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Place du celecoxib en chirurgie arthroscopique de reconstruction du ligament croisé du genou, en tant que

composant d’une stratégie d’analgésie multimodale.

Une étude monocentrique prospective randomisée en double insu sur 200 patients consécutifs, évalués sur 2 périodes post opératoires.

• Phase I : pendant les 2 premières semaines de réhabilitation post opératoire ; Reuben SS, Ekman EF, Charron D. Evaluating the Analgesic Efficacy of Administering Celecoxib as a Component of Multimodal Analgesia for Outpatient Anterior Cruciate Ligament Reconstruction Surgery. Anesth Analg 2007;105:222–7

• Phase II : évaluation au 6ème mois post opératoire ; Reuben SS, Ekam EF. The Effect of Initiating a Preventive Multimodal Analgesic Regimen on Long-Term Patient Outcomes for Outpatient Anterior Cruciate Ligament Reconstruction Surgery Anesth Analg 2007;105:228 –32

Celecoxib en chirurgie arthroscopique du ligament croisé du genou

Préambule (1), (pour la phase I, des 2 premières semaines post opératoires)

• Efficacité démontrée du principe de co-analgésie = utilisation simultanée d’antalgiques agissants sur des mécanismes différents (si possibles synergiques…)

• Efficacité améliorée par une (co) analgésie préventive (donc systématique) non morphinique, adaptée à la durée de l’agression chirurgicale en per puis en post opératoire, par rapport à une antalgie curative = à la demande.

• Des études sur de grandes séries de cas ou de phase 4, ont conduit à recommander d’éviter l’utilisation d’AINS lors de chirurgies ayant un risque hémorragique avéré, sur le plan quantitatif ou qualitatif, comme pour cette chirurgie artroscopique du genou (FDA, Agence Canadienne, experts, fabricants). Les coxibs ont montré une efficacité équivalente aux AINS, sans effet sur le risque hémorragique.

• Les Coxibs ont pris une place prépondérante dans ces stratégies de co-analgésie (recommandation ASA depuis 2004 : « à moins d’une CI, tous les patienst opérés doivent recevoir un «régime continu» (around-the-clock) de coxibs, d’AINS, ou de paracétamol…)


Préambule (2), (pour la phase I des 2 premières semaines post opératoires)

• Le poids spécifique des coxibs, comme le celecoxib, pour améliorer les résultats d’une stratégie de réhabilitation post opératoire mérite d’être précisé

• Ceci d’autant plus que des AINS diffusent mal vers le SNC, comme le ketorolac (et d’autres AINS ?), à l’inverse des coxibs utilisés (celecoxib, parecoxib) qui sont capables (seuls ?) de réduire la synthèse centrale de PGE2 (COX2 dépendante) secondaire à la réaction inflammatoire locale. En notant que cette réaction centrale n’est pas inhibée par une anesthésie locale ou neuraxiale.

• L’association à une stratégie d’épargne morphinique parait indissociable de l’obtention d’au moins une partie des bénéfices attendus + +, comme la réduction des effets indésirables des morphiniques, CF. DIAPOS N°14 et 15

• Des alertes récentes sur des séries d’accidents respiratoires graves par « surdosage » morphinique, démontrent que la recherche d’une analgésie efficace par la seule escalade morphinique n’est pas la solution car elle aboutie assez souvent à une impasse thérapeutique (analgésie insuffisante, notamment à la mobilisation), et comporte un risque intrinsèque important.


Principes de l’étude (1) :

• Une seule variable entre les 2 groupes de 100 patients : l’administration de 400 mg de celecoxib avec la prémédication suivi de 200mg soir et matin jusqu’à J+14 ou d’un placebo identique en double insu .

• Les 200 patients bénéficient d’une stratégie de co-analgésie multimodale commune d’efficacité connue, à base de :

– Paracetamol 1g per os x 4/j de la prémédication à J+14– Induction par propofol 2mgkg + fentanyl 2µg/kg + ketamine 30 mg puis entretien

par sevoflurane (1-2% expiré) avec ,03-0,5 de N2O dans O2, sans ré-injection de fentanyl pour cette chirurgie de 1h 45min , avec une prévention systématique des NVPO par odansetron 4 mg IV (sans droperidol ni corticoïde)

– Analgésie intra articulaire préopératoire avec «20 ml de Bupivacaïne 0,25% + 50 µg de clonidine»

– Analgésie intra articulaire post opératoire avec «20 ml de Bupivacaïne 0,25% + 50 µg de clonidine + 5 mg de morphine», suivie avant le réveil de la mise en place d’un «dispositif de refroidissement externe»

– Titration initiale en SSPI par Fentanyl 25µg IV toutes les 5 min si EVA 3≧– Relais par oxycodone orale, 5-10mg toutes les 3 h pour maintenir l’EVA ≤3

(équivalent à morphine orale 10-20mg)


Principes de l’étude (2) :

• Tous les patients bénéficient d’une programme de réhabilitation accélérée et de suivi commun, à base de :

– Sortie de l’hôpital dès J0, avec poursuite du protocole analgésique, si : bonne orientation temporo-spatiale, déambulation avec cannes anglaises, absence de NVPO, miction +, EVA ≤3, constantes vitales stables.

– Patients préparés à suivre un « programme de réhabilitation accélérée » avec recherche d’un appui complet + extension complète du genou opéré dès J1 et un objectif de retour aux activités sportives sans restriction en 6 mois.

– Le critère principal est l’EVA, de façon à mettre en évidence une différence de 50% d’un score moyen prévu pour être à 5,5 ± 1,5 selon des études précédentes. Ce qui nécessite 2 groupes de 40 patients, pour 90% de puissance avec un α = 0,05.

– Les critères secondaires à court terme sont la fréquence des effets indésirables, la consommation d’agent morphinique, les durées de séjour en SSPI et en hospitalisation

– Pour la phase II de l’étude, les critères à long terme, au 6ème mois, sont le taux de complications/séquelles douloureuses et de ré-interventions chirurgicales, et des critères objectif de récupérations fonctionnelle


Résultats à l’hôpital (1) :• pas de différence initiale ou chirurgicale entre les groupes

Celecoxib en chirurgie arthroscopique du ligament croisé du genouRésultats à l’hôpital ( ≈ J0) :

• meilleure analgésie, moins de morphinique à la demande, moins de NVPO,


• Résultats après la sortie de l’hôpital, de J0 à J+14 (1) :

EVA moyenne au repos de J1 à J14, La différence est tous les jours significative



EVA moyenne aux mouvements de J1 à J14, La différence est tous les jours significative



Consommation d’oxycodone en mg par jour de J1 à J14La différence est tous les jours significative


Commentaires sur les bénéfices à court et moyen terme (1) :• Le groupe Placebo (P) a aussi bénéficié de 4 moyens co-analgésiques

(paracetamol, ketamine, analgésie locale per et post opératoire, refroidissement local) d’efficacité connue (1) dans cette chirurgie qui s’organise préférentiellement en vue d’une sortie à J0 ou J+1.

• Pour cette chirurgie, l’analgésie intra-articulaire per et post opératoire a une efficacité démontrée comparable à celle d’un bloc fémoral (cf. 35, 36) sans retentir sur la motricité, ni faciliter l’apparition d’un éventuel trou d’analgésie nocturne. Ceci est une quasi-obligation pour permettre une sortie précoce, vers la 119 ±19 vs 166 ± 32 min (avec un p<0.005 peu signifiant sur le plan pratique) et 0% vs 2% de réadmissions. En notant que beaucoup d’études favorisant l’ALR se comparent avec un groupe AG très morphinisé, sans co-analgésiant, ni prévention des NVPO, ce qui est un biais défavorable.

• L’analgésie par infiltration chirurgicale a pour elle sa simplicité et sa grande sécurité intrinsèque, qu’on peut mettre en perspective par rapport à l’hypothèse d’une analgésie locale prolongée par un cathéter, qui induit un surcoût direct et indirect (surveillance, soins, procédures d’ablation ou en cas d’échec, etc., qui sont peu généralisables à domicile..) et une morbidité propre (par exemple retirer un KT après une injection d’anticoagulant n’est pas recommandé, mais cela arrive…).


Commentaires sur les bénéfices à court moyen terme (2) :• Le concept d’une nociception hyperalgésique, déclenchée puis

entretenue par la persistance de stimuli nociceptifs pendant les phases per puis post opératoires, est confirmée. De même que l’efficacité des COXIBs qui dépriment la formation d’un véritable « soupe ou bouillon » de substances pro-nociceptives et pro-inflammatoires, via l’inhibition de la synthèse de prostaglandines au niveau lésionnel (et médullaire), et facilitent la réussite d’une stratégie générale d’épargne morphinique.

• Cette efficacité justifie la recommandation de l’ASA (2004) : «A moins d’une contre-indication, tous les opérés doivent être imprégnés en continu (around-the-clock) par des coxibs (les AINS sont de plus en plus souvent évités en raison de leur effet antiplaquettaire), ou (et/ou) par du paracetamol »

• L’optimisation de la durée de cette imprégnation nécessitera d’autres études comparatives de ce type pour chaque type de chirurgie…

• D’après d’autres études, l’ajout du paracetamol à un coxib/AINS parait plus bénéfique en orthopédie qu’en chirurgie générale. Rétrospectivement, l’injection d’un setron peut antagoniser partiellement l’activité antalgique du paracetamol


Commentaires sur les bénéfices à court et moyen terme (3) :

• La prévention des NVPO par un setron se discute : – Puisqu’on a décrit une antagonisation des antalgies d’origine sérotonine-

ergique (entre autre avec le paracetamol)– ajout ou remplacement par 4 à 8mg de Dexa(ou beta)methasone IV à

l’induction, qui pourra en plus améliorer l’analgésie initiale– Ajout de droperidol ≈ 0.625-1 mg IV en fin d’opération ?

• L’ajout éventuel d’autres co-analgésiants doit tenir compte – du coût et du « rapport Bénéfices : Risques » par rapport à un

protocole déjà efficace = privilégier les formes orales, ne pas automatiser le perfalgan®

– Place du nefopam ? – Place d’un gabapentinoïde malgré un effet sédatif potentiellement

gênant en ambulatoire ? : faire des études comparatives sur l’antalgie et la sédation, qui tiendraient compte de l’imprégnation morphinique…



Augmenter la faible posologie de fentanyl utilisée dans cette étude peut, ou doit, provoquer une «hyperalgésie préventive» (Eisenach JC: Preemptive hyperalgesia, not analgesia ? Anesthesiology, 2000; 92:308–9).

– 78 % du groupe celecoxib «GC» n’ont pas besoins de fentanyl en SSPI, contre 36 % des opérés du G placebo « GP » (p<0,001)

– puis 88% du «GC» n’ont pas besoin d’oxycodone en SSPI vs 62% du «G P» (p<0,001), avec une douleur moyenne respective de 4,3 ± 1,7 vs 1,8 ± 0,9 (p<0,05).

– Ce “bon” résultat est probablement influencé par le fait que les patients n’ont auparavant reçu “que” 2 µg/kg de fentanyl à l’induction pour 1 heure et 45 min de chirurgie (soit 160 µg de fentanyl ou 16 µg de SF pour 80kg de poids moyen). Car, administrer “préventivement” plus de fentanyl pendant l’opération, aurait vraisemblablement accru la consomation de morphinique en SSPI et pendant les premiers jours post opératoire CF. Diapo suivante



Augmenter la faible posologie de fentanyl utilisée dans cette étude peut, ou doit, provoquer une «hyperalgésie préventive» (Eisenach JC: Preemptive hyperalgesia, not analgesia ? Anesthesiology, 2000; 92:308–9).

• Depuis le début des années 1990, on sait que même sans co-analgésiant et sans agent antihyperalgésiant, le fait de limiter uniquement la posologie per opératoire de morphinique (M*) diminue la dépendance aiguë et l’hyperalgésie : les patients qui ont reçus plus de M* sont plus douloureux et consomment plus de M* en post opératoire, avec plus de NVPO, plus de sédation, etc. Il est de plus en plus critiquable de continuer, par habitude ou idéologie (encore fréquente en France), à réinjecter d’assez fortes doses de M* pour «protéger (?)» un patient qui essaie de retrouver ses constantes hémodynamiques de bases. Ceci est encore plus discutable en cas d’utilisation de co-analgésiants + antihyperalgésiants et/ou sous anesthésie halogénée (analgésiante et un peu antihyperalgésiante), qui doivent conduirent à encore plus diminuer l’utilisation de M* en per opératoire (voire à les éviter).

• Les auteurs anglo-saxons, qui ont souvent l’habitude inverse d’utiliser peu de M*, discutent rarement de cette question. Il faut donc aussi tenir compte de ce type de « détails» dans les protocoles des études publiées. Croire, sans l’avoir prouvé, que les résultats seront aussi bon après une «forte morphinisation au bloc» est à priori une erreur.


Commentaires sur les bénéfices à moyen terme (6) :

• Les contre-indications d’ordre cardiovasculaire du celecoxib sont actuellement évaluées comme étant similaires à celle des AINS classiques (31), au vu d’enquêtes de cohortes ou de phase 4, pour des posologies antalgiques usuelles, similaires à cette étude, et des durées de quelques jours ou semaines.

• L’absence de complication hémorragique confirme la sécurité des coxibs à cet égard. NB : La survenue de «quelques» saignements supplémentaires sous AINS malgré une «bonne hémostase chirurgicale» peut rester longtemps méconnue, jusqu’à sa mise en évidence par des études spécifiques (comme c’est le cas pour cette chirurgie (1)) ou des méta analyses ou des études de phase 4 sur des cohortes de patients. Si la survenue d’un saignement iatrogénique peut compromettre la réussite chirurgicale, il est recommandé d’éviter d’opérer sous l’effet d’un AAP de type AINS (sauf en cas de justification par un terrain à haut risque thrombotique, coronaire ou cérébral, ce qui relève d’une décision multidisciplinaire en absence d’urgence)


Préambule de la phase II :Evaluation au 6ème mois post-opératoire

1. Intérêt vraisemblable d’une (co) analgésie préventive (= systématique) non morphinique prolongée, de façon à s’adapter à la durée de l’agression chirurgicale per et post opératoire

2. Les Coxibs ont actuellement une place prépondérante dans ces stratégies de co-analgésie periopératoire (à moins d’une CI…)

3. Le poids spécifique des coxibs, comme le celecoxib, pour améliorer les résultats à long terme (ici au 6ème mois) d’une stratégie de réhabilitation post-opératoire mérite d’être précisé


Principes de l’étude (cf. phase I pour les détails) :

• Une seule variable entre les 2 groupes de 100 patients : l’administration de 400 mg de celecoxib avec la prémédication suivi de 200mg soir et matin jusqu’à J+14 ou d’un placebo identique en double insu .

• Les 200 patients bénéficient d’une stratégie de co-analgésie multimodale commune, d’efficacité connue

• Tous les patients bénéficient d’une programme de réhabilitation accélérée et de suivi commun,

• Pour la phase II de l’étude, les critères au 6ème mois sont :– le taux de complications douloureuses et de ré-

interventions chirurgicales, – des critères objectifs de récupération fonctionnelle, – Sur 200 patient, 191 ont suivis le protocole et sont

évalués en détail au 6ème mois par le chirurgien «aveugle». Les 9 autres patients sont inclus dans l’analyse (6 perdus de vu et les 3 exclus car opérés d’une autre pathologie sans relation)


Résultat au 6ème mois post-opératoire (1)

• Moins de «complications fémoraux patellaires» dans le groupe celecoxib (P < 0.001), avec.– Moins de syndrome douloureux antérieur : 4 sur 95 (4%) vs

14 sur 96 (15%) – Moins de Syndrome Douloureux Régional Complexe

(SDRC/CRPS = ancien Syndrôme-Neuro-Algo-Dystrophique) : 1 sur 95 (1%) vs 7 sur 96 (7%)

– Moins de contracture en flexion : 2 sur 95 (2%) vs 9 sur 96 (9%)

– Moins de ré-intervention par arthroscopie notamment pour libération d’adhérences…: 2 sur 95 (2%) vs 8 sur 96 (8%)



• EVALUATION ISOKINETIQUE du Quadriceps à 1 et 6 mois :

– Pas de différence pour le couple maximal en flexion pas rapport au coté opposé

– Déficit significatif dans le groupe placebo (P<0,05) à 1 et 6 mois pour le couple maximal en extension (à 60,120 et 180 deg/s, Fig.1).

– Moins de douleurs (EVA) dans le groupe celecoxib, après l’évaluation isokinetique à 1 mois (3.1 ± 0.6 vs 4.8 ± 1,3) et à 6 mois (1.0 ± 0,4 vs 3.2 ± 0.9)



Figure 1. EVALUATION ISOKINETIQUE du Quadriceps à 1 et 6 mois



RECUPERATION FONCTIONNELLE à 6 mois (cf. Fig. 2)

• Plus de patients retrouvent une activité de grade III ou IV dans le groupe celecoxib : 84% vs 65% (P<0.05)

• Et parmi ceux ci, plus de patients sont capables de participer à des compétitions (P<0.02) et ont récupéré complètement leurs activités sportives (P<0.05)


Résultat au 6ème mois post-opératoire (5) :

Figure 2. RECUPERATION FONCTIONNELLE à 6 mois


DISCUSSION GENERALE (1) :

• Une méta analyse de 2005 était déjà en faveur d’une possibilité de prévention pharmacologique, par voie générale, des douleurs post-opératoires, en vue d’une diminution de leur risque de chronicisation (via une action sur les phénomènes de plasticité neuronale, les douleurs neurogènes, les états hyperalgésiques). Pour l’orthopédie, une revue de la littérature récente par Scott Reuben a fait le point des différent moyens utiles

• Cet objectif de prévention reste non encore atteint pour beaucoup

d’actes chirurgicaux communs, comme la cure de hernies, des chirurgies gynécologiques, qui sont connus pour leur tendance à la chronicisation de douleurs résiduelles. cf. des éditoriaux récents, dont celui de H. Kehlet



• Les AINS/coxibs par voie générale restent une des principales pistes pour obtenir mieux qu’une diminution isolée de la consommation de morphiniques (contrairement au seul paracetamol…).

• En plus de d’une activité antalgique assez rapide et d’une action de prévention de l’hyperalgésie morphinique, l’activité anti-inflammatoire parait pouvoir participer à l’amélioration du résultat final de certaines chirurgies.

• Dans cette étude, la division (par ≥ à 4) du nombre de ré-interventions, comme du nombre de SDRC, comme l’amélioration de la récupération des activités sportives, sont frappantes

• 2 mécanismes plus ou moins intriqués peuvent expliquer cette amélioration du résultat chirurgical :

– Un gain secondaire à la meilleure analgésie lors des mouvements, permettant d’ éviter la constitution passive d’adhérences par immobilisation..

– Un gain lié à l’ action anti-inflammatoire locale du produit, par une inhibition de la prolifération cellulaire post inflammatoire, peut expliquer l’efficacité du celecoxib NB : ce mécanisme expliquerait le moindre risque de sténose précoce de stents coronaires actifs sous celecoxib ! (Lancet 2007 ; 370 : 567-74. ).



• A coté des Coxib/ains, d’autres produits et d’autres techniques, par voie générale ou locale ou loco-régionnales, ont montrés une efficacité ou sont des pistes d’études : anesthésiques locaux, α-2 agonistes, gabapentinoïdes (ligands α2-δ), etc. Par exemple, les AINS en infiltration pariétale en post-opératoire d’une laparotomie (par cathéter multi perforé) semblent plus efficaces que par voie générale ().

• Ainsi, la possibilité d’une prévention des douleurs post-opératoires tardives devient une réalité, particulièrement en orthopédie (Reuben SS, J Bone Joint Surg Am. 2007;89:1343-58) pour la chirurgie de la main (en cas dantécédent de SDRC ou de fasciectomie pour Dupuytren, diminution d’un facteur ≥ à 5 après ALRIV avec de la clonidine par rapport à la lidocaïne seule) ou la prise de greffon osseux (efficacité d’un infiltration périopératoire par 10 ml de bupivacaïne O,25% + 50 µg de clonidine + 5 mg de morphine)

• L’intérêt relatif d’une technique de prévention se justifie aussi par sa simplicité : c’est le cas de la voie orale (et son faible coût, seule permise en absence de forme IV), qui permet aussi d’agir facilement tant que dure l’agression / l’inflammation post-chirurgicale.



• La recherche des meilleures recettes « anesthésiques » adaptées à chaque type de chirurgies, doit continuer. Ainsi, l’efficacité et la tolérance des coxibs peuvent être très différentes pour d’autres chirurgies ou chez des personnes plus âgées, atteintes de co-morbiditées.

• Dans cette optique, ce qu’on résume par « anesthésie » se limite de moins en moins à ce qui se passe en salle d’opération, en salle de réveil et même à l’hôpital, puisqu’on constate qu’une prise en charge plus globalisée peut participer à la diminution des séquelles douloureuse et des reprises chirurgicales.

• L’anesthésie au sens large devrait s’organiser dans le cadre d’ une « médecine péri opératoire ». Il s’agit d’une médecine collaborative entre tous les acteurs du système de soins qui participent à la prise en charge pré, per et post opératoire des patients. Les départements d’anesthésie semblent assez bien placés pour essayer d’organiser au mieux et d’évaluer, avec les opérateurs, ce système multidisciplinaire.



• L’évaluation des techniques à court et à plus long terme, doit privilégier des critères objectifs de jugement, qui comptent vraiment ; confort, simplicité, sécurité,coûts (direct et indirects) et au mieux participation à la réussite opératoire finale.

• Le choix des critères intermédiaires de certaines études est parfois critiquable, comme un gain de quelques jours sur l’obtention d’un résultat, si par la suite tout s’égalise (voire s’inverse…) ou si ce gain génère des surcoûts notables ou peut entraîner d’autres risques, notamment s’il s’agit de chirurgies courantes…Comme c’est le cas de certaines anesthésies rachidiennes, de blocs para vertébraux, etc.

• Cette évaluation devrait tenir compte de l’existence de biais de jugement, lié à l’intérêt personnel/professionnel pour une méthode (le médecin se fait plaisir), et à l’inverse au rejet à priori d’une techniques jugée peu valorisante (par exemple, pour les anesthésistes, les ALRIV, les AL par l’opérateur, etc.)



• Cette Evaluation interdisciplinaire des Pratiques Professionnelles (EiPP ?) suppose une ouverture d’esprit et l’obtention de moyens, qui dans notre pays risque d’être rares, puisqu’il s’agit plus d’une prévention que d’une activité de soins rétribuée.

• Comme pour d’autres moyens de prévention d’autres risques encore relativement méconnus, ces études nécessitent en effet un minimum de moyens et d’attention à ces problèmes (comme ce fut ou c’est le cas pour la division par respectivement 2 à 3 et 3 à 4 de la fréquence des complications au niveau du site opératoire par la prévention de l’hypothermie ou par l’obtention d’un sevrage tabagique préopératoire)

• L’exemple récent d’une enquête Danoise sur la morbidité-mortalité secondaire aux cures de hernies inguinales montrent que ces évaluations relèvent aussi d’un objectif de santé publique

• A cet égard, il serait nécessaire de créer des registres nationaux par type d’opération, afin de permettre une évaluation des résultats à moyens et à longs termes

Celecoxib pour une chirurgie arthroscopique du ligament croisé du genou

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