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ReCu le 19 mars 1955.

RECHERCHES SUR LES SUBSTANCES SYNAPTOLYTIQUES.

V. ACTION DE LA QUINIDINE SUR LES GANGLIONS DU PNEUMOGASTRIQUE CARDIAQUE

DE LA TORTUE ET SUR LA SENSIBILITn DES OREILLETTES ISOLEES A L’ACRTYLCHOLINE

Dans I’abondante litterature pharmacodynamique consacree a la quinidine, on ne releve que peu de travaux relatifs a une action possible sur la transmission ganglionnaire ou sur le pneumogastrique cardiaque.

DUTTA (1949) et Lu (1951) signalent que la quinidine, injectee dans le ganglion cervical superieur des Mammiferes, deprime les contractions de la membrane nictitante obtenues par stimulation preganglionnaire.

D’apres SCHULTZE et LENDLE (1954), la quinine abolit I’action chronotrope negative du pneumogastrique cardiaque de la Grenouille. En invoquant des experiences inedites de ERDMANN, ils admettent, a titre de simple hypothese, une action paralysante exercee par l’alcaloide sur les ganglions intramuraux du pneumogastrique, mais ils n’apportent pas la preuve experimentale de leur assertion : i l ne suffit pas qu’une substance diminue les effets de la stimulation du pneumogastrique cervical pour qti’on puisse conclure a une localisation ganglionnaire. SCHULTZE et LENDLE suppose que la quinidine agit comme la quinine sur les ganglions, mais ils n’ont pas eux-mCmes contrde I’action de cette substance.

Plus nombreuses sont les recherches qui permettraient de comparer I’action cardiaque de la quinidine a celle de I’acCtylcholine. Dans bien des cas, ces deux substances agissent sur le caeur en sens oppose. On observe par exemple :

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a ) sous l’influence de l’ack2ylcholine : un raccourcissement de la periode refractaire absolue (SCHUTZ,

un raccourcissement de la chronaxie des extrasystoles provoquees

une acceleration et une facilitation de la conduction intracardiaque

b) sous l’influence de la quinidine : un allongement de la periode refractaire absolue (LEWIS, 1925,

p. 358) ; un allongement de la chronaxie cardiaque (H. FREDERICQ et

M. LAPICQUE, 1923) ; un ralentissement de la conduction intracardiaque (LEWIS, 1925 ;

BRENDEL et coll., 1951). D’autre part, en faisant agir simultanement ou successivement

l’acetylcholine et la quinidine, on note entre les deux substances un antagonisme dans les cas suivants :

action sur la periode refractaire de l’oreillette isolee du Lapin (DAWES, 1946) ;

action sur 1’Cnergie contractile de l’oreillette isolee du Lapin (DE ELIO, 1948) (*);

seuil de fibrillation du cmur de Grenouille, duree de l’intervalle P-Q et du complexe Q-R-S de 1’CIectrocardiogramme (allonge par la quinidine) (BRISCOE et BURN, 1954).

1936) (l) ;

(H. FREDERICQ, 1925) ;

(VAUGHAN WILLIAMS, PRINZMETAL et coll., 1952).

Dans le but de completer mes recherches anterieures sur les substances synaptolytiques ou supposees telles (d-tubocurarine, tetra-ethylammonium, choline, neo-antergan ; H. FREDERICQ, 1953, a , b, et c , 1954), j’ai recherche, chez la T o m e aquatique (Clemmys), si I’action vagolytique du sulfate de quinidine se localise aux extre- mites des fibres preganglionnaires (action sur la synapse) ou aux

( I ) La pkriode refractaire relative est au contraire allongee (SCHUTZ, 1936;

(*) Gependant, aux doses toxiques, la quinidine produit, comme I’acktylcholine, SEGERS, 1942).

un affaiblissement de I’knergie contractile (voir ci-dessous).

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extremitks des fibres postganglionnaires du pneumogastrique : les premikres (vague gsuche) sont stimulees au cou par des decharges ripetees de condensateurs en nombre variable ; les secondes sont stimulees au moyen de chocs d’induction appliques directement sur les oreillettes. Dans les deux cas, le test choisi est la reaction inotrope negative de l’oreillette droite in situ. Parfois aussi I’action chronotrope est prise en consideration pour les fibres preganglion- naires. (Pour les details de la technique et sa justification, voir H. FREDERICQ, 1934, 1936 et 1953, (a), p. 356 et p. 359).

Dans une seconde Grie d’expkiences, j’ai recherche, a titre de contrble, si la quinidine antagonise aussi l’action inotrope nhgative exercie par I’acetylcholine sur les oreillettes isolees de la Tortue.

RBsuItats experimentaux

A. -ACTION DE LA Q U I N I D I N E SUR LE PNEUMOGASTRIQUE CARDIAQUE

1. Action de la quinidine sur le cceur K in situ n. - La solution de sulfate de quinidine dans le Ringer est deversee dans la cuvette pericardique naturelle sur le fond de laquelle repose le c a w de la Tortue. On enregistre les contrsctions spontanees de l’oreillette droite.

Utilisee a la concentration de 0.5 O/oo, la quinidine s’est constam- ment montree inoffensive pour I’energie des contractions et n’a pas prod‘uit de troubles appreciables de leur frequence ou de leur regularite. La concentration de 1 Oleo peut ktre plus nuisible : dam quelques experiences, elle a diminue la frequence des contractions (fait dejh signale en 1913 sur le caiur isold par H. FREDERICQ et E. F. TERROINE) et a fait apparaitre diverses irregularitis, telles que bi-, tri- ou quadrigeminisme. Cependant, aux doses indiquees, l’energie contractile ne fut jamais diminuee de fagon durable. Tout au plus put-on observer des inegalites dans l’energie des contractions ainsi que le (( pouls alternant )).

La concentration de 0.5 oleo s’etant revelee non toxique par elle-mkme, ce fut celle-la qui donna les resultats les plus s h .

2. Action de la quinidine sur I‘ejkucite de la stimulation prigan- glionnaire. - Dans toutes les experiences, l’action vagolytique de la quinidine s’affirma nettement : abolition totale (1 oleo ou 0.5 oleo) ou subtotale (0.5 Oleo) de la reaction inotrope negative ou chrono-

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trope nCgative de l’oreillette droite a la stimulation iterative au cou du bout peripherique d u pneumogastrique gauche (fig. 1).

II est a noter que, en gCnCral, I’action vagolytique de la quinidine ne se manifesta qu’avec une assez grande lenteur, comme si les molecules du toxique avaient de la peine a diffuser a travers les membranes cellulaires. MCme conclusion en ce qui concerne la rCver- sibilite de I’action vagolytique : ce n’est qu’au prix de nombreux

FIG. 1 . - Expdrience du 13 ddcembre 1954. Cmur de Tortue (CLEMMYS) i f r

Coiitractions de I’oreillette droite. 0 -= Stimulation directe des oreillettes pendant 30 sec. par chocs d’induction

de rupture au rythme de 26 p. min. Dkpression inotropique des extrasystoles : h i provoquies, due h la stimulation des fibres postganglionnaires du vague.

X X X = Stimulation iterative du vague gauche au cou (fibres priganglion- naires) : dkcharges de condensateurs (200 p. min.) en nombre variable (6 , lo et 20).

R = Le caeur baigiie dans le Rincer pur. Frkquence des systoles spontanies : 15 p. min (4).

Q -= Le c e u r baigne depuis 12 ii 1 5 min. dans Ie Ringer ;- sulfate tie yuinidine ii 0.5 O/*”. Frkquence des systoles spontankes : 24 p. min. ($).

La yuinidine R diminue, dans les proportions modiries, I’action des fibres postganglionnaires, elle a presque aboli celle des fibres priganglionnaires. Action ganglionopligique tout nu moins pnrtielle.

Temps = 6 sec.

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lavages au Ringer, rCpetCs pendant de longues minutes, qu’on par- vient a faire reapparaitre les effets de la stimulation vagale que la quinidine avait abolis ou fortement diminues. Souvent mCme, on n’obtint pas une restauration parfaite des fonctions du nerf, dont l’action inotrope resta difinitivement diminude.

3. Action de la quinidine sur l’eflcacite‘ de la stimulation post- ganglionnaire. - Dans certaines experiences, on observe, sous I’influence de la quinidine, une diminution, voire une abolition, des effets de la stimulation postgaaglionnaire, allant de pair avec la (( paralysie 1) prdganglionnaire signalee ci-dessus. C’est une action atropino-mimetique que suffirait a expliquer un antagonisme entre la quinidine et I’acetylcholine liberie aux extremitks postganglion- naires (a) (Voir ci-dessous par. B). Mais d’autres experiences per- mirent d’observer que I’action vagolytique preganglionnaire Ctait riduite dans une proportion plus considerable que l’action vagolytique postganglionnaire (fig. 1). Et, dans une experience au moins, l’action preganglionnaire fut pratiquement abolie, alors que I’action post- ganglionnaire Ctait intkgralement conservee. Consider6 isolbment, ce dernier cas (p) aurait pu conduire a la conclusion que la quinidine est exclusivement un poison synaptolytique du type de la nicotine ou de la d-tubocurarine (H. FREDERICQ, 1934, 1936, 1953~).

Mais I’existence de cas intermediaires entre (a) et (p) permet de penser que la quinidine antagonise a la fois l’acetylcholine libCree dans le ganglion et celle qui est liberke aux extrkmites postganglion- naires. Elle se comporterait en somme comme le tetra-ithylammo- nium (H. FREDERICQ, 1953 b) ou le nio-antergan (H. FREDERICQ, 1954).

B. - ANTAGONISME DE LA QUINIDINE ET DE L’ACETYLCHOLINE SUR LES OREILLETTES ISOLEES (EXPERIENCES DE CONTR8LE)

Les deux oreillettes isolees de la Tortue sont immergees dans un recipient de 25 cc. contenant alternativement du Ringer pur ou du Ringer + sulfate de quinidine. Les contractions spontanees s’inscrivent au moyen d’un levier isotonique du premier genre. On ajoute au bain 0.5 ou 1 cc. d’ac6tylcholine en solution trks

dilude (1 .lod a 1. lo4) et on observe dans quelle mesure est rkduite I’bnergie contractile.

Les experiences de cette serie ont donne des resultats plut6t polymorphes, ce qui rend malaise d’en tirer des conclusions tout B fait nettes.

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La quinidine a 1 Oleo est plus toxique pour les oreillettes isolees que pour le ceur in situ. Mtme dans la quinidine a 0.5 Oio0, on peut observer des troubles variCs de la contractilitk et du rythme : dimi- nution d’knergie, hausse du tonus diastolique, bradycardie, irregu- IaritCs, alternance, etc.

Dans la solution de sulfate de quinidine a 0.5 O/oo, I’action inotrope nkgative de I’acetylcholine est abolie (doses faibles d’acetylcholine) ou fortement diminuee (doses fortes). Habituellement, par des lavages rCpCtCs au Ringer pur, on parvient a restaurer completement l’action de I’acCtylcholine (fig. 2) ; mais cette reversibilitk des effets de la quinidine peut aussi faire defaut ou rester incomplkte.

En ce qui concerne I’action chronofrope negative de I’acetylcholine (ralentissement ou arrtt des contractions), elle parait au contraire pouvoir ttre renforcke par la quinidine, surtout si les applications de celle-ci sont rCp6tCes et entrecoupees de lavages au Ringer (fig. 2).

On peut aussi observer, d’une faqon d’ailleurs inconstante, que la quinidine insensibilise les oreillettes isolees a l’action inotrope negative de I’acetylcholine, tandis qu’elle les sensibilise au contraire a son action chronotrope negative. Cette dernihe sensibilisation peut persister mtme si les oreillettes sont ultirieurement lavies un grand nombre de fois et pendant longtemps au Ringer pur.

Cettz particularite parait en faveur de 1’idCe que l’agression par l’ac&ylcholine porte sur des (( structures 1) distinctes et pourvues de potentidites reactionnelles diffkrentes selon qu’il s’agit de l’hergie ou de la frequence des contractions cardiaques.

RBsumB

1) AppliquCe sur le ceu r in sifu de la Tortue (Clernrnys) le sulfate de quinidine a 0.5 ou a 1 o/oo abolit ou diminue l’action inotrope negative des fibres preganglionnaires du pneumogastrique cardiaque, stimulC au cou (test : energie des contractions de l’oreillette droite).

En ce qui concerne les fibres postganglionnaires, trois eventualites peuvent, selon les individus, se presenter : suppression, affaiblisse- ment ou conservation intkgrale, en presence de quinidine, des effets inotropes negatifs de la stimulation directe des oreillettes. La conser- vation Cventuelle de I’effet postganglionnaire permet de considerer la quinidine comme ayant une certaine action synaptolytique sur les ganglions intracardiaques du vague.

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FIG. 2. - Exphrience du 3 f h i e r 1955. Oreillettes isolkes de Tortue (CLEMMYS)

R = Ringer pur. Q = Ringer + sulfate de quinidine B 0.5 oleo. A = Adjonction au bain de I cc. d’une solution d’acktylcholine dans le Ringer

Temps = 6 sec. a = 15 h. 17, Ringer pur depuis 15 min. environ. b = 15 h. 22, passage du Ringer pur au R + Q. La quinidine augmente le

tonus diastolique. L’acktylcholine A 1 .lo-’ aperdu toute action inotrope nkgative. R R = lavages rkpktks au Ringer. r = 15 h. 31. Passage du Ringer pur au R + Q. La hausse de tonus se repcite.

L’acktylcholine A 1.10-’ ne produit plus qu’un faible effet inotrope nkgatif. d = 15 h. 39, retoiir au Ringer pur (lavages rkpktks). e = 16 h. 6, Ringer pur. L’acktylcholine I 1.10-~ a rkcupkre son effet inotrope

nCKatif. Tendance au ralentissement. Lavages rkpetks au Ringer. f = quinidine B 16 h. 40‘30”. g 7 arr&t du cylindre, pendant lequel les contractiops se sont affaiblies.

Hausse du tonus. On reprend l’inscription B 16 h. 44. En prksence de quinidine, I’acktylcholine B 1 .lo-’ produit maintenant une forte reaction chronotrope ntgative et inotrope nkgative.

h -- 1 7 h. 4. Apres lavages rkpktks au Ringer pur, les oreillettes rkagissent toujours B l’acktylcholine 5 1.10-~ par des arrCts prolongks et un affaiblissement des contractions.

Le passage dans la quinidine a donc d’une facon durable sensibilisk les oreillettes ii I’actinn chronotrope nkqative de I’acktylcholine .

b:zttant spontankment dans un bain de Ringer oxygknk de 25 CC.

i 1.10-4 ou 1.10-6 (stir le graphique on a omis la notation 1.10-).

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2) Le sulfate de quinidine a 0.5 oleo, ajoutk B un bain de Ringer ou sont immergees des oreillettes isolees de Tortue, insensibitise ces oreillettes a I’action inotrope negative de I’ac6tylcholine.

I1 y a donc tout lieu de penser que la quinidine est susceptible d’antagoniser I’acetylcholine en deux endroits distincts de I’appareil nerveux cardio-inhibiteur : a la synapse ganglionnaire et aux termi- naisons postganglionnaires. A son action synaptolytique se combine une action atropino-mimetique, qui, chez certains sujets, est prkdo- minante et masque I’action ganglionoplegique.

Sous ce rapport, la quinidine agirait comme le tetra-ethylammo- nium et le neo-antergan (H. FREDERICQ, 1953 (b ) et 1954).

4) Chez plusieurs Tortues, on observa que la quinidine insensi- bilisait les oreillettes isolees a I’action inotrope negative de l’acetyl- choline et les sensibilisait au contraire de fagon durable a son action chronotrope ndgative. Cette sensibilisation persista souvent, mCme apres de nombreux lavages au Ringer pur.

5) La lenteur d’apparition et de disparition (recherche de la rever- sibilite) des effets de la quinidine permet de supposer que ce toxique ne traverse que peniblement les membranes cellulaires.

B IBLIOG R A P H IE

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