choix d’un design d’étude - f-crin

Choix d’un design d’étude

Bases statistiques pratiques

Dr. Antoine Bénard, CHU de Bordeaux Documents de cours de l’ISPED (Pr G. Chêne, V. Journot, Dr L. Richert)

GRANDS PRINCIPES DES ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES

Section 1

Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 3

Essais cliniques randomisés - SOMMAIRE

Rappel sur la causalité

Principe d'ambivalence

Comparabilité des groupes

Quelles hypothèses peut-on tester ?

Nombre de sujets nécessaire


Principe des essais cliniques

Essai clinique = cohorte expérimentale Attribution de l’exposition contrôlée (dates, posologies, modalités…)

Est-ce que la survenue de l’événement d’intérêt est modifiée par le traitement administré ?

Relation causale entre le traitement et l’événement

Inclusion

Début du Traitement

Mesure

Événement d’intérêt

Suivi


Internes à l’étude Externes à l’étude

Force de l’association Répétition

Temporalité Plausibilité biologique

Réalité (absence de biais) Concordance données

épidémiologiques

Spécificité (cause ; effet) Analogie

Relation dose-effet

Critères de causalité

Sir Austin Bradford Hill, 1897-1991

Y a-t-il une autre façon d’expliquer l’ensemble des faits que nous

observons ?


Comment démontrer une relation causale ? (1)

Méthode idéale

1) Observer la survenue d’un événement d’intérêt dans un échantillon

2) Remonter le temps

3) Supprimer / ajouter un facteur présumé responsable de cet

événement (à l’insu des individus)

4) Observer la survenue du même événement dans le même échantillon

Si différence de fréquence de l’événement, le facteur supprimé / ajouté

en est une cause


Critères de causalité Internes à l’étude

Principes d’évaluation

Temporalité Essais cliniques

Force de l’association Relation dose-effet

Comparaison

Réalité (absence de biais) Comparabilité

Spécificité (cause ; effet) Critère rarement présent,

non dépendant du schéma

Comment démontrer une relation causale ? (2)


Principe d’ambivalence (1)

Comparaison d’un traitement innovant à un traitement de référence

Données disponibles innovation > référence

mais pas de preuve formelle !

Mettre en place un essai preuve à la fin

mais durant l'essai, pas de préférence !


Principe d’ambivalence (2)

Doivent y adhérer le promoteur l'investigateur coordonnateur les investigateurs et personnels soignants les patients l'équipe de coordination de l'essai

Cas particulier d'un placebo


Constituer et maintenir des groupes comparables

1

Rando

2

Insu

3

Intention de

traiter

Evt

Evt


n Trt

1 A

2 B

3 A

4 A

5 B

6 A

7 B

8 B

9 B

10 A

Pat

10-01

23-01

23-02

17-01

05-01

23-03

Qu’est-ce que la randomisation ?

La plus grande innovation dans l’histoire de l’épidémiologie clinique

Idée principale : les patients sont assignés dans le bras d’intervention par un mécanisme qui est contrôlé

– ni par le patient, ni par l’investigateur – mais par un mécanisme aléatoire : tirage au sort

Selon une liste de randomisation (conservée en lieu sûr) tirage au sort à l’avance équilibre entre les groupes


Techniques de randomisation

Tirage au sort pile ou face / dé tables de nombres au hasard fonctions pseudo-aléatoires

Stratification par site selon facteurs de confusion majeurs

Equilibre par blocs taille fixe, variable, aléatoire


Conséquences de la randomisation

Egalise la distribution des caractéristiques mesurées et non mesurées comparabilité des groupes à l’inclusion

Valide les conditions d’application des tests stat comparabilité sauf sur traitement

Traite équitablement les patients car ambivalence préservée


Maintenir la comparabilité jusqu’à la fin

Mesure homogène du critère de jugement définition : technique, délai, formule

comité de validation

Standardisation des pratiques insu sur le traitement encadrer les pratiques ne pas briser le principe d'ambivalence


L’insu

Simple insu patient Double insu patient, médecin Triple insu patient, médecin, statisticien

Pas de préférence puisque traitement inconnu Protège l’investigateur contre l’expression de ses propres préférences

Intérêt du placebo

Pas toujours possible


Encadrer les pratiques

Calendrier

Contenu d'une visite

Conduites à tenir en cas de :

arrêt du traitement (continuer le suivi !)

abandon

événement indésirable

grossesse

…


Définition : tous les patients inclus dans l’essai sont

analysés dans le groupe défini par la liste de

randomisation, même en cas de déviation au protocole

(arrêt de traitement, perdus de vue…)

Seule méthode d’analyse permettant de respecter la

comparabilité initiale des groupes de traitement

Stratégie de remplacement des données manquantes

• Données manquantes = échec (« missing=failure »)

• Analyse de robustesse, hypothèse du biais maximum

Analyse en intention de traiter


la différence finale observée sur le critère de jugement

est l'effet du traitement seul

Comparabilité du début à la fin


Le traitement innovant est plus efficace que le traitement de référence essai de supériorité

H0 : I = R H1 : I ≠ R

Le traitement innovant n’est pas inférieur au traitement de référence essai de non infériorité

H0 : I est inférieur à R H1 : I n’est pas inférieur à R

Hypothèse et type d’essai


0

R < I

R non I

R - I

R > I

Essai de supériorité, interprétation Intervalle de confiance de la différence R-I


0

I non < R

R - I

I < R

I < R

D

Essai de non infériorité, interprétation Intervalle de confiance de la différence R-I

D = marge de non-infériorité




Causalité






Points clés

• Lors de la conception de l’étude : a priori

• Savoir combien de patients doivent être inclus pour pouvoir répondre à la question

• Critère de jugement principal test statistique formule pour calcul NSN

• Nécessite de fixer des paramètres et faire des hypothèses


2

22

2

)(2

UU

DNSN =

Essais de supériorité

U loi normale centrée réduite 𝐷 différence à mettre en évidence 𝜎 écart-type commun de la mesure 𝛼 risque de conclure à tort à une différence 𝛽 risque de conclure à tort à l‘absence de différence

NSN si D

Formule pour une comparaison de moyennes (1)


Conclure à tort à une différence (𝛂)

La firme pharmaceutique peut vendre son médicament Les malades prennent un médicament sans efficacité

Conclure à tort à une absence de différence (𝜷)

La firme pharmaceutique rate un bénéfice Les malades ne bénéficient pas d'un médicament efficace

Conséquences d’une mauvaise maitrise des risques statistiques


Principe pour un essai de non infériorité intervalle de confiance à 95% de la différence R-I Si borne supérieure de l’intervalle < ∆

∆ marge de non-infériorité 𝜎 écart-type commun de la mesure 𝛼 risque de conclure à tort à une différence 𝛽 risque de conclure à tort à l‘absence de différence

NSN si D

Formule pour une comparaison de moyennes (2)


Un essai clinique randomisé en bref

Comparaison

Mise en évidence d’une différence

– réelle calcul a priori taille échantillon

– imputable au seul traitement évalué

maîtrise des biais

• groupes comparables à l’entrée dans l’étude – randomisation

• maintien de la comparabilité – tout au long de l’essai : insu

– lors de l’analyse : ITT


Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized double-blind controlled trial. JAMA. 2000;284:1931-8

CDJ principal : délai de survenue de la 1ère complication du ttt dopaminergique

Akinésie de fin de dose / Dyskinésie

AUTRES TYPES D’ESSAIS CLINIQUES

essais non comparatifs essais croisés plan factoriels

Section 2


Détecter des molécules efficaces – Le plus rapidement possible – Minimiser le risque de passer à côté

d’une substance active – Rejeter le plus vite possible des

molécules dont l’efficacité est insuffisante, en exposant le minimum de patients

Limiter le nombre de sujets nécessaire – Arguments éthiques = risque (

possibilité d’arrêt précoce si inefficace)

– Arguments scientifiques = conclusion rapide

– Arguments « techniques » = nombreuses molécules à tester / peu de patients éligibles

Possibilité d’arrêt précoce de l’essai

Compléter les données de phase I – Tolérance clinique et biologique – Pharmacocinétique

• Préciser le meilleur schéma d’administration (relations effets/doses…)

– Formes galéniques définitives

Choix de critères d’évaluation

– Efficacité +/- toxicité

– Evaluables à court terme

Maîtriser risques et

Pour passer (ou non) en phase III

Essais non comparatifs (phase II) Objectifs et implications techniques


Notations – p0 : taux de réponse théorique en dessous duquel le traitement ne

mérite pas d’être évalué en phase III

efficacité minimale acceptable (parfois traitement de référence)

– : taux de réponse permettant de considérer le traitement efficace et justifiant de poursuivre l’évaluation ( phase III)

efficacité cible

– p : taux de réponse observé

Hypothèses – H0 : p0 (hypothèse d’inefficacité) – H1 : > p0 (hypothèse d’efficacité) – Formulation unilatérale (ou bilatérale)

Estimation NSN en fonction des paramètres p0, , , β

Schéma de Fleming – CDJ qualitatif

34


Hypothèses – p0 = 70% – = 90% – unilatéral = 0,05 ; β = 0,10

Interprétation – Borne inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral – NSN qui permet que cette borne soit > p0 si p = (ici : 37)

Schéma de Fleming : illustration

0 100% Taux de réponse

•

• Inefficace

Efficace


Multitude de schémas proposés dans la littérature

1 critère, 2 étapes : – Simon 1981 (arrêt précoce si traitement inefficace)

– Gehan, 1961

1 critère, 2 multi-étapes : extension Fleming, 1982

2 critères, 2 étapes : Bryant and Day (1995) – Prise en compte efficacité et toxicité (bicritère)

– Méthode en 2 étapes, dérivée du plan de Simon

– Sélection de traitements avec niveau d’efficacité minimal sans dépasser un niveau de toxicité inacceptable

Méthodes séquentielles : Test triangulaire groupé…

Autres essais non comparatifs de phase II


R

Run-in period Period 1 Wash-out Period 2

A

A B

B

Vérification de la stabilité

de la maladie Contrôle de l’effet de

rémanence

Essais croisés (cross over)


Les sujets bénéficient de l’ensemble des traitements – recrutement plus facile – observance meilleure

Chaque patient apporte de l’information pour les 2 traitements

comparaison des résultats des traitements chez le même sujet

– limite les effets de la variabilité entre les sujets car la plupart du temps : variance intra-sujets < variance inter-sujets

– généralement : nb sujets moins important à inclure, pour une même précision

Avantages des essais croisés


Patients doivent pouvoir recevoir les traitements consécutivement

Etat pathologique suffisamment stable au cours du temps

Effet des traitements mesurable à court terme

Critère de jugement non modifiable par apprentissage

Effet ne persiste (pas trop) après l’arrêt du traitement effet de rémanence

Pas de modification de l’effet en fonction de l’ordre d’administration

effet période ou interaction traitement x période

Conditions d’utilisation des essais croisés


Marques A et al. Central pain modulation after subthalamic nucleus stimulation: A crossover randomized trial. Neurology. 2013;81:633-40

CDJ principal : seuil de tolérance à la douleur mécanique

Mesures à J0, J7 et J14

Wash-out = 1 sem


Schéma le plus simple

Etude possible de plusieurs traitements (2x2, 2x2x2…) Etude possible de leur interaction

Plan factoriel (1)

Suivi

Mesure

de

l'effet

R

Intervention A

Intervention B

Aucune intervention

Interventions A + B


Indications – Objectif de tester une association et l’interaction

– Traitements avec mécanismes d'action différents et toxicité non cumulative

Avantages – Efficient en terme de taille d’étude si on n’attend pas

d’interaction : 4n sujets au lieu de 8n sujets

Limites – Contraintes de toxicité

– Si interaction : on ne peut pas tester l’effet propre de chaque traitement

– Taille d’étude augmentée si interaction attendue

Plan factoriel (2)


Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 1993;328:176-83

DATATOP study : factoriel 2x2 double insu

CDJ principal : délai jusqu’à l’initiation d’un traitement par levodopa

R

Tocopherol + placebo (n=202)

Deprenyl + placebo (n=202)

Placebo + placebo (n=199)

Deprenyl + tocopherol (n=197)

Test de l’interaction entre Deprenyl et tocopherol non significatif


Piantadosi S. Clinical Trials – A Methodologic Perspective. 2nd ed. Hoboken: John

Wiley & Sons, 2005

Matthews JNS. Introduction to randomized controlled clinical trials. 2nd ed. Boca

Raton: CRC Press, 2006

Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. 3rd ed.

New-York: Springer, 1998

Green S. Overview of Phase II Clinical Trials. In: CRC Press, Taylor and Francis

Group, editors. Handbook of Statistics in Clinical Onclology. 2nd ed. Boca Raton:

2006. p. 119-29.

Jones B. Design and Analysis of Cross-over Trials. New-York : Chapman &

Hall/CRC; 2003. 382 pages.

Bibliographie