptiques blocage récepteurs blocage récepteurs diminution DA diminution DA réduction symptômes réduction symptômes productifsproductifs

Voie dopaminergique Voie dopaminergique mésocorticale mésocorticale

Impliquée dans les symptômes négatifs et Impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs (émoussement, indifférence, cognitifs (émoussement, indifférence, retrait…)retrait…)

Schizophrénie : Hypodopaminergie Schizophrénie : Hypodopaminergie mésocorticalemésocorticale

Neuroleptiques Neuroleptiques blocage récepteurs D2 blocage récepteurs D2 aggravation des symptômes négatifs aggravation des symptômes négatifs

«syndrome déficitaire induit par les «syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques »neuroleptiques »

Voie nigrostriée (1)Voie nigrostriée (1)

Appartient au système nerveux extrapyramidal : Appartient au système nerveux extrapyramidal : régulation de la motricité.régulation de la motricité.

NLNLblocage récepteurs D2 post synaptiquesblocage récepteurs D2 post synaptiques syndrome parkinsonien par augmentation de syndrome parkinsonien par augmentation de l’acétylcholine entraînantl’acétylcholine entraînant

dyskinésie précocedyskinésie précoce (torticolis spasmodique, (torticolis spasmodique, trismus, crise oculogyre…) et/outrismus, crise oculogyre…) et/ou

triade triade tremblement+rigidité+akinésietremblement+rigidité+akinésieTraitement : antiparkinsonien anticholinergique Traitement : antiparkinsonien anticholinergique

(p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD)(p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD)Réduction de la posologie des neuroleptiquesRéduction de la posologie des neuroleptiques

Voie nigro-striée (2)Voie nigro-striée (2)A terme hypersensibilisation des A terme hypersensibilisation des récepteurs provoquant une récepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigrostriée hyperdopaminergie nigrostriée responsable de responsable de dyskinésies tardivesdyskinésies tardives (mouvements involontaires (mouvements involontaires hyperkinétiques)hyperkinétiques)

Traitement: antiparkinsonien sont sans Traitement: antiparkinsonien sont sans action et peuvent aggraver. Réduction action et peuvent aggraver. Réduction posologie neuroleptique avant d’envisager posologie neuroleptique avant d’envisager changement de molécule)changement de molécule)

Voie tubéro-infundibulaireVoie tubéro-infundibulaireLa dopamine inhibe la sécrétion de la La dopamine inhibe la sécrétion de la prolactine (physiologie)prolactine (physiologie)

NLNL blocage récepteurs D2 blocage récepteurs D2 désinhibition de la sécrétion de la désinhibition de la sécrétion de la prolactine : aménorrhée, galactorhée, prolactine : aménorrhée, galactorhée, troubles sexuels, gynécomastie.troubles sexuels, gynécomastie.

Toujours un bilan étiologique (tumeur Toujours un bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si bilan négatif, réduction hypophysaire). Si bilan négatif, réduction posologique.posologique.

Effets « extra dopaminergiques »Effets « extra dopaminergiques »Anti-cholinergiquesAnti-cholinergiques (M1) : syndrome (M1) : syndrome confusionnel, troubles mnémo confusionnel, troubles mnémo attentionnels, sédation, sécheresse attentionnels, sédation, sécheresse buccale, rétention d’urine, constipation, buccale, rétention d’urine, constipation, troubles de l’accommodation visuelle troubles de l’accommodation visuelle (mydriase), troubles sexuels…(mydriase), troubles sexuels…Anti-noradrénergiqueAnti-noradrénergiques (blocage réc alpha s (blocage réc alpha 1) : principalement régulation TA 1) : principalement régulation TA (hypotension orhostatique), également (hypotension orhostatique), également vertiges, somnolence, troubles sexuels…vertiges, somnolence, troubles sexuels…Anti-histaminiquesAnti-histaminiques (H1): sédation, prise de (H1): sédation, prise de poidspoids

Indications habituellesIndications habituellesÉtats psychotiques aigus et chroniques, États psychotiques aigus et chroniques, schizophrénies et autres psychosesschizophrénies et autres psychoses

États d’agitation (d’origine psychiatrique)États d’agitation (d’origine psychiatrique)

Troubles thymiques avec participation Troubles thymiques avec participation délirante et/ou comportementale délirante et/ou comportementale débordante (en association avec débordante (en association avec thymorégulateurs et / ou antidépresseurs)thymorégulateurs et / ou antidépresseurs)

Angoisse psychotique ou manifestations Angoisse psychotique ou manifestations anxieuses « névrotiques » sévèresanxieuses « névrotiques » sévères

Effets indésirables des Effets indésirables des neuroleptiques (1)neuroleptiques (1)

Neuropsychiques (voir définition « Neuropsychiques (voir définition « neuroleptique »)neuroleptique »)Neurologiques purs : dyskinésies, Neurologiques purs : dyskinésies, SEP, crises convulsivesSEP, crises convulsivesEndocrino-métaboliques: Endocrino-métaboliques: hyperprolactinémie, troubles hyperprolactinémie, troubles équilibre glucidiqueéquilibre glucidiqueNeurovégétatifs: hypotension Neurovégétatifs: hypotension orthostatiqueorthostatique

Effets indésirables des Effets indésirables des neuroleptiques (2)neuroleptiques (2)

Cardiaques : allongement intervalle Cardiaques : allongement intervalle QT, torsades de pointe, TV…arrêt QT, torsades de pointe, TV…arrêt cardiaquecardiaqueCutanés : alllergies, Cutanés : alllergies, photosensibilisationphotosensibilisationHématologiques : leucopénie, Hématologiques : leucopénie, agranulocytoseagranulocytoseAtropiniques : cf supraAtropiniques : cf supraSyndrome malin +++Syndrome malin +++

Effets indésirables des Effets indésirables des neuroleptiques (3)neuroleptiques (3)

Syndrome malin : exceptionnel, tant en Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité qu’en fréquence!intensité qu’en fréquence!

Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité TA, pâleur, rigidité musculaire, altération TA, pâleur, rigidité musculaire, altération de la conscience (de la confusion jusqu’au de la conscience (de la confusion jusqu’au coma), élévation des CPK (biologie).coma), élévation des CPK (biologie).

Urgence vitale : arrêt neuroleptique Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et transfert en soins intensifsimmédiat et transfert en soins intensifs

Surveillance neuroleptiquesSurveillance neuroleptiques

ECGECG

Tension artérielle, pouls et Tension artérielle, pouls et température quotidiennement (lors température quotidiennement (lors de l’instauration et des modifications de l’instauration et des modifications posologiques).posologiques).

NFS, glycémie, B HCGNFS, glycémie, B HCG

+/- fréquents : dosages hormonaux, +/- fréquents : dosages hormonaux, bilan lipidique…bilan lipidique…

Blocage dopaminergique par les Blocage dopaminergique par les neuroleptiques : le dilemne !neuroleptiques : le dilemne !

Action incontestable sur le délire et les Action incontestable sur le délire et les hallucinations mais…hallucinations mais…en même temps : aggravation symptômes en même temps : aggravation symptômes déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et hyperprolactinémie!hyperprolactinémie!

DilemneDilemne: comment diminuer la dopamine en : comment diminuer la dopamine en mésolimbique et l’augmenter en mésocorticale mésolimbique et l’augmenter en mésocorticale tout en laissant indemnes les voies nigrostriées et tout en laissant indemnes les voies nigrostriées et tubéto-infundibulaires?tubéto-infundibulaires?

les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiquesles antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques

Classification des neuroleptiques Classification des neuroleptiques (1)(1)

Selon la moléculeSelon la molécule (classification chimique) (classification chimique)

- Phénothiazines (Tercian, Nozinan)- Phénothiazines (Tercian, Nozinan)

- Butyrophénones (Haldol)- Butyrophénones (Haldol)

- Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol)- Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol)

- Benzamides (Tiapridal, Solian)- Benzamides (Tiapridal, Solian)

- Diazépines et oxazépines (Loxapac, - Diazépines et oxazépines (Loxapac, Leponex, Zyprexa)Leponex, Zyprexa)

- Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa, - Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa, Leponex, Solian, AbilifyLeponex, Solian, Abilify

Classification (2)Classification (2)

Selon leur polaritéSelon leur polarité : spectre allant de : spectre allant de la sédation à la composante la sédation à la composante antiproductive.antiproductive.

- Sédatifs : Tercian ,Nozinan, LoxapacSédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac- Anti producitfs : HaldolAnti producitfs : Haldol- Antidéficitaire Solian à faible posologieAntidéficitaire Solian à faible posologie- Antiproductif et Antidéficitaire voire Antiproductif et Antidéficitaire voire

antidépresseur (?) : antipsychotiquesantidépresseur (?) : antipsychotiques

Les antipsychotiques ou Les antipsychotiques ou neurolpetiques neurolpetiques atypiquesatypiques

LEPONEXLEPONEX

SOLIANSOLIAN

ZYPREXAZYPREXA

RISPERDALRISPERDAL

ABILIFYABILIFY

Les antipsychotiques ou Les antipsychotiques ou neurolpetiques neurolpetiques atypiquesatypiques

Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années 1970 mais usage limité en raison du risque 1970 mais usage limité en raison du risque d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les 18 premières semaines) d’où des restrictions 18 premières semaines) d’où des restrictions dans son emploi et nécessité d’une étroite dans son emploi et nécessité d’une étroite surveillance biologique.surveillance biologique.Amisulpride (SOLIAN) …Amisulpride (SOLIAN) …Olanzapine (ZYPREXA) …Olanzapine (ZYPREXA) …Rispéridone (RISPERDAL) …Rispéridone (RISPERDAL) …Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990 Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990 et et actuellement en 1ere intention +++actuellement en 1ere intention +++AtypiquesAtypiques car car moins d’effets secondairesmoins d’effets secondaires neurologiques et hormonauxneurologiques et hormonaux (relatif) (relatif)

Dans les faits…Dans les faits…Effet extrapyramidalEffet extrapyramidal

Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via propriétés anticholinergiques) propriétés anticholinergiques)

Pour RISPERIDONE : idem seulement à faible Pour RISPERIDONE : idem seulement à faible dose dose

Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er effets Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er effets secondaire)secondaire)

HyperprolactinémieHyperprolactinémieEssentiellement RISPERIDONE et SOLIANEssentiellement RISPERIDONE et SOLIAN

Effets secondaires à surveiller sous Effets secondaires à surveiller sous antipsychotiquesantipsychotiques

En plus des effets précédemment En plus des effets précédemment mentionnés pour les neuroleptiques mentionnés pour les neuroleptiques (neuropsychiques, endocriniens, (neuropsychiques, endocriniens, cardiaques…)cardiaques…)Risques cardio-vasculaires+++Risques cardio-vasculaires+++

- prise de poids (antagonisme - prise de poids (antagonisme histaminergique H1 et sérotoninergique histaminergique H1 et sérotoninergique 5HT2C)5HT2C)

- dysrégulation glucidique et dyslipidémie : - dysrégulation glucidique et dyslipidémie : le syndrome métaboliquele syndrome métabolique

Dysrégulation glucidique et Dysrégulation glucidique et lipidique lipidique

LEPONEX et ZYPREXA +++LEPONEX et ZYPREXA +++Intolérance au glucose avec résistance Intolérance au glucose avec résistance périphérique à l’insuline (diabète type 2)périphérique à l’insuline (diabète type 2)Prise de poids à l’origine de la dyslipidémiePrise de poids à l’origine de la dyslipidémieSyndrome métaboliqueSyndrome métabolique : 3 critères sur 5 : 3 critères sur 5

- Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F)Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F)- TG > 150 mg/dlTG > 150 mg/dl- HDL chol < 40 mg/dl (H); <50 mg/dl (F)HDL chol < 40 mg/dl (H); <50 mg/dl (F)- TA > ou = 130/85 mm HgTA > ou = 130/85 mm Hg- Glycémie à jeûn > 110 mg/dlGlycémie à jeûn > 110 mg/dl

ConclusionConclusionAfin de diminuer les effets latéraux des Afin de diminuer les effets latéraux des traitements neuroleptiques, le développement de traitements neuroleptiques, le développement de molécules a reposé sur un molécules a reposé sur un ciblage spécifique des ciblage spécifique des récepteursrécepteurs (antipsychotiques) (antipsychotiques)

Actuellement l’objectif est devenu la recherche Actuellement l’objectif est devenu la recherche d’un d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule équilibre subtil d’affinité d’une molécule donnée pour différents récepteursdonnée pour différents récepteurs (ABILIFY) (ABILIFY)

Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer la tolérance)!la tolérance)!

BibliographieBibliographie

Beau C. Beau C. Synopsis 2008 des Synopsis 2008 des médicaments en psychiatriemédicaments en psychiatrie

M.Plaze et coll. M.Plaze et coll. Les Les antipsychotiques : actualitésantipsychotiques : actualités. . L’Encéphale, vol 34, décembre 2008, L’Encéphale, vol 34, décembre 2008, pp 237 et suivantes.pp 237 et suivantes.

Stahl S. Stahl S. Psychopharmacologie Psychopharmacologie essentielleessentielle (2003). (2003).