Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique

Journées DES Caen Octobre 2013

Plan

• Généralités• Physiologie biliaire• Formation lithiasique• Applications thérapeutiques

GÉNÉRALITÉS

Rôle de la bile

Rôle digestif

Absorption intestinale lipides via ac.biliaires

Absence de bile•Déficit en vitamines liposolubles (A,D,E,K)•Déficit en cholestérol•Stéatorrhée

Calcul biliaire

• Principalement cholestérolique ou mixte• Affecte 10 à 15% de la population• Symptomatique dans 20% des cas• 2 fois plus fréquente chez la femme• En pleine expansion du fait du vieillissement

de la population et de l’obésité.• Représente avec le RGO l’une des 2

pathologies digestives les plus couteuses.Epidemiology and risk factors for gallstone disease: has the paradigm changed in the 21st century?

Shaffer EA.Curr Gastroenterol Rep. 2005 May;7(2):132-40. Review.

Facteurs de risqueGENETIQUES (25%) ACQUIS (75%)Sexe fémininAntécédents familiaux au premier degréOrigine ethnique Polymorphisme génétiqueLithiase monogénique rare

ÂgeGrossesseSédentaritéRégime hypercaloriqueSurpoidsSyndrome métaboliquePerte de poids rapideFibrate, octréotide, oestrogènes

PHYSIOLOGIE BILIAIRE

Bile

Eau 90%

Electrolytes Bilirubine Lipides • Sels biliaires 72%• Phospholipides

24%• Cholestérol 4%

Constitution de la bile

Origine des sels biliairessynthèse de novo

Cholestérol (origine endo et exogène)

Acides biliaires primaires: • Acide cholique• Acide chenodésoxycholique

CYP7A

Acides biliaires secondaires:• Acide lithocholique• Acide désoxycholique

7-alpha-déshydroxylase

FOIE

INTESTIN

Excrétion biliaire puis intestinale

Acides biliaires primaires

Origine des sels biliaires: cycle entéro hépatique

• La biosynthèse des acides biliaire ne participe que peu à la composition du pool des acides biliaires circulant.

• Réabsorbés au niveau intestinal dans le tiers distal de l’iléon en majorité.

Régulation de la sécrétion des sels biliaires

Cholestérol (origine endo et exogène)

Acides biliaires primaires: • Acide cholique• Acide chenodésoxycholique

CYP7A

Acides biliaires secondaires:• Acide lithocholique• Acide désoxycholique

7-alpha-déshydroxylase

FOIE

INTESTIN

Excrétion biliaire puis intestinale

Acides biliaires primaires

Rétrocontrôle négatif

ABCB11

Sels biliaires

Sels biliaires

Rétrocontrôle positif

Permet une diminution de

la toxicité cellulaire des sels bilaires

Théorie micellaire

• Solubilisation du cholestérol grâce à la formation de micelles• Formées par les acides biliaires (en périphérie, pôle hydrophile vers

l’extérieur), les phospholipides et le cholestérol biliaire (apolaire, hydrophobe, à l’intérieur).

• Quantité de cholestérol limitée+++

Sels biliaires

PL

cholestérol

Après sécrétion par le canalicule, la bile est modifiée par les sécrétions de bicarbonates et de chlore des cholangiocytes. Concentration en période inter-prandiale et dilution en période peri-prandiale. La bile est sécrétée dans le duodénum au moment des repas via la sécrétion de Cholecystokinine qui ouvre le sphincter d’Oddi. Entre les repas, elle est stockée dans la vésicule biliaire.

CCK

PHYSIOPATHOLOGIE LITHIASE BILIAIRE CHOLESTEROLIQUE

Physiopathologie de la lithiaseun phénomène multifactoriel

Sursaturation cholestérol• Cholestérol ↑• Phospholipides ↓• Acides biliaires ↓

Croissance• Volume résiduel ↑• Mobilité vésiculaire ↓

Nucléation• Promoteurs ↑• Inhibiteurs ↓• Helicobacter?

CALCUL

Les différents stades de formation

La lithiase biliaire, EMC

SURSATURATION EN CHOLESTEROL

Sels biliaires

Augmentation

du cholestérol Phospholipides

Augmentation

du cholestérol

squalèneAcétylCoA

AcétylCoA

AcétylCoA

HMGCoAAcide

mévaloniquesqualène

GéranylLanostérolCholestérol

HMGCoA

synthétase

HMGCoA

reductase

déCO2

Cyclisation

SYNTHESE HEPATIQUE

Activité de HMGCoAreductase

Mécanisme en cause dans l’obésité (leptine=médiateur hormonal en cause)?

Sels biliairesInhibition inappropriée synthèse acides bilaires

Diminution pool ac. biliaires

Sursaturation bile en cholestérol

Favorisé par résection iléale terminale et la diminution du cycle de réabsorption entérohépatique

Hypomobilité vésicule biliaire

Mobilité vésiculaire

GrossesseNPEDiabètePerte de poids rapideJeûne prolongéSomatostatinePolypeptide pancréatique

GastrineCholecystokinine

La nucléation

Nucléation

agrégation des molécules de cholestérol pour former des

microcalculs

Hypersécrétion de mucines

Helicobacter pyloriFlore intestinale

?

Rôle des mucinesMucus

vésiculaireSels

Eau

Mucines

Rôle de barrière de

protection de l’épithelium vésiculaire

contre l’effet détergent des sels biliaires

Glycoprotéines de haut poids moléculaire

Produites par les cellules

épithéliales vésiculaires

Rôle des mucinesInflammation chronique vésiculaire, favorisée par une bile riche en cholestérol

Médiateurs pro inflammatoires: EGFR, IL 1β, TNFα

Augmentation de la sécrétion de certaines mucines: MUC5AC

Hypersécrétion de mucus

Accélère la nucléation des cristaux de monohydrates de cholestérol

Certaines mucines ne sont présentes que dans les vésicules lithiasiques: MUC3, MUC4, pouvant faire évoquer le rôle de certains gènes codant pour la synthèse de ces mucines

Mucin gene in gallstone disease, chuang et al. Clinica chimica, 2012

Rôle du microbiote

An analysis of the role of the indigenous microbiota in cholesterol gallstone pathogenesis, Fremont-rahl et al. PLoS ONE, 2013

Poids de la vésicule biliaire

Comparaison de la survenue de calculs vésiculaires chez des souris axéniques et chez

des souris non axéniques

Sécrétion de mucines

Formation de cristaux de cholestérol

Apparition de microcalculs

Apparition de calculs biliaires

Rôle probable du microbiote dans la nucléation, mais qui reste à définir plus

précisément

Concentration en cholestérol

Arguments pour facteurs génétiques

Groupes ethniques:• Forte proportion: Chili, Indien d’Amérique du

Nord, Scandinavie• Faible proportion: Kenya

Présence de familles à risque

Mutations génétiques identifiées

PFIC 3 (Cholestase intra-hépatique familiale progressive)Mutation gène ABCB4Inhibe la sécrétion biliaire de phospholipides

MD

R3

PP

P

P

P

ABCB4

MD

R3

hépatocyte

Canal biliaire

BSEP

ABCB11PFIC2

HEPATOCYTE

Défaut de sécrétion

PFIC 2:Mutation du gène ABCB11Code pour un canal transporteur de sels biliairesMutation responsable d’une diminution des sels biliaires dans la bile

APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Acide ursodésoxycholique

AUDC

Augmentation de l’AUDC biliaire

Diminution de la synthèse hépatique de cholestérol

Diminution de la saturation biliaire en cholestérol

Diminution de l’absorption intestinale de cholestérol

Favorise la motilité vésiculaireTargets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin north am, 2010

Statines

squalèneAcétylCoA

AcétylCoA

AcétylCoA

HMGCoAAcide

mévaloniquesqualène

GéranylLanostérolCholestérol

HMGCoA

synthétase

HMGCoA

reductase

déCO2

Cyclisation

SYNTHESE HEPATIQUE

Activité de HMGCoAreductase

Mécanisme en cause dans l’obésité (leptine=médiateur hormonal en cause)?

Les statines inhibent l’activité de HMG CoADiminution de la synthèse de cholestérol intrahépatiqueDiminution de la saturation de la bile en cholestérol

Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin North Am, 2010

Conclusion

• Problème de santé publique• Plurifactoriel• Physiopathogénie bien identifiée mais à

préciser• Traitement chirurgical=Gold Standard• Intérêt d’identifier parfaitement la

physiopathologie afin de trouver des alternatives médicales, dans la prévention++

Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique

Journées DES Caen Octobre 2013

Ezetemibe Diminution de l’absorption intestinale de cholestérol

• Inhibition de la protéine Nieman Pick C1like 1

• Responsable du transport du cholestérol dans l’entérocyte

• Diminution du cholestérol intrahépatique

• Diminution du cholestérol biliaire

Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin North Am, 2010