Pr. Vincent CATTOIRService de Microbiologie, CHU de CaenCNR de la Rsistance aux AntibiotiquesEA4655, Universit de Caen Basse-Normandie

ESKAPE

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus

Klebsiella pneumoniae

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacter spp.

Caractristiques communes :1. Pathognes opportunistes2. Infections nosocomiales3. Multi-rsistance aux ATB4. Transferts gntiques frquents5. Adaptation lenvironnement

hospitalier6. Epidmies frquentes

Rice L. JID 2008

BGN multi-rsistants

Entrobactries

Rsistance aux C3GPrdominance des E-BLSE de type CTX-M (depuis 2000),

notamment chez E. coli

Rsistance aux carbapnmesEmergence des EPC

(depuis 2010)

P. aeruginosa

Risque de souches XDR et PDR (sauf colistine)

A. baumannii

Diffusion inquitante de souches ABRI

Livermore et al. JAC 2007 ; Nordmann et al., EID 2011 ; Canton et al., CMI 2012 ; Strateva &Yordanov. JMM 2009 ; Poirel & Nordmann, CMI 2006

Nouveaux ATB

Daprs Boucher et al., CID 2013

Evolution du nombre dagents antibactriens ( usagesystmique) approuvs par la FDA

ATB en dveloppement

Boucher et al., CID 2009 ; IDSA. CID 2010 ; Boucher et al., CID 2013

Aucune molcule anti-BGN en phase II ou III

Lancement du programme 10 20 (IDSA)

7 candidats en phase II ou III dont :- 4 associations -lactamine/inhibiteur de -lactamases- 2 inhibiteurs de la synthse protique- 1 ATB avec un mode daction original

3 produits prometteurs :- 1 en phase II interrompue- 2 en phases I avances

2009

2010

2013

Principales -lactamases

Classe Enzyme Substrats

A BLSECarbapnmase

P, C, MP, C, M, Ca

B Mtallo--lactamase (MBL) P, C, CaC Cphalosporinase C

D Oxacillinase P C ou CaP, pnicillines ; C, cphalosporines ; M, monobactames ; Ca, carbapnmes.

Hall et al., JAC 2005

E-BLSE et EPC

Hall et al., JAC 2005

Classe Enzyme Exemples

A BLSECarbapnmase

CTX-MKPC

B Mtallo--lactamase (MBL) NDM-1C Cphalosporinase

D Oxacillinase OXA-48

P. aeruginosa carbapnme-rsistant

Hall et al., JAC 2005

Classe Enzyme Exemples

A BLSECarbapnmase GES

B Mtallo--lactamase (MBL) VIM, IMPC Cphalosporinase

D Oxacillinase

ABRI

Hall et al., JAC 2005

Classe Enzyme Exemples

A BLSECarbapnmase

B Mtallo--lactamase (MBL)C Cphalosporinase

D Oxacillinase OXA-23/24/58

Inhibiteurs de -lactamases

Boucher et al., CID 2013 ; Drawz & Bonomo, CMR 2010

1. Molcules disponibles :- Acide clavulanique (amoxicilline, ticarcilline)- Tazobactam (pipracilline)- Sulbactam (ampicilline)

Inhibition de certaines -lactamases de classe A

2. Produits en dveloppement :- Avibactam- MK-7655

Ceftolozane/tazobactam

Takeda et al., AAC 2007 ; Bulik et al., AAC 2010 ; Craig & Andes AAC 2013

Nouvelle cphalosporine avec une activit acrrue sur P. aeruginosa(affinit importante pour PLP et moins sensible Case et efflux)

CMI50 = 0,5-4 mg/L (soit 8-16 + active que CAZ et FEP)

Activit bactricide + rapide (modle murin dinfection de cuisse)

Ceftolozane/tazobactam

Livermore et al., JAC 2010 ; Titelman et al., DMID 2011

Active sur entrobactries MAIS dgrades par BLSE et cphalosporinases hyperproduites

Activit restaure par association avec tazobactam (2:1)- CMI50 1 mg/L chez E. coli CTX-M(+)- CMI50 4 mg/L chez K. pneumoniae CTX-M(+)

Inactive (seule ou associe) sur EPC et A. baumannii

Ceftolozane/tazobactam

Shlaes, ANYAS 2013 ; www.clinical.trials.gov

Phases II

Ceftolozane IV seuleNon infrieure CAZ IV dans

IUc

Ceftolozane-tazobactam IV(1000/500 mg q8h)

(+ MTR IV 500 mg q8h)Dans IIAc

vs MEM IV (1000 mg q8h)

(Rsultats non disponibles)

Phases III(toutes en cours)

Dans IUc vs LEV IV

Dans IIAc (+ MTR) vs MEM IV

Dans PAVM vs TZP IV

Ceftazidime/avibactam

Cattoir, JAI 2012

Nouvel IL (anc. NXL104) sans activit intrinsque antibactrienne

Association avec CAZ active sur entrobactries et P. aeruginosamais activit modre sur A. baumannii

Ceftazidime/avibactam

Cattoir, JAI 2012

Puissant inhibiteur des enzymes de classe A et C et de certainesoxacillinases (dont OXA-48)

MAIS inactif sur les MBL

Ceftazidime/avibactam

Lucasti et al., JAC 2013 ; Vazquez et al., CMRO 2012

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ceftaroline/avibactam(2000 mg/500 mg q8h)+ mtronidazole (500

mg q8h)

Mropnme (1000 mgq8h)

91 93

Tau

x d

e su

ccs

clin

iqu

e (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ceftazidime/avibactam(500 mg/125 mg q8h)

imipnme (500 mgq6h)

86 81

Tau

x d

e su

ccs

clin

iqu

e (%

)

IIAc (phase II) IUc (phase II)

Pas de diffrence de tolrance

Ceftazidime/avibactam

www.clinical.trials.gov

Phases III(toutes en cours)

Dans IUc vs DOR IV(avec relais per os par CIP ou SXT)

Dans IIAc (+ MTR) vs MEM IV

Dans pneumonies nosocomiales (dont PAVM) vs MEM IV

Ceftaroline/avibactam

Nouvelle cphalosporine anti-SARM approuve par la FDA en 2010dans les traitement des IPTM et PAC

Active sur entrobactries sensibles aux C3G ( CTX) ; MAISinactive par BLSE et carbapnmases Association avec avibactam

Espce CMI ceftaroline/avibactam (mg/L)

CMI50 CMI90

E. coli non-BLSEE. coli BLSEKlebsiella spp. non-BLSEKlebsiella spp. BLSEE. cloacae CAZ-SE. cloacae CAZ-R

0,030,060,060,120,120,25

0,060,120,120,5

0,251

Inactive sur P. aeruginosa et A. baumannii

Sader et al., AAC 2013

Ceftaroline/avibactam

www.clinical.trials.gov

Phase II(en cours)

Dans IUc

Ceftaroline/avibactam IV(600 mg/600 mg q8h ou q12h)

vs

Doripnme IV(500 mg q8h)

Imipnme/MK-7655

Livermore et al., JAC 2013

Puissant inhibiteur des enzymes A et C proche de lavibactam

Espce CMI imipnme (mg/L)

- MK-7655 + MK-7655

EnterobacteriaceaeKPCAmpC/BLSE + impermabilitOXA-48MBL

P. aeruginosawtIMP-RCase hyperproduiteMDR

2->642-164->644->64

0,25-216->642-328-64

0,12-10,25-10,5->644->64

0,12-0,51-4

0,5-42-16

Inactif sur MBL et activit limite sur A. baumannii

Imipnme/MK-7655

www.clinical.trials.gov

Phases II(en cours)

Dans IUc et IIAc

Imipnme (500 mg) IV

Imipnme (500 mg) + MK-7655 (125 mg) IV

Imipnme (500 mg) + MK-7655 (250 mg) IV

Plazomicine

Zhanel et al., ERAIT 2013

Nouvel aminoside driv de la sisomicine (anc. ACHN-490)

Rsiste aux enzymesclassiques

Plazomicine

Zhanel et al., ERAIT 2013

Bonne activit sur entrobactries (BLSE et KPC), MAIS aucuneactivit sur les souches productrices de mthylases (ex. Arm, Rmt)

Activit variable sur P. aeruginosa et A. baumannii

NB : Excellente activit sur SARM (CMI50 1 mg/L)

Plazomicine

Cass et al., AAC 2011

Phase II(en cours)

Dans IUc et PNA

Plazomicine IV(10 et 15 mg/kg q24h)

vs

Lvofloxacine IV(750 mg q24h)

Principales caractristiques :

- Bactricidie rapide

- Synergie avec -lactamines

- Faible absorption orale

- Administration parentrale

- Elimination rnale (forme inchange)

- Meilleure tolrance

Eravacycline

Grossman et al., AAC 2012

Ttracycline (anc. TP-434) de nouvelle gnration (fluorocyclines)rsistant aux principaux mcanismes de R classiques :

Large spectre daction (G+ et G- a. et ana.), y compris souchesproductrices de BLSE et carbapnmases (CMI50 = 0,25-0,5 mg/L)

Activit intressante sur A. baumannii et limite sur P. aeruginosa

Eravacycline

Cass et al., AAC 2011

Phase II(rsultats non disponibles)

Dans IIAcEravacycline IV

(1 et 1,5 mg/kg q12h)

vs

Ertapnme IV(1 g q24h)

Phase III(en cours)

Dans IIAc

Eravacycline IV(1 mg/kg q12h)

Biodisponibilit 28 %Phase I forme orale

(en cours)

Brilacidine

Boucher et al., CID 2013

Apparent aux peptides naturels de dfenseantmicrobienne

Agit par insertion dans les membranes cellulaires

Actif sur entrobactries MAIS pas sur P. aeruginosa niA. baumannii

Actuellement en phase II dans le traitement des IPTM(versus daptomycine)

Autres molcules

Boucher et al., CID 2013

1. GSK 052 (anc. AN3365) :- Compos bor, inhibant la leucyl-ARNt synthtase- Bonne activit sur entrobactries (BLSE, KPC)- 2 tudes de phase II (IUc, IIAc) interrompues

2. BAL300372 :- Sidrophore de la classe des monosulfactames- Proche des monobactames anti-BGN (CTX-M)

stable vis--vis des MBL- Association probable au mropnme en phase II

3. Carbavance :- Association biapnme (Japon) + RPX7009- Puissant inhibiteur des enzymes de classe A (KPC)- Inactif sur MBL

Conclusion

POINTS POSITIFS :- 7 nouvelles molcules (phase II ou III) en 4 ans- Plusieurs drogues actives sur entrobactries (BLSE, KPC) frquemment retrouves en clinique

- Association intressante aztronam/avibactam

POINTS NEGATIFS :- 6 molcules sur 7 avec un mode daction non

original - Pas dATB actif sur bactries productrices de

MBL et sur A. baumannii