qualité dans les essais cliniques - f-crin...un perfectionnisme paralysant et des mesures trop...
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La Recherche Clinique : conditions de mise en
œuvre ; Bonnes Pratiques Cliniques, Assurance Qualité dans les essais cliniques
Pr Joëlle MICALLEF
Centre d’Investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique & d’Evaluations Thérapeutiques, Service de Pharmacologie Médicale et Clinique
UMR INSERM 1106 Institut des Neurosciences des Systèmes Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
Seules des études bien conduites peuvent donner l’assurance d’une pratique médicale scientifique exempte de toute critique : -Basée sur des Faits (donc nécessité d’une démonstration +++) -Et non sur des impressions…
L’ESSAI CLINIQUE AUJOURD’HUI….
Médecine
Factuelle
(Evidence-based medicine)
« Médecine dont les
pratiques sont
directement inspirées
des faits scientifiques
d’interprétation
indiscutable »
UN EXEMPLE CELEBRE : CAST (1989)
Hypothèse : la suppression des arythmies ventriculaires dans
les suites d’un infarctus du myocarde améliore le pronostic
et diminue le risque létal.
Arguments
1. les arythmies ventriculaires fréquentes (> 10 ESV/h)
augmentent d’un facteur 4 le risque de décès post-infarctus
2. Les nouveaux anti-arythmiques sont capables de diminuer
la fréquence des ESV post-infarctus
ESV
Anti-arythmiques
Pronostic post-infarctus
?
Décès de cause arythmique ou arrêt cardiaque
Décès toutes causes confondues
INTERET DES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS
Niveau de preuve (1A)
expérimentation clinique organisée en réponse à une question médicale
selon les standards méthodologiques internationaux :
– Hypothèse préalable
– Objectif principal
– Méthodologie adaptée
– Conclusion supportée par une analyse statistique indiscutable
CARACTERISTIQUES
METHODOLOGIQUES DE
L’ESSAI CLINIQUE COMPARATIF* RANDOMISE
* Controlled en anglais
LE PRINCIPE DE COMPARAISON
Qui dit évaluation….dit comparaison !
Essai contrôlé (essai comparatif) quand
comparaison entre deux (au moins)
groupes de patients suivis simultanément:
- groupe «expérimentation»
- groupe «témoin» (control group)
Aspect identique à celui du médicament étudié
Ne contient pas de principe pharmacologique actif
Contient un excipient inactif (galactose, lactose)
Limites éthiques : perte de chance thérapeutique
pour le patient
Intérêt : prendre en compte «l’effet placebo »
présent dans toute thérapeutique
Le nouveau médicament peut être comparé :
Au placebo
LE PRINCIPE DE COMPARAISON
Example : Large improvement in pain
Example : Large improvement in pain
L’effet placebo est l ’effet commun à tous les médicaments »
ayant déjà une AMM dans l’indication étudiée
Le nouveau médicament peut être comparé :
À un médicament « de référence »
Ayant déjà une AMM dans l’indication étudiée
traitement de base + placebo
vs
traitement de base + nouveau médicament
En association (add-on) à un traitement identique pour tous les patients
LE PRINCIPE DE COMPARAISON
LE PRINCIPE DE COMPARABILITE
Essai contrôlé : groupes parallèles
Traitement A
Traitement BInclusion
randomisation
jugement
M I
M II
Essai randomisé en groupes parallèles
Exemple
Essai contrôlé : plan en cross over
Traitement A
Traitement BInclusion
randomisation
jugement
M I
M II
Run-in
vérificationjugement
Période 1 Période 2Wash out
Essai randomisé croisé
(ou cross-over)
Exemple
EN DOUBLE-AVEUGLE (ou double-insu) : ni le
patient, ni le médecin ne connaîtront le traitement
attribué
Analyse objective des faits = éviter les biais
d’interprétation
•Si impossible :
- simple aveugle : le médecin (seul) sait
-ouvert mais avec méthode PROBE (Prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint) :
- Evaluateur indépendant en aveugle, Comité évaluateur (cotation
vidéo, Photographie), Marqueur biologique analysé en aveugle
LE PRINCIPE DE COMPARABILITE
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Groupe traité Critère de jugement
Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation
Randomisation Double aveugle
Biais de
confusion
Maintien de la comparabilité
Groupe Témoin Critère de jugement
Groupes comparables
Sorties d’étude
Groupe Témoin
Biais de
publication
Déclaration
des essais
L’ESSAI CLINIQUE CONTROLE
RANDOMISE
Neutraliser LES
BIAIS
PRÉVALENCE FAIBLE VOIRE TRÈS FAIBLE:
Estimation du nombre du sujets nécessaires…
NÉCESSITE DE COMPOSER AVEC LE NOMBRE DE PATIENTS DISPONIBLES
CHOIX MÉTHODOLOGIQUES PEUVENT AUSSI AVOIR DES CONSÉQUENCES LOGISTIQUES PRATIQUES..
Ex design adaptatif : pour les équipes médicales, le
monitoring, les modalités de recrutement, les méthodologistes/biostatistiques (spécialistes des petits
effectifs)
Les Bonnes Pratiques Cliniques
• « Destiné à obtenir des résultats répondant de façon crédible à la question posée sur un médicament ou une thérapeutique, sans faire courir de risques inutiles aux personnes qui s’y prêtent »
• Sécurité et Qualité
Essai clinique & Qualité
• Un niveau de qualité satisfaisant pour les autorités compétentes en charge de l’évaluation d’un dossier d’AMM
• Inspection
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Essai clinique & Qualité
• Un niveau de qualité satisfaisant pour – une reconnaissance
internationale par la communauté scientifique
– aux retombées financières
Pour l’établissement
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Un essai clinique Une nécessité de qualité et de rigueur
• Dans la construction de l’essai clinique – Choix des critères de jugements – Choix de la dose et de la durée – Calcul des effectifs – Analyse statistique
• Dans la réalisation – Utilisation de procédures – Techniques validées (biologie, imagerie, etc…) – Moyens de travail adaptés – Appel à du personnel qualifié – Traces écrites, données vérifiées et vérifiables
QUALITE DE SON EXECUTION
POUR LA SECURITE DU PATIENT
• La réalisation peut être entachée
– D’erreurs
– D’oublis
– De négligences
• Rendre son interprétation
– Difficile, Impossible, Fausse
• Un tel essai, même bien conçu, devient alors inacceptable pour les sujets et l’utilisation de ces résultats dangereuses pour les futurs patients
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Un essai clinique Une nécessité de qualité et de rigueur
tout au long de l’essai 37
Un essai clinique Une nécessité de qualité et de rigueur
Cadre législatif
• Fabrication, développement analytique & galénique – BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
• Evaluation pré-clinique (études chez l’animal) – BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE
• Evaluation clinique (essais thérapeutiques chez l’homme) – Loi Huriet-Sérusclat (1988) puis Transposition de la
direction européenne sur les essais cliniques (2006) et désormais la loi Jardé
– BONNES PRATIQUES CLINIQUES
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Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)
DIU FARC 40
La finalité des BPC
Les principes des BPC
Les principes des BPC
BPC : TOUS CONCERNES
BONNES PRATIQUES CLINIQUES
1. OBJECTIFS Assurer la qualité et l’authenticité des
données scientifiques Assurer le respect de l’éthique
2. RESPONSABILITES DU PROMOTEUR
Avant, pendant et après l’essai clinique 3. RESPONSABILITES DE L’INVESTIGATEUR
Avant le début de l’essai Pendant l’essai Après l’essai
4. CONTRÔLE DE LA QUALITE
Exigences réglementaires du Promoteur
Exigences réglementaires de l’investigateur
Promoteur
Le Médecin Investigateurs associés
Infirmières
Autres professionnels
de santé : Technicien
laboratoire ou EEG,
Psychologue, le kiné
Infirmières
Pharmacien :
circuit des unités
Thérapeutiques
Examens paracliniques :
TDM, IRM, EMG, bilan
cardiovasculaire
Gestion des Prélèvements
biologiques : Kits,
centrifugation, stockage,
congélation, envoi
Evènements indésirables graves ou inattendus
Association de Patient
Comité indépendant de surveillance
Attaché de Recherche Clinique
Un essai clinique dans la vraie vie Le point de vue de l’investigateur
NÉCESSITÉ D’UN COMPROMIS
ENTRE
UN PERFECTIONNISME PARALYSANT
ET
DES MESURES TROP SOMMAIRES
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La qualité de réalisation
• Elle se construit
• Elle se contrôle selon des procédures systématiques pré-établies qui s’imposent aux différents intervenants
• Ces procédures correspondent aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)
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Planification et Priorités (I/V)
• Une démarche d’organisation entre les différents acteurs
– Visite de mise en place (promoteur-investigateur)
– Rôle déterminant de l’investigateur
– Rôle important du Promoteur (ARC)
– Rôle important du Pharmacien
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– Rôle important du Pharmacien
• La qualité des résultats d’un essai dépend également de celle du médicament
• Circuit fiable de distribution, de dispensation, d’administration, récupération, décompte (retour et/ou destruction)
• Tout au long de l’essai, le médicament (UT) est suivi à la trace (« trace écrite »)
Planification et Priorités (II/V)
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– Rôle déterminant de l’investigateur
• Qualification & Mobilisation de son équipe
• Délégation de tâches (et non sectorisation)
• L’établissement de circuits consensuels entre les différents intervenants
• L’établissement de support adapté
–Cahier d’observation (CRF ou e-CRF)
–Etablissement de document sources (document ressources pour le déroulement et le suivi de l’essai)
Planification et Priorités (III/V)
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– Rôle important du promoteur • L’établissement de support adapté
– Cahier d’observation (CRF ou e-CRF)
• ARC : interlocuteur privilégié promoteur-investigateur
– Procédure adaptée de suivi
– Compromis :
» Trop intense – elle paralyse
» Trop légère – risque important d’anomalie grave
– Première visite (premier sujet)
Planification et Priorités (IV/V)
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• Accepter le principe de la vérification
– Quelque soit le soin apporté par un acteur de l’essai à la réalisation et à la vérification de ses propres tâches, une équipe opérationnelle est « moins efficace » qu’un œil extérieur pour y déceler les anomalies
– ARC (monitoring)
– Audit (initiative du promoteur)
– Inspection (initiative des autorités compétentes)
Planification et Priorités (V/V)
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PATIENT
Donnée source
INVESTIGATEUR TEC, IDE
CRF
ARC
Opérateurs SAISIE
Base données DMT
Résultat STATISTICIENS
Protocole Recueil Assistance technique Contrôle Qualité Double saisie ou e-CRF Contrôle cohérence Analyses statistiques
PROMOTEUR
INVESTIGATEUR - PROMOTEUR
STATISTICIENS
Ne pas négliger la qualité à
chaque étape
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• Contrôles à refaire rétrospectivement sont d’autant plus laborieux qu’ils interviennent plus tard
• Goulot d’étranglement contribuant à l’asphyxie et à rallonger la durée de l’étude
• Réactivité +++ :
– Remplissage régulier des Cahiers d’observation
– Gestion des « Queries »
Ne pas négliger la qualité à
chaque étape
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Indicateurs de qualité
• Tiennent compte essentiellement du délai de réalisation des taches/nombre d’erreurs
– Indice de vitesse
Délai total de réalisation d’un essai
Durée de recrutement
Délai entre LPLV/gel de base
Délai rapport final
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Indicateurs de Qualité
• Indice du nombre d’anomalie
– Nombre de demandes de correction ou confirmation (query)
– Nombre de données manquantes
– Nombre d’erreurs résiduelles après gel de base des données
– Nombre de centres sans recrutement
– Nombre de SAE déclaré hors délai
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Conclusion
• Historiquement les essais cliniques ont toujours eu cette exigence première de qualité
• La réalisation d’un essai clinique est rarement la seule activité d’un investigateur
• Complexification et niveau d’exigence croissante dans les essais cliniques
• La recherche clinique est un art difficile requérant un niveau important et élevé de professionnalisme
• La qualité comme objectif premier, garantie de résultats recevables
La perfection n’est pas de ce monde mais l’être humain est de nature perfectible 60