Prise en charge initiale des AVC ischémiques

Vincent Larrue

Service de Neurologie Vasculaire

INSERM U1048

Hôpital Rangueil CHU de Toulouse

Prise en charge initiale des AVC ischémiquesLes interventions d’efficacité prouvée

• Unité médicale spécialisée en neurologie vasculaire

• Fibrinolyse intraveineuse < 4,5 h

• Aspirine

Efficacité des stroke units

• Diminution de mortalité : 15%

• Diminution de dépendance : 22%

• Diminution d’institutionnalisation : 20%

Cochrane Database Syst Rev 2007

Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd.

Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86

Aspirine à la phase aiguë

39

26

21

25

23 17

2127

0 1 2 3 4 5 Death

Symptomatic IntracerebralHemorrhage• Placebo: 0.6%• tPA: 6.4%

Treatment with intravenous alteplase within 3 hours of the onset of ischemic strokeimproved clinical outcome at three months despite an increased incidenceof symptomatic intracerebral hemorrage

Placebo %(n=312)

tPA %(n=312)

Modified Rankin scale at three months (p=0.008)

Clinal trials of intravenous alteplase with a longer delay in treatment initiation (up to six hours) are negative

• ECASS 1: 0-6 h (620 patients)

• ECASS 2 : 0-6 h (800 patients)

• ATLANTIS A : 0-6 h (142 patients)

• ATLANTIS B : 3-5 h (547 patients)

• IST 3 : 0-6h (3035 patients)

Time Interval from onset of symptoms to treatment initiation [min]

Adju

ste

d o

dds r

atio

1.5h

OR 2.8

3h

OR

1.5

4.5h

OR

1.4

6h

OR 1.2

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

60 120 180 240 300 360

Hacke et al. Lancet 2004

Association of outcome with time to treatment initiationPooled analysis of NINDS, ECASS, and ATLANTIS trials

Odds of a three-month favorable outcome

53

45

24

28

16 7

819

0 1 2 3 4 5 Death

Modified Rankin scale at three months (p=0.02)

Placebo %(n=403)

tPA %(n=418)

Symptomatic IntracerebralHemorrhage• tPA: 7.9%• Placebo: 3.5%

Alteplase was associated with a modest but significant improvement in clinical outcome

ECASS III Primary endpoint (ITT)

Analysis Alteplasen/N (%)

Placebon/N (%)

OR

(95% CI)

P

Unadjusted 219/418 (52.4%)

182/403 (45.2%)

1.34 (1.02–1.76)

0.038

Adjusted – – 1.42 (1.02–1.98)

0.037

Day 90: mRS 0,1 “Excellent recovery”

0.5 1 1.5

Favours Placebo Favours Alteplase

Time Interval from onset of symptoms to treatment initiation [min]

Adju

ste

d o

dds r

atio

1.5h

OR 2.8

3h

OR 1.5

4.5h

OR 1.4

6h

OR 1.2

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

60 120 180 240 300 360

Probabilité de mRS 0-1 à 3 mois en fonction du délai de traitement (odds ratio ajusté)

Méta-analyse NINDS, ECASS I, ECASS II, ATLANTIS

Hacke et al. Lancet 2004

Updated pooled analysis of ECASS, NINDS, ATLANTIS, and EPITHET trials

• Approximately 5 patients need to be treated 0-90 min, 9 patients 91-180 min, and 15 patients 181-270 min after symptom onset for one of them to have an excellent outcome (mRS 0-1) attributable to treatment

Lees et al. Lancet 2010

Diffusion MRI Perfusion MRI

Diffusion/perfusion mismatch: tissue at risk (might be saved by early reperfusion?)

Treatment beyond 4.5 hours in selected patients?

CT

DIAS 2. A randomized controlled trial of intravenous desmoteplase3-9 hours after the onset of stroke in patients with tissue at risk

as assessed by perfusion MRI or perfusion CT

Desmoteplase

90µg/kg

(n=57)

Desmoteplase

125µg/kg

(n=66)

Placebo

(n=63)

P value

Clinical

improvement at

three months

27 (47%) 24 (36%) 29 (46%) 0.47

Hacke et al. Lancet Neurol 2009

Prise en charge initiale des AVC ischémiquesCe qui se fait mais n’a pas encore d’efficacité certaine

• Fibrinolyse intraveineuse hors AMM

• Thrombectomie

• Traitement anticoagulant

• Traitements antiagrégants plaquettaires combinés

• Craniectomie

Fibrinolyse intraveineuse hors AMM

• Patients >80 ans

• AVC du réveil

4.9

7.3

9.7 9.3

0

2

4

6

8

10

12

<=60 years n=5750 61-70 years n=5815

71-80 years n=7846 81-90 years n=1731

Ford et al. Stroke 2010

Incidence of symptomatic intracerebral hemorrhagefor ten-year age bands in the SITS study %

Mishra et al. BMJ 2010

Comparaison SITS/VISTA

Diffusion FLAIR

Identification AVC<4,5H par mismatch diffusion-FLAIR

- Sensibilité 62%- Spécificité 78%

Tomalla et al. Lancet Neurol 2011

Low rates of early recanalization after intravenous alteplase

4.4

32.3 30.8

4

21.3

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Carotid

terminus

M1 M2 Basilar

artery

All

Recanalization No recanalization

Bhatia et al. Stroke 2010

Thrombectomie

• Dans les occlusions emboliques(=la plupart des AVC en dehors deslacunes)

• Maturité de la technique, excellents résultats en termes de désobstruction avec les stents récupérables

• Seule ou après fibrinolyse intraveineuse

• A évaluer contre fibrinolyse intraveineuse dans phase 3

Thrombectomie: supériorité des stents récupérables

• TREVO (N=88) vs MERCI (N=96)

– Désobstruction: TREVO 86%, MERCI 60%, P<0.0001

• SOLITAIRE (N=58) vs MERCI (N=55)

– Désobstruction: SOLITAIRE 61%, MERCI 24%, P=0.0001

Saver et al. Lancet 2012

Nogueira et al. Lancet 2012

Ongoing trials of combined i.v/i.a approach to recanalization

• IMS 3

– 900 patients

– Intravenous thrombolysis with full dose alteplase vs low dose completed with intra-arterial alteplase, mechanicalthrombectomy (MERCI device), or intra-arterial ultrasound(EKOS device)

• THRACE

– 480 patients

– Intravenous thrombolysis with full dose alteplase vs intravenousfull dose completed with mechanical thrombectomy (MERCI, PENUMBRA, SOLITAIRE, or CATCH) and intra-arterialalteplase

Femme 22 ansOcclusion du TB

Thrombectomie à 4,5h

Asymptomatique à 24h

Angioplastie à la phase aiguë

• Dans les occlusions thrombotiques

• Mauvais résultats dans les troncs basilaires

• A envisager dans les occlusions cervicales avec suppléances insuffisantes et aggravation clinique

Femme, 47 ans, hypertendue, tabagique, NIHSS=14

NIHSS=14

NIHSS=8

Traitement anticoagulant par héparine àdose curative

• Essais de phase 3 (AVC ischémiques non triés; patients en FA; AVC liés à athérome de grosse artère) tous négatifs: le bénéfice du traitement est annulé par les complications hémorragiques intra et extra-crâniennes

• Indications dans certains sous-groupes?

– Thrombus sur plaque

– Thrombus intracardiaque

– Dissection cervicale

RA

PFO

LA

Traitements antiagrégants plaquettaires combinés

• Aspirine + clopidogrel

• Dans les AVC par athérome des gros troncs

• Rationnel (inhibition de l’activation plaquettaire par différentes voies de signalisation; faible efficacité de l’aspirine seule)

• Traitement de courte durée. L’association n’a pas d’efficacité au long cours par rapport à l’aspirine ou au clopidogrel en monothérapie

• Niveau de preuve intermédiaire

– Microembolisation en aval plaque carotide ou sylvienne est davantage inhibée par clopidogrel+aspirine que par l’aspirine seule (RCT: CARESS, CLAIR)

RR de récidive ischémique précoce8,7 IC 95% (2-38,2)

Valton et al. Stroke 1998

Valeur pronostique des signaux microemboliques

en aval des sténoses athéromateuses de la carotide

3330

24

53,3

1,6

Valton et al. Censori et al. Goertler et al.

Présence de signaux emboliques

Absence de signaux emboliques

Récidive précoce (AIT ou AIC) %

La présence de signaux emboliques définit un sous-groupe

à haut risque de récidive précoce

100

76 72,5

100

56,8

45,5

Baseline J1 J7+/-1

Placebo+aspirine Clopidogrel+aspirine

Sténose de la carotide symptomatique

% Patients avec signaux emboliques

P=0,078 P=0,011

Etude CARESS Circulation 2005

Sténose symptomatique carotide intracrânienne ou ACM% Patients avec signaux emboliques

0

20

40

60

80

100

Avant traitement J2

Aspirine+placebo Aspirine+Clopidogrel

Etude CLAIR Lancet Neurol 2010

P=0,025

Craniectomie dans l’infarctus sylvien

Méta-analyse essais de craniectomie dans l’infarctus sylvien <48h

Hofmejer et al. Lancet Neurol 2009

Craniectomie

• L’échelle de Rankin n’évalue pas les déficits cognitifs

• Qualité de vie?

• Discussion cas par cas avec entourage

• Délai d’intervention: asap (avant aggravation)

• Volume lésion (>145 cc en diffusion <14h, sensibilité 100%, spécificité 94% pour infarctus malin)

• Les RCT ont exclu les patients>60 ans

Sonothrombolyse

• Accélération de la thrombolyse enzymatique par application d’ultrasons (effets mécaniques des US sur le thrombus et àl’interface sang circulant/thrombus)

• Les ultrasons de basse fréquence sont beaucoup plus thrombolytiques que les ultrasons de haute fréquence mais ils entraînent des hémorragies intracrâniennes massives (TRUMBI)

Ultrasound-enhanced systemic thrombolysisfor acute ischemic stroke (CLOTBUST)

• Randomized controlled trial of 2-MHz TCD plus intravenousalteplase vs alteplase in MCA acute occlusion < 3 hours of symptom onset

Ultrasound

+alteplase

(n=63)

Alteplase

(n=63)

P value

Complete

recanalization

24 (38%) 8 (13%) 0.002

SICH 3 (4.8%) 3 (4.8%) NS

Alexandrov et al. New Eng J Med 2004

0

5

10

15

20

25

30

35%

US alone US+Levovist

US + alteplase US+alteplase+Levovist

Acceleration of thrombolysis with 2-MHz ultrasoundcombined with microbubbles in an in vitro flow model

Cintas et al. J Thromb Haemost 2004

P=0.02

0

20

40

60

80

100

Alteplase Alteplase+Levovist+US

0

20

40

60

80

100

Alteplase

Alteplase+MRX801 1st tier+US

Alteplase+MRX801 2nd tier+US

Larrue et al. Stroke 2005 Molina et al. Ann Neurol 2009

MUST(n=20)

TUCSON(n=35)

Increased incidence of intracerebral hemorrhage in patients exposed to high-frequency ultrasound and microbubbles

Symptomatic intracerebral hemorrhage and recanalization rates in randomizedstudies of high frequency ultrasound-enhanced thrombolysis

tPA tPA+TCD ±

bubbles

tPA+TCCS ±

bubbles

Number of

patients

105 78 27

SICH %

(95% CI)

2.9

(0-8.4)

3.8

(0-11.2)

11.1

(0-28.9)

Complete

recanalization %

(95% CI)

17.2

(9.5-24.9)

37.2

(26.5-47.9)

26.9

(9.9-44.0)

Tsvivgoulis et al. Stroke 2010

Conclusion

• Transformation en cours de la prise en charge des AVC ischémiques à la phase aiguë

• Les UNV sont en place, la fibrinolyse intraveineuse est utilisée en routine

• La thrombectomie est, de toute évidence, très efficace chez certains malades. Ses indications sont à préciser par des études de phase 3 bien conçues

• L’utilisation généralisée de la thrombectomie en pratique quotidienne supposerait une réorganisation profonde de l’offre de soins.