Pré-criblage de conglomérats

par détection de l’effet de seconde harmonique

SMS - UPRES EA 3233

Arnaud Galland, Julien Mahieux, Valérie Dupray, Gérard Coquerel

Chiralité : propriété des objets non superposables à leur image dans un miroir.

Thalidomide  Dédoublement de molécules chirales

(60 109 US $/an)

Énantiomère+ Énantiomère -

+

Racemic mixture

Synthèse

Énantiomère pur

Synthèse asymétrique

synthèse

Introduction

Enantiomer + Enantiomer -

+

Mélange racémique

Chromatographie Digestion enzymatique Etc.

Cristallisation

Composé racémique Conglomérat

5 % 95 %

Questions : Bénéfices d’un conglomérat ? Comment détecter les conglomérats ?

ou

Bénéfices d’un conglomérat  Récupération quantitative de l’ e.e. (au moyen d’une simple recristallisation)

 Dédoublement quantitatif (Si la cristallisation préférentielle est applicable)

 Induction de la germination préférentielle (initiée par l’addition d’un énantiomère pur chimiquement proche du (±) à dédoubler)

 Déracémisation par catalyse en milieu liquide et attrition  (si applicable dans les mêmes conditions que la cristallisation)

statistique (≈ 5 %) (homogénéité de la distribution ?) ”The nanoscale aspects of Chirality in Crystal Growth Structure and Heterogeneous Equilibria” G. Coquerel, D. B. Amabilino in Chirality at the nanoscale, Ed. D.B. Amabilino, Ed. Wiley-VCH Verlag: Weinheim, 2009; pp. 305-341

(XRPD, Raman, IR, NIR spectroscopies

Solid NMR)

Comparaison entre les données spectroscopiques du mélange racémique et d’un énantiomère

 Chronovore !!!!!  L’énantiomère pur doit être disponible

Besoin de développer une technique susceptible de criblage à haut débit

Identification des conglomérats XRPD

Raman

Méthode basée sur l’optique non linéaire

Laser haute énergie (source pulsée)

Phénomène non linéaire

Comment l’optique non linéaire peut être utile ?

Mécanisme de second ordre

ω1

ω2

ω3 = ω1 + ω2

E/Eiinternal> 10-4

Intensité incidente ~ n x MW.cm-2

Deux ondes vont pouvoir interagir et donner lieu à leur sommation

Iω I2ω

I2ω = K.

1.06 µm

532 nm

K dépend de la valeur du tenseur de susceptibilité χ (2)

Doublage de fréquence (cas particulier ω1 = ω2)

Les coefficients dépendent de :

-  La symétrie du réseau cristallin  χ(2) = 0 pour les structures centrosymétriques

 χ(2) ≠ 0 pour les structures non centrosymétriques

Exceptions pour les groupes ponctuels 422, 622, 432 (relations de Kleinman)

-  Les propriétés optiques des molécules constitutives du cristal (hyperpolarisabilité)

χ(2), tenseur de troisième rang

27 coefficients electro-optiques

Le nombre de coefficients indépendants peut être réduit suite à des considérations de symétrie

SHG

-1 2/m 2/m2/m2/m 4/m2/m2/m -3m 6/m2/m2/m m3m

4/m -3 6/m m 3

222 422 32 622 23 432

1 2 4 3 6

4mm 3m 6mm m mm2

-4 -42m -6 -6m2 -43m

Les groupes ponctuels et effet SHG

χ(2) = 0 χ(2) ≠ 0

Équilibres hétérogènes R-S / centrosymétrie pour la composition x = 0,5

Système unaire si composé racémisable.

Symmetrical binary system if non racemizable enantiomers. Review : G. Coquerel, Enantiomer, 2000, 5, 481-498

SHG

Compositon NON(*) OUI OUI

Racémique Proba >95%

structure Achirale

structure Chirale

Centrosymétrique Achiral

Non centrosymétrique

Non centrosym. Achirale

Non centrosym. Chirale

Composé racémique ( 95 %)

Structure Permis Permis Permis

Proportion ~ 95 % 4.5-5 % 0.02% Groupes d’espace dominants

P21/c, C2/c, Pbca and P-1 Pna21, Pca21, Cc and Pc P212121 and P21

Conglomérat (5%) Structure Interdit interdit Permis

Proportion 0% 0% 100% Groupes d’espace dominants

P212121, P21, C2 and P1

Solution Solide (< 1%) Structure Permis Permis Permis

Mélange Racémique

cristallisation

Principe de pre-criblage de conglomérats via SHG

SHG positif

Fibre optique Spectromètre

x

y z Plateforme automatisée

(18-trous)

Laser pulsé Nd: YAG (1.06 µm)

5 ns 10 Hz

~ 60 mJ/pulse

Montage expérimental

 Programme original développé au laboratoire   ( LabView) Échantillon:

quelques milligrammes dans chaque puits

Intensity regulation

Signal  Détecté  

SGH

Faux positif

532 nm

La nouvelle version du software inclut dans le traitement des données une procédure qui élimine ces faux positifs.

Cristal non centrosymétrique

Conglomérat Composé racémique cristallisant dans un

groupe d’espace non centrosymétrique

Faux positif

Confirmation par comparaison des diagrammes XRPD du mélange racémique et de l’énantiomère

Pas  de  signal  détecté  

Cristal Centrosymétrique

Composé Racémique

Cristal non centrosymétrique avec un très faible effet SHG

•  Absorption •  Dégradation de l‘échantillon

Autre source laser?

Amélioration du seuil de détection avec la fibre

Niveau relatif : 0,01 x I2ωQuartz

•  coéfficients électro-optiques faibles •  Ganulométrie : taille des cristaux trop petite

or

Résultats - Validation

-  D’après les relations de Kleinman- applicables que dans les cas idéaux : pas d’absorption, pas de dispersion -ils devraient être SHG inactifs

-  Notre expérience réfute l’application générale des règles de Kleinman

Exemple : N-acetyl-methylbenzylamine (MBA) – Groupe d’espace: P41212 (PG 422)

SHG  +  pour  MBA  

(±) Tenatoprazole (# 30 sels testés)

Pas de lien direct entre le cation potassium et les hydrogènes du noyau imidazole.

‘relais’ par les molécules d’éthanol

Modafinate de Triethanolamonium Monohydrate

N. WERMESTER, O. LAMBERT and G. COQUEREL CrystEngComm 2008

Exemple de discrimination chirale à l‘état solide par formation d’hydrate

Discrimination chirale via la formation d’un hydrate Modafinate de Triethanolamonium Monohydrate

• 

Molecular Weight / g.mol-1 557.27

Crystal System Space group

Monoclinic C 2

Z , Z’ (asymmetric unit) 4, 1

a / Å 25.480(7)

b / Å 8.029(2)

c / Å 13.497(4)

β (°) 106.581(5)

V / Å3 2646.4(1)

In MeOH

RT Slow

evaporation

Hybride sel- cocristal cristallisant sous forme de conglomérat

salt

salt

acid

acid

acid

Hybride sel- cocristal cristallisant sous forme de conglomérat

Oxaliplatin

Eloxatin®

-  Onéreux -  point de fusion bas -  Sensible à l’humidité, CO2 , O2 et hν -  Difficultés de stockage

Trans-1,2-diaminocyclohexane (DACH) (250 sels testés)

-  composé anti cancer (oxaliplatin)

-  synthons chiral

Pure Enantiomer:

Racemic mixture: -  Liquide à température ambiante -  Sensible à l’humidité, CO2 , O2 et hν -  Conglomérat à basse temperature (-10°C)

Un dérivé stable est nécessaire

  SHG + et confirmation par diffraction X sur poudre

- Grande stabilité

-  Déshydratation à 163°C !!

-  Composé résistant à l’humidité ; CO2 ; O2 et hν

Preparative resolution of (±)-trans-1,2-diaminocyclohexane by means of preferential crystallization of its citrate monohydrate. Arnaud Galland, Valerie Dupray, Anaïs Lafontaine, Benjamin Berton, Morgane Sanselme, Hassan Atmani, and Gérard Coquerel. Tetrahedron: Asymmetry, 2010, In Press.

Evolution of the conglomerate prescreening set-up

1/3 des composés organiques cristallisent sous forme de solvates

-  Évolution du montage pour les solvates efflorescents * -  Nouveau montage compatible avec une mesure directement sur les suspensions

*Resolution of (()-Imeglimin-2,4-dichlorophenylacetate Methanol Solvate by Preferential Crystallization. Saoussen Wacharine-Antar, Guillaume Levilain, Valérie Dupray, and Gérard Coquerel, Organic Process Research & Development, 2010, In Press.

Cristaux

Solution Saturée Verre très fin

Fibre optique

Faisceau Laser

Analyse des cristaux en équilibre avec leur suspension

Cristaux

Fiblre Optique Faisceau laser

Sonde Peltier

Analyse d’échantillons à température variable

Thank you for your attention

Programme d’acquisition des données Programme de traitement des données