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FORMATION STEREOSELECTIVE DE CENTRES QUATERNAIRES ASYMETRIQUES PAR
SUBSTITUTION NUCLEOPHILE ALLYLIQUE.
APPLICATION SYNTHETIQUE POUR FORMER DES ACIDES AMINES ET DES ALCALOÏDES
par
Cédrickx Godbout
Thèse présentée à la Faculté des sciences en vue
de l’obtention du grade de docteur ès sciences (Ph.D.)
FACULTE DES SCIENCES
UNIVERSITE DE SHERBROOKE
Sherbrooke, Québec, Canada, mars 2005
Le _____________________________,
Date
Le jury a accepté la thèse de M. Cédrickx Godbout dans sa version finale.
Composition du jury
Membre : M. Claude Spino (Direction) Département de chimie Membre : M. Pierre Deslongchamps Département de chimie Membre : M. William D. Lubell Université de Montréal Membre et M. Yves Dory Président-rapporteur : Département de chimie _________________________________ Signature
i
SOMMAIRE
Cette thèse apporte une contribution importante dans le domaine de la formation stéréosélective de
centres quaternaires. Grâce à une méthodologie développée dans nos laboratoires, l’addition SN2’
d’organocuprates aux systèmes allyliques chiraux dérivés de la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde
permet d’obtenir des intermédiaires synthétiques intéressants qui conduisent ultimement à la formation
d’acides aminés et d’alcaloïdes énantiomériquement purs pourvus d’un centre quaternaire asymétrique.
La première partie de cette thèse concerne la synthèse d’une variété d’alcools allyliques γ,γ-
disubstitués. En utilisant la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde comme auxiliaire chiral, ces alcools
allyliques ont été obtenus selon deux approches : 1) par l’addition stéréosélective directe de
vinylmétaux à l’auxiliaire chiral, et 2) par la réduction chimio- et stéréosélective de cétones α,β-
insaturées qui, elles aussi, proviennent du même auxiliaire chiral. L’introduction de substituants
fonctionnalisés à la position γ (hydroxyméthylène, alcène, acétal) a été un objectif important pour
permettre des transformations chimiques subséquentes.
Les alcools allyliques γ,γ-disubstitués ont été synthétisés dans le but de transposer totalement la
chiralité du carbinol à la position allylique. Tel que décrit au second chapitre, l’atteinte de cet objectif
est possible grâce à l’addition stéréospécifique anti SN2’ de réactifs alkylcyanocuprates aux esters
pivaloïques. De cette façon, des produits possédant un centre asymétrique quaternaire ont été obtenus
avec d’excellents excès diastéréomériques (>99% e.d.). La présence d’une fonction hydroxyméthylène
à la position γ est nécessaire afin de diriger l’attaque nucléophile lorsque l’encombrement stérique au
centre prochiral devient important. Cette stratégie a culminé à la synthèse de α-arylglycines α-alkylés
énantiomériquement purs, une classe d’acides aminés non naturels qui présente un intérêt pour
l’industrie pharmaceutique et un défi synthétique de taille.
Le troisième chapitre illustre une autre application synthétique de notre méthode en obtenant un
intermédiaire avancé de l’(–)-euphococcinine, un alcaloïde naturel. Dans ce cas, les carbamates
allyliques ont été les nucléofuges de prédilection, de préférence aux esters pivaloïques, pour effectuer
l’addition stéréospécifique syn-dirigée des organocuprates à la position allylique.
ii
REMERCIEMENTS
Je tiens tout d’abord à remercier chaleureusement mon directeur de thèse, le professeur Claude Spino,
pour m’avoir accueilli dans ses laboratoires et pour le projet emballant qu’il m’a confié. Nos esprits
curieux ont été à peine rassasiés par les nombreuses découvertes inattendues et les chemins imprévus
que nous avons rencontrés au gré de ce parcours. Un gros merci pour m’avoir donné l’opportunité d’en
découvrir l’étendue dans un environnement de recherche des plus stimulant et formateur.
Je tiens également à remercier tous les « Spinosaures » que j’ai côtoyé au laboratoire, particulièrement
ceux et celles qui ont enduré mes sautes d’humeur au cours de la dernière année : Kristina, Sophie,
David, Pascal, Stéphane, Francis, Luc, Amélie, Patrice, Christine.
Je désire souligner le travail exemplaire des professionnels du Département de Chimie qui fournissent
une aide précieuse et indispensable aux activités de recherche. Je pense entre autre à M. Gaston Boulay
(spectrométrie de masse), M. Normand Pothier (spectroscopie RMN), M. Philip Richter (support
informatique), M. Réal Dubuc (souffleur de verre), et Mmes Solange Thériault et Christine Leclerc
(service de secrétariat). À vous tous, un gros merci.
Finalement, je réserve des remerciements particuliers à ma famille qui m’est très chère. Je percevais
constamment les encouragements et la fierté au travers du regard de ma sœur Cathie et de mes parents
Pierrette et Benoît, ainsi que de Mélisa et Francine. Tout au long de mes études graduées, votre
présence se faisait continuellement sentir malgré la distance qui nous séparait.
Pour toi Mirka, je ne saurais comment exprimer toute ma gratitude. Que ce soit dans les moments
difficiles ou dans les « bonnes passes », ton soutien, tes conseils et ton écoute ont été grandement
appréciés. Un gros merci pour m’avoir enduré et supporté durant tout ce temps.
iii
TABLE DES MATIÈRES
SOMMAIRE ...............................................................................................................................................I
REMERCIEMENTS ................................................................................................................................. II
TABLE DES MATIERES ....................................................................................................................... III
LISTE DES ABREVIATIONS................................................................................................................. V
LISTE DES TABLEAUX...................................................................................................................... VII
LISTE DES FIGURES.......................................................................................................................... VIII
LISTE DES ÉQUATIONS.......................................................................................................................IX
LISTE DES SCHEMAS............................................................................................................................ X
INTRODUCTION....................................................................................................................................12
I.1 Formation stéréosélective de centres quaternaires carbonés.....................................................12
I.1.1 Énolates et énamines chiraux : alkylations et additions de Michael.............................15
I.1.2 Réarrangements sigmatropiques ...................................................................................17
I.1.3 Cycloadditions ..............................................................................................................19
I.1.4 Allylation d’aldéhydes ..................................................................................................21
I.1.5 Catalyse énantiosélective par les métaux de transition.................................................25
I.1.6 En résumé......................................................................................................................27
I.2 Les organocuprates dans les réactions de substitution nucléophile allylique (SN2’) ................28
I.2.1 Les réactifs de cuivre : comment s’y retrouver ? ..........................................................29
I.2.2 Groupements partants utilisés dans les substitutions nucléophiles allyliques ..............32
I.2.3 Formation stéréosélective de centres quaternaires à partir des pivalates chiraux dérivés
de la (–)-menthone.................................................................................................................37
CHAPITRE 1 : FORMATION DES ALCOOLS ALLYLIQUES TRISUBSTITUES............................40
1.1. Carbométallation (C–M) d’alcynes terminaux et internes.......................................................41
1.1.1. Carbocupration (C–Cu) et stannylcupration (Sn–Cu) d’alcynes terminaux ...............42
1.1.2. Carbomagnésiation (C–Mg) d’alcynes terminaux et internes.....................................45
1.1.3. Allyltitanation (C–Ti) d’alcynes internes....................................................................49
1.2. Dérivatisation des alcynones chirales......................................................................................51
1.2.1. Addition de réactifs de stannylcuprate aux alcynones chirales...................................53
1.2.2. Hydrométallation (H–M) d’alcynes internes...............................................................56
iv
1.2.3. Couplage de Stille utilisant les vinylstannanes ...........................................................58
1.3. Réduction stéréosélective d’énones et d’ynones chirales........................................................61
1.4. Addition de vinylmétaux au (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde.............................................65
1.5. En résumé ................................................................................................................................67
CHAPITRE 2 : SYNTHESE DES α-ARYLGLYCINES α-ALKYLES.................................................68
2.1. Introduction sur les acides aminés α,α-disubstitués ................................................................68
2.1.1. Les α-arylglycines α-alkylés .......................................................................................69
2.2. Formation de centres quaternaires par addition stéréospécifiques de réactifs de cuprate .......70
2.3 En résumé .................................................................................................................................78
CHAPITRE 3 : EN ROUTE VERS LA SYNTHESE D’ALCALOÏDES HOMOTROPANES..............80
3.1. En route vers la formation de la (–)-adaline par addition anti SN2’ ........................................81
3.1.1 Plan rétrosynthétique....................................................................................................81
3.1.2 Additions anti SN2’ sur le pivalate allylique (E)-129 ..................................................82
3.2. En route vers la formation de la (–)-adaline et de la (–)-euphococcinine par addition SN2’ syn-
dirigée .............................................................................................................................................86
3.2.1 Plan rétrosynthétique....................................................................................................86
3.2.2 Addition SN2’ syn-dirigée par les carbamates allyliques (S)-168 et (R)-168 ..............87
3.3 En résumé .................................................................................................................................97
CONCLUSION GENERALE ..................................................................................................................98
PARTIE EXPERIMENTALE................................................................................................................100
Remarques générales ....................................................................................................................100
Modes opératoires.........................................................................................................................102
REFERENCES ET NOTES ...................................................................................................................161
ANNEXE 1 : SPECTRES DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE DES PROTONS........171
v
LISTE DES ABRÉVIATIONS
Ac Acétate
A.L. Acide de Lewis
Bn Benzyle
Bu Butyle
CCM Chromatographie sur couche mince
CLHP Chromatographie liquide haute performance
CPV Chromatographie en phase vapeur
CPV / SM Chromatographie en phase vapeur couplé à un spectre de masse
DMAP N,N-Diméthylaminopyridine
DMF Formamide de diméthyle
DMS Sulfure de diméthyle
DMSO Diméthylsulfoxyde
DPPA Azoture de diphénylphosphanyle
o-DPPB ortho-Diphénylphosphanylbenzoyle
e.d. Excès diastéréomérique
e.e. Excès énantiomérique
Et Éthyle
Fmoc 9H-Fluorénylméthoxycarbonyle
Fmoc-OH 9H-Fluorénylméthanol
GP Groupe partant
IC Ionisation chimique
LiDBB di-t-butyldiphenylide de lithium
MABR bis(4-bromo-2,6-di-tert-butylphenoxide) de methylaluminium
Me Méthyle
MOM Méthoxyméthyle
MS Tamis moléculaire (Molecular sieves)
PCC Chlorochromate de pyridinium
Ph Phényle
Piv Pivalate (ou Triméthylacétate)
vi
PMB p-méthoxybenzyle
Pr Propyle
r.d. Ratio diastéréomérique
Rdt Rendement
r.e. Ratio énantiomérique
Rf Référence frontale
RMN Résonance magnétique nucléaire
SEM 2-(triméthylsilyle)-éthoxyméthyle
TBAF fluorure de tetrabutylammonium
TBDMS (ou TBS) t-butyldiméthylsilyle
TBDPS t-butyldiphénylsilyle
THF Tétrahydrofurane
SMBR et SMHR Spectre de masse basse résolution et haute résolution
TMG N,N,N’,N’-tetraméthylguanidine
TMS Triméthylsilyle
p-TsOH Acide para-toluènesulfonique
vii
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1. Alkylation d’énolates d’amide 2 par des iodures d’alkyles. .................................................15
Tableau 2. Allylation énantiosélective d’aldéhydes par l’allyl(bis)boronate chiral 38. .........................23
Tableau 3. Arylation énantiosélective de γ-butyrolactones α-substituées 51. ........................................27
Tableau 4. Addition SN2’ asymétrique catalysée par le complexe chiral 58 / Cu. .................................33
Tableau 5. Carbocupration de l’heptyne 83. ...........................................................................................43
Tableau 6. Carbomagnésiation de l’alcool propargylique 96. ................................................................46
Tableau 7. Addition d’un stannylcuprate sur l’alcynone chirale 120. ....................................................54
Tableau 8. Étude de la réduction stéréosélective des énones (E)-132. ...................................................62
Tableau 9. Réduction stéréosélective d’énones chirales trisubstituées en présence de LiBHEt3. ..........63
Tableau 10. Réduction stéréosélective de l’alcynone chirale 120. .........................................................65
Tableau 11. Influence du groupement protecteur de l’hydroxyméthylène sur l’addition SN2’
d’organocuprates. .............................................................................................................................71
Tableau 12. Addition d’alkylcyanocuprates aux pivalates allyliques.....................................................73
Tableau 13. Addition SN2’syn-dirigée d’alkycuprates aux carbamates (S)-168 et (R)-168. ..................90
Tableau 14. Ratio Cu(I)/organolithien après l’addition du cuprate de Gilman au carbamate. ...............91
Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs..........100
viii
LISTE DES FIGURES
Figure 1. Produits naturels possédants des centres quaternaires asymétriques.......................................13
Figure 2. Mécanismes d’allylation d’aldéhydes......................................................................................22
Figure 3. Considérations régio- et stéréochimiques de l’addition de réactifs d’organocuivre(I) aux
systèmes allyliques...........................................................................................................................28
Figure 4. Mécanismes de substitution nucléophile allylique. .................................................................30
Figure 5. Réaction d’hydrostannation des alcools propargyliques secondaires......................................57
Figure 6. Stratégies utilisées pour dérivatiser l’alcynone 120. ...............................................................61
Figure 7. Produit secondaire isolé lors de la réduction de l’énone (Z)-134. ...........................................64
Figure 8. Produit secondaire isolé lors de la réduction de l’alcynone 120. ............................................64
Figure 9. Dérivés biologiquement actifs contenant un acide aminé α,α-disubstitué...............................68
Figure 10. Alcaloïdes possédant un centre quaternaire asymétrique adjacent à un atome d’azote ........80
ix
LISTE DES ÉQUATIONS
Équation 1……………………………………………………………………………………………….31
Équation 2………………………………………………………………………………………………. 43
Équation 3………………………………………………………………………………………………. 45
x
LISTE DES SCHÉMAS
Schéma 1. .................................................................................................................................................16
Schéma 2. .................................................................................................................................................17
Schéma 3. .................................................................................................................................................18
Schéma 4. .................................................................................................................................................18
Schéma 5. .................................................................................................................................................19
Schéma 6. .................................................................................................................................................20
Schéma 7. .................................................................................................................................................20
Schéma 8. .................................................................................................................................................21
Schéma 9. .................................................................................................................................................24
Schéma 10. ...............................................................................................................................................25
Schéma 11. ...............................................................................................................................................26
Schéma 12. ...............................................................................................................................................34
Schéma 13. ...............................................................................................................................................35
Schéma 14. ...............................................................................................................................................36
Schéma 15. ...............................................................................................................................................37
Schéma 16. ...............................................................................................................................................38
Schéma 17. ...............................................................................................................................................39
Schéma 18. ...............................................................................................................................................40
Schéma 19. ...............................................................................................................................................41
Schéma 20. ...............................................................................................................................................44
Schéma 21. ...............................................................................................................................................47
Schéma 22. ...............................................................................................................................................47
Schéma 23. ...............................................................................................................................................48
Schéma 24. ...............................................................................................................................................49
Schéma 25. ...............................................................................................................................................49
Schéma 26. ...............................................................................................................................................50
Schéma 27. ...............................................................................................................................................51
Schéma 28. ...............................................................................................................................................52
Schéma 29. ...............................................................................................................................................52
xi
Schéma 30. ...............................................................................................................................................53
Schéma 31. ...............................................................................................................................................56
Schéma 32. ...............................................................................................................................................57
Schéma 33. ...............................................................................................................................................58
Schéma 34. ...............................................................................................................................................59
Schéma 35. ...............................................................................................................................................60
Schéma 36. ...............................................................................................................................................66
Schéma 37. ...............................................................................................................................................72
Schéma 38. ...............................................................................................................................................74
Schéma 39. ...............................................................................................................................................76
Schéma 40. ...............................................................................................................................................77
Schéma 41. ...............................................................................................................................................78
Schéma 42. ...............................................................................................................................................82
Schéma 43. ...............................................................................................................................................83
Schéma 44. ...............................................................................................................................................85
Schéma 45. ...............................................................................................................................................86
Schéma 46. ...............................................................................................................................................87
Schéma 47. ...............................................................................................................................................88
Schéma 48. ...............................................................................................................................................92
Schéma 49. ...............................................................................................................................................94
Schéma 50. ...............................................................................................................................................95
Schéma 51. ...............................................................................................................................................96
12
INTRODUCTION
En 1848, Louis Pasteur écrivait une page importante de l’histoire scientifique en résolvant les
énantiomères de l’acide tartrique. Quelques années plus tard, Pasteur a observé qu’une moisissure
présente dans une solution d’acide paratartrique produisait un effet étrange : un des énantiomères
(l’acide gauche) demeurait en solution alors que l’autre énantiomère (l’acide droit) était transformé !
L’ère de la « dissymétrie moléculaire » venait alors de commencer…
Depuis, nous reconnaissons que les propriétés biologiques des substances chimiques dépendent non
seulement des groupements fonctionnels, mais aussi de l’arrangement spatial (stéréochimie) de ces
fonctionnalités. Plus important encore est la différence marquée de l’activité biologique que possède
chacun des énantiomères d’un même composé. En voici quelques exemples :
1) l’activité anti-inflammatoire de l’ibuprofène est attribuée à l’énantiomère (+) ;
2) le (+)-glucose est métabolisé chez l’humain, mais pas le (–)-glucose ;
3) la (R)-thalidomide a des effets anti-vomitifs alors que la (S)-thalidomide est tératogène ;
4) la (+)-leucine a un goût sucré alors que la (–)-leucine a un goût amer ;
5) tous les acides aminés présents dans le corps humain sont de configuration L.
Par conséquent, l’un des buts ultimes de la synthèse organique est de contrôler la stéréochimie absolue
de chaque centre asymétrique lors de la synthèse de produits naturels et de molécules biologiquement
actives. Dans ce domaine, d’énormes progrès ont été réalisés depuis les trois dernières décennies et le
développement de réactions asymétriques efficaces continue d’alimenter les passions.
I.1 Formation stéréosélective de centres quaternaires carbonés
La formation stéréocontrôlée de carbones quaternaires est particulièrement difficile, car cet assemblage
impose une contrainte stérique supplémentaire qui en augmente le défi synthétique. Cette difficulté a
été soulevée à maintes reprises depuis les 15 dernières années.1 La préparation de ces centres
quaternaires stériquement encombrés est importante, d’une part à cause du défi intellectuel qu’ils
13
présentent contribuant ainsi à l’avancement des connaissances en synthèse organique, et d’autre part à
cause des innombrables exemples que la nature nous apporte.
La figure 1 illustre des exemples de produits naturels qui possèdent au moins un centre quaternaire
asymétrique carboné (centres chiraux qui ne possèdent que des substituants non équivalents rattachés
par des liaisons C–C). La grande famille des terpènes possède souvent des méthyles angulaires aux
jonctions de cycle, comme pour l’aegiceradienol et la (+)-dihydromayurone. La (–)-β-vetivone,
également de la famille des terpènes, présente un centre quaternaire sous forme spiro.2
aegiceradienol
(+)-dihydromayuroneMeH
H
Me Me
HO
O
Me
N
OOHOH
Me
serratineO
(−)-β-vetivone
Figure 1. Produits naturels possédants des centres quaternaires asymétriques.
En plus des centres quaternaires carbonés, la nature nous fournit également de nombreux exemples de
centres quaternaires asymétriques hétérosubstitués (centres chiraux qui possèdent des substituants non
équivalents autre qu’un atome d’hydrogène et dont l’une des liaisons est C–O, C–N, C–S, etc.). Par
exemple, la serratine possède, en plus d’un centre quaternaire carboné en jonction de cycle, un centre
quaternaire oxygéné et un centre quaternaire azoté (figure 1). Ces derniers feront l’objet du chapitre 2 et
3. Pour l’instant, l’intérêt est mis sur les centres quaternaires asymétriques carbonés.
Il existe un grand répertoire de méthodes stéréosélectives pour former des liens C–C qui conduit à des
centres chiraux tertiaires. Toutefois, la formation analogue de centres chiraux quaternaires demeure une
entreprise formidable. Parmi les méthodes développées pour parvenir à cette fin, plusieurs utilisent un
14
auxiliaire chiral pour induire la stéréosélectivité (approche diastéréosélective)3 alors que d’autres
utilisent l’induction asymétrique d’une source externe, comme des catalyseurs chiraux (approche
énantiosélective)4. L’ensemble de ces méthodes peut être regroupé en trois catégories :
1) les réactions diastéréosélectives d’un nucléophile achiral avec un substrat chiral ;
2) les réactions diastéréosélectives d’un nucléophile chiral avec un substrat prochiral ;
3) les réactions énantiosélectives d’un nucléophile achiral avec un substrat prochiral en présence
d’un catalyseur chiral.
Chacune de ces approches présente des avantages et des inconvénients. Par exemple, l’approche
diastéréosélective est souvent plus générale, plus prévisible à l’égard de l’induction asymétrique, et
permet d’obtenir des produits optiquement purs après séparation des diastéréoisomères. En contrepartie,
l’utilisation stoechiométrique d’un auxiliaire chiral nécessite des opérations supplémentaires qui
augmentent le nombre d’étapes d’une séquence réactionnelle. L’accessibilité et les coûts de l’un des
énantiomères de l’auxiliaire chiral peuvent aussi être un facteur limitant. Quant à l’approche
énantiosélective, des avancées spectaculaires ont été faites dans ce domaine qui gagne en popularité. À
la manière des enzymes, une petite quantité d’un catalyseur chiral génère une grande quantité de
matériel chiral. Cette approche atome-économique4c réduit la quantité de déchets généré lors d’une
synthèse ce qui est un avantage important pour la production industrielle à grande échelle. Par contre,
l’application d’un catalyseur particulier est souvent limitée à une classe restreinte de substrats et la
séparation des énantiomères n’est pas chose facile lorsque l’induction asymétrique n’est pas parfaite.
Les lignes suivantes présentent quelques méthodologies récemment développées pour former des
centres quaternaires asymétriques carbonés. Cette revue non exhaustive met l’accent sur les processus
asymétriques catalytiques et/ou stoechiométriques parus dans la littérature des dix dernières années.
15
I.1.1 Énolates et énamines chiraux : alkylations et additions de Michael
Comme on retrouve souvent un groupement carbonyle adjacent au centre quaternaire et que de surcroît
ce groupement est très utile en synthèse, la méthode la plus avérée consiste à construire le centre
stéréogénique à partir d’énolates chiraux. Cette déconnexion évidente présente toutefois un défi
majeur : la géométrie des énolates α,α-disubstitués est très difficile à contrôler et leur alkylation n’est
pas chose facile.
Le groupe de Gleason à McGill a surmonté ce problème en générant des énolates d’amide α,α-
disubstitués 2 par réduction de lactames thioglycolates bicycliques 1.5 Les produits d’alkylation 3
correspondants sont obtenus dans de bons rendements (59-89%) et de bonnes diastéréosélectivités
(>87%) (tableau 1). Toutefois, cette méthodologie est limitée à la réactivité de l’électrophile : seuls les
iodures d’alkyle primaires stériquement peu encombrés (Et, n-Bu, i-Bu, allyle) réagissent dans ces
conditions. C’est d’ailleurs l’une des limitations principales de l’approche par l’alkylation d’énolates
chiraux en général.
N S
OMeR1
N R1OLi
SLi
N R1O
SR2
R2
1
1) LiDBB
THF, -78 oC
2 3
2) R2X (excès)
Me MeHH H
Tableau 1. Alkylation d’énolates d’amide 2 par des iodures d’alkyles.
Entrée R1 R2X Rdt (%) e.d. (%) Entrée R1 R2X Rdt (%) e.d. (%)
1 Bn EtI 89 93 6 Et n-PrI 83 >95
2 Bn n-BuI 76 >95 7 allyle EtI 84 88
3 n-Pr EtI 85 89 8 allyle n-BuI 80 91
4 n-Pr n-BuI 71 95 9 n-Bu n-PrI 88 >95
5 n-Pr i-BuI 59 87
16
En plus de contrôler la géométrie de l’énolate disubstitué, la méthode de Gleason a ceci de
remarquable : elle permet de contrôler la sélectivité π–faciale du centre prochiral sans faire intervenir
un énolate rigidifié à l’intérieur d’un cycle ou chélaté par des cations métalliques. Normalement, l’une
ou l’autre de ces conditions est nécessaire pour que l’induction asymétrique des énolates chiraux soit
élevée. Historiquement, les énolates cycliques obtenus à partir des lactames bicycliques 6 (Meyers,
1984) a permis de synthétiser pour la première fois une variété de produits d’alkylation 8 possédant un
centre quaternaire asymétrique adjacent à un carbonyle (schéma 1).6 La structure rigide de ces lactames
chirales 6 permet une alkylation endo hautement sélective du côté concave. Cependant, cette approche
est limitée à la réactivité de l’électrophile R1X et R2X qui doit être obligatoirement une chaîne alkyle
primaire, allylique ou benzylique (électrophiles réactifs stériquement peu encombrés).
Ph CO2H
O
H2N OH
i-Pr
NO
Ph
O
i-Pr 1) i. LDA ii. R1X
2) i. LDA ii. R2X
BuOH, H+
4Ph CO2H
O
8
R1 R2
5
6
NO
Ph
O
i-Pr
7
R1
R2
Schéma 1.
Les réactions d’addition d’énolates cycliques sur des carbonyles α,β-insaturés (réactions de Michael)
sont également une méthode puissante pour former des centres quaternaires carbonés.7 Dans plusieurs
cas, les énolates chiraux (qui sont aussi des bases fortes de Brønsted) sont remplacés avantageusement
par les énamines chirales qui réagissent dans des conditions neutres et douces. De plus, l’utilisation des
énamines permet de fixer l’auxiliaire chiral à l’azote, un avantage important puisqu’un traitement acide
en fin de réaction libère l’auxiliaire, évitant ainsi une étape additionnelle de clivage.
Cette stratégie a été appliquée récemment par le groupe de Jens Christoffers.8 Dans leur cas, l’addition
de l’énamine chirale 9 (donneur de Michael) à la méthyle vinylcétone 10 a procédé efficacement en
présence d’une quantité catalytique de Cu(OAc)2 pour conduire au dérivé 11 (l’auxiliaire chiral 12 a été
17
récupéré presque quantitativement) (schéma 2). Cette méthode s’avère assez générale puisqu’une
panoplie de substrats cycliques et acycliques dérivés de β-cétoesters et β-dicétones a donné des résultats
similaires. L’induction asymétrique est rationalisée par le complexe de Cu(II) 13 qui maintient le
donneur et l’accepteur de Michael à proximité tout en les activant par coordination.
O
10CO2EtNH
Et2N O
i-Pr
CuON L
L
O
OEtO
NEt2i-Pr
O OCO2Et
NH2
Et2N O
i-Pr
9
Cu(OAc)2 · H2O (2.5 mol%)acétone, 23 oC (14 h)
1186% (98% e.e.)
12 (96%)
+
via
13 Schéma 2.
I.1.2 Réarrangements sigmatropiques
Les réarrangements sigmatropiques sont des réactions amplement utilisées en synthèse organique pour
la formation de liens C–C.9 En plus d’être atome-économique, ces processus, souvent concertés,
procèdent via un état de transition cyclique bien défini. Cette condition permet la formation simultanée
de plusieurs centres stéréogéniques de façon hautement stéréosélective.
En 2001, MacMillan a rapporté pour la première fois une réaction d’Acyl-Claisen énantiosélective
promue par le complexe (R,R)-[Mg-Arbox](I)2 16 (schéma 3).10 Ce complexe chiral a transposé la
fonction méthyle-carboéthoxy de l’amine allylique 14 pour donner le produit 17 avec un excellent
contrôle de l’énantiosélectivité (97% e.e.). La généralité de cette approche reste toutefois à démontrer
puisqu’un seul exemple de centre quaternaire a été rapporté. À noter aussi la grande quantité du
complexe chiral 16 utilisé (300 mol%) afin de minimiser le même réarrangement mais non promu qui
est en compétition et qui procède sans induction asymétrique.
18
Le point essentiel à retenir du réarrangement de MacMillan est que deux substrats prochiraux
acycliques (l’amine allylique 14 et le cétène généré in situ à partir de 15) ont formé simultanément deux
centres asymétriques contigus à partir d’une source d’induction externe (acide de Lewis chiral 16).
Normalement, les réarrangements sigmatropiques-[3,3] de type Claisen utilisent l’information
stéréochimique préalablement contenue dans le substrat de départ pour le transposer au produit final.
NO Ph(p-MeO)
MgN
O Ph(p-MeO)
Cl
Cl
2+2 (I_)
ON CO2Et
Me Cl
OOBn
N
CO2Et
MeOBn
OO A.L.
ON
O
OBn
CO2EtMe
CH2Cl2, i-PrNEt2, -20 oC16 (300 mol%)
1417
75% (97% e.e.)syn/anti 94 : 6
16 [Mg-Arbox](I)2
15
18
via
Schéma 3.
L’exemple illustré au schéma 4 fait justement intervenir un thioamide 19 qui possède une pyrrolidine
C2-symétrique comme auxiliaire chiral (Rawal, 2000).11 Le réarrangement de thio-Claisen impliquant
une variété de bromures allyliques γ-disubstitués (comme 20) a fourni les produits 22 correspondants
avec un très haut niveau d’induction asymétrique (>99% e.d.).
NS
Ph
Ph
Br
S
NMe
EtPhPh
NS
Ph
Ph
Me
1) n-BuLi THF, -78 oC2)
1921
2288% (>99% e.d.)
-78 oC à reflux
20
Schéma 4.
19
Les réarrangements sigmatropiques-[1,2] d’époxydes chiraux12 sont également abondamment employés
pour former des centres quaternaires carbonés.13 La fiabilité de cette méthode a été démontrée à de
nombreuses reprises lors de synthèses totales de produits naturels, comme dans le cas du (–)-nanaimoal
(schéma 5).14
Me
OTBSOCHO
Me
OTBS
Me
CHO
23 (95% e.e.)
MABR, CH2Cl2
97%24
(95% e.e.) (−)-nanaimoal
Schéma 5.
I.1.3 Cycloadditions
a) Réaction de Diels-Alder
La réaction de Diels-Alder (cycloaddition [4+2]) est sans contredit une transformation chimique très
puissante pour générer simultanément plusieurs centres stéréogéniques, dont des centres quaternaires.
Des versions catalytiques de cette réaction ont été développées depuis quelques années et il existe une
vaste gamme de complexes métalliques chiraux qui répondent à des besoins particuliers.15 Le schéma 6
démontre un exemple tiré de la littérature récente qui utilise le complexe chiral Cu(II)/t-Bu-BOX 27.
Cette étude modèle illustre la faisabilité d’une telle approche en vue de synthétiser la pinnatoxin A.16
b) Cycloaddition [3+2]
Les premières cycloadditions 1,3-dipolaires asymétriques catalysées par un acide de Lewis chiral sont
apparues récemment dans la littérature.17 Le cas spécifique de l’addition de nitrones aux aldéhydes α,β-
insaturés en présence du complexe cationique Co(III) 31 illustre cette possibilité (schéma 7).18 Le
groupe de Yamada a formé efficacement une série d’isoxazolidines 32 possédant trois centres
asymétriques contigus (dont un centre quaternaire carboné) avec de bonnes diastéréo- et
énantiosélectivités. Cependant, seules les nitrones 29 dérivées des 2-halobenzaldéhydes (la substitution
20
ortho-halogénée accroît substantiellement l’énantiosélectivité) peuvent réagir avec un seul
dipolarophile (l’aldéhyde 30). Par conséquent, la généralité d’une telle approche reste à démontrer.
OBn
TBSON
OCbz
N
O
N
O
t-Bu t-BuCu
NTBSO
O Cbz
BnO2526
+
2+
2 (AsF6)
27
CH2Cl2, 25 oC, 3 h27 (20 mol%)
2882% (96% e.e.)exo/endo 99 : 1
pinnatoxin A
CO2
OOMe
OO
O
HN
MeMe
H
MeHO
OH
Schéma 6.
+
SbF6
Me
Me
MeAr =
H
NPh O
X O
HX
O
N N
O
Ar
OO
Ar
Ar Ar
Co
X
ON
H
Ph
OHX
+
29X = Cl, Br
30
1) CH2Cl2, -40 oC, 96 h31 (5 mol%)
2) NaBH4, EtOH(6 examples)
32 85-100% (80-91% e.e.)
exo/endo 1 : 99
31 Schéma 7.
21
c) Réaction de cyclopropanation
Les réactions stéréosélectives de cyclopropanation (cycloaddition [2+1]) permettent également de
former des centres quaternaires.19 Comparativement à la cyclopropanation intermoléculaire, la version
intramoléculaire catalysée par des complexes de dirhodium(II) / carboxamides chiraux (comme le
complexe Rh2[5(R)-MEPY]4 34) s’effectue de façon hautement diastéréo- et énantiosélective.20 À titre
d’exemple, Rogers, Yi et Poulter ont judicieusement utilisé le système catalytique 34 pour convertir le
α-diazoacétate de farnesyl achiral 33 en produit 35 (>94% e.e., schéma 8).21 Cette transformation-clé a
permis de synthétiser le (+)-presqualene diphosphate en neuf étapes.
O
O
N2
N CO2MeORh2
MeO
H
O
33
34 (10 mol%)CH2Cl2, reflux
(−)-3596% (>94% e.e.)
(+)-presqualenediphosphate
34, Rh2[5(R)-MEPY]4
4
8 étapes
OP2O63-
MeH
Schéma 8.
I.1.4 Allylation d’aldéhydes
Malgré l’abondance d’exemples d’addition énantiosélective d’allylmétaux aux aldéhydes,22 ce n’est que
tout récemment que des centres quaternaires carbonés ont été synthétisés de cette façon. Pourquoi en
est-il ainsi ? D’abord, à cause de la difficulté d’obtenir les précurseurs allylmétalliques 3,3-disubstitués
géométriquement purs. Deuxièmement, parce que l’information stéréochimique du réactif
d’allylmétallation doit être parfaitement transposer dans la composition diastéréomérique du
produit (état de transition cyclique). Finalement, la présence d’auxiliaires chiraux internes ou des
catalyseurs chiraux externes doit être en mesure de bien contrôler l’induction asymétrique.
22
Selon la nature du métal impliqué, l’allylation aux aldéhydes s’effectue selon deux mécanismes (figure
2) : un processus cyclique de type I (e.g. M = B), ou un processus à chaîne ouverte de type II (e.g. M =
Si, Sn). Puisque le modèle cyclique de Zimmerman-Traxler prédit assez justement l’issue
stéréochimique d’une réaction de type I, cette approche est privilégiée pour l’obtention de centres
asymétriques quaternaires.
Mécanisme de type I Mécanisme de type II
OM
RR1
R2R
OH
R1 R2M
R2
O
HR
H A.L.
R1
Figure 2. Mécanismes d’allylation d’aldéhydes.
Pour permettre la formation stéréosélective de centres quaternaires carbonés, les allylboronates et des
allylsilanes sont les réactifs de choix.23 Il a également été possible d’arriver aux même fins en utilisant
les allylstannanes24 et les allylzincs25.
a) Allylboronates
Depuis les travaux pionniers de Hoffmann et Schlapbach en 1990,26 beaucoup d’énergie a été investie
dans l’utilisation des allylboronates 3,3-disubstitués pour former des centres quaternaires. Un des rares
exemples d’allylation énantiosélective a été rapporté par Morken et Morgan.27 Ces derniers ont
développé une réaction en tandem de diboration / allylboration asymétrique catalysée par le Pt(0). Le
rôle du catalyseur de platine est de former une espèce chirale allyl(bis)boronate 38 (Z/E >20 : 1) à partir
du réactif de bore chiral 36 et du 2,3-diméthylbutadiène 37 (tableau 2). L’ajout d’un aldéhyde permet
de former le diol 39 correspondant après un traitement oxydatif. Dans tous les cas, le ratio
diastéréomérique est supérieur à >19 : 1 favorisant le produit syn. Toutefois, les excès énantiomériques
dépendent de la nature de l’aldéhyde : les aldéhydes aliphatiques fournissent les meilleurs résultats (66-
74% e.e.) alors que les aldéhydes aromatiques et α,β-insaturés mènent à des résultats médiocres (33-
40% e.e.).
23
MeMe
B(L-tart)(L-tart)B
38Z/E >20 : 1
OB
O
BO O
CO2Et
EtO2C CO2Et
EtO2C
MeMeR
MeOH
MeOH
3736
Pt(dba)2 (2.5 mol%)PCy3 (2.5 mol%)
C6H6, 23 oC1) RCHO2) NaOH, H2O2
(tableau 2) 39
Tableau 2. Allylation énantiosélective d’aldéhydes par l’allyl(bis)boronate chiral 38.
Entrée R–CHO Rdt
(%)
e.e. (%)
1 H15C7–CHO 68 70
2 Cy–CHO 72 74
3 PMBOCH2–CHO 58 66
4 (E) PhCH=CH–CHO 59 40
5 Ph–CHO 65 33
Les travaux de Kennedy et Hall sont aussi remarquables puisqu’ils ont formé des buténolides 42
énantiomériquement purs (>95% e.e.) possédants un centre quaternaire adjacent à un centre
asymétrique tertiaire (schéma 9).28 Pour induire efficacement la chiralité, ils ont usé d’une approche à
double auxiliaire chiral : un seul auxiliaire chiral rattaché à l’ester n’offrait qu’une énantiosélectivité
moyenne (< 82% e.e.). Les allylboronates non symétriques (41, R1 ≠ R2) ont été obtenus avec une
grande pureté géométrique par carbocupration d’esters alkynoates.29
L’approche de Kennedy et Hall a aussi ceci d’intéressant : l’ajout d’une quantité catalytique de
Sc(OTf)3 accélère significativement la réaction (12-16 h vs 14 jours, résultat non montré). Cette
observation ouvre la porte à la catalyse énantiosélective. Il est à noter que le contrôle de la stéréochimie
absolue par des catalyseurs chiraux n’a pas encore été développé dans ces réactions d’allylboration.30
24
40
CO2EtBO
O
41
OPh
O
Ph
OOB
O
O
R
1) RCHO, PhMe 23 oC, 14 jours
2) p-TsOH, 4 h
42a , R = Ph 55% (>95% e.e.)
42b , R = C9H19 80% (97% e.e.)
42c , R = p-Br-C6H4 40% (>95% e.e.)R1
R2
Schéma 9.
b) Allylsilanes
L’addition de réactifs d’allylsilane procède habituellement via un mécanisme ouvert de type II (voir
figure 2), ce qui rend plus difficile le contrôle stéréochimique. Comment contourner ce problème ?
Les travaux de Denmark et Fu ont marqué une étape importante dans la construction asymétrique de
centres quaternaires par une réaction d’allylsilylation énantiosélective.31 Leur méthode fait intervenir
une base de Lewis dimérique (bisphosphoramide 2,2’-bispyrrolidine [(S,S)-44]) qui catalyse l’addition
d’un trichlorosilane allylique non symétrique 43 à la benzaldéhyde (schéma 10). De cette façon, ils ont
obtenu l’intermédiaire 45 avec de bons ratios diastéréo- et énantiomériques pour conduire
ultérieurement à la synthèse du composé LY426965, un antagoniste de la sérotonine. Malheureusement,
leur méthodologie ne s’applique qu’aux aldéhydes aromatiques et α,β-insaturés. Pour cette raison, une
hydrogénation sélective de l’intermédiaire 45 a été nécessaire afin de compléter la synthèse du produit
LY426965 qui contient un groupement cyclohexyle.
25
NP
N ON (CH2)5
NP
NNO
Ph
Me SiCl3OH
Me PhO N
NOMe
PhMe
43
(S,S)-44 (10 mol%)Ph-CHO, Bu4NI
CH2Cl2, -78 oC64%
(S,S)-44
45r.d. 99/1r.e. 97/3
LY426965
Schéma 10.
I.1.5 Catalyse énantiosélective par les métaux de transition
a) Formation de liens Csp3–Csp3
Les réactions qui impliquent les métaux de transition, particulièrement le palladium, ont été amplement
utilisées pour former des centres quaternaires carbonés. L’une des méthodes de prédilection pour
former des liens Csp3–Csp3 s’appelle l’alkylation allylique asymétrique (AAA) développée dans les
années 90 par Barry M. Trost.32 L’efficacité de cette méthodologie a été démontrée à plusieurs reprises
lors de synthèses énantiosélectives de produits naturels comme la (–)-nitramine (schéma 11).33 En
utilisant un pronucléophile carbanionique stabilisé, tel que le β-cétoester 46, l’alkylation de l’acétate
d’allyle 48 en présence du complexe chiral Pd(II)/ligand 47 a permis d’obtenir le dérivé 49 avec un très
bon excès énantiomérique de 86%. Dans certains exemples similaires, des excès énantiomériques
pouvant excéder 99% ont été rapportés, ce qui démontre la grande efficacité de la méthode de Trost.
26
OEt
OO
OAc
N NO
Ph2P
O
PPh2
H H
OCO2Et
46
47 (1.5 mol%)(η3-C3H5PdCl)2 (0.5 mol%)
TMG, toluène, 0 oC
4849
81% (86% e.e.)
47
HN
OH
4 étapes
(−)-nitramine
Schéma 11.
b) Formation de liens Csp2–Csp3
Une des limitations de l’alkylation d’énolates est l’impossibilité d’effectuer des réactions d’arylation et
de vinylation (formation directe d’un lien Csp2–Csp3). Une solution a été trouvée par le biais de la
catalyse au palladium, ce qui permet désormais de former des centres asymétriques quaternaires à la
position benzylique. Les travaux de Buchwald et d’Hartwig ont été significatifs dans ce domaine.34
Tout récemment, Buchwald a exploité un nouveau système catalytique chiral qui utilise
avantageusement le nickel(0).35 L’atome de nickel, plus petit que le palladium, permet une meilleure
« communication stéréochimique » entre le ligand chiral (S)-BINAP et le substrat, ce qui augmente
considérablement l’induction asymétrique. La généralité de cette réaction d’arylation a été démontrée
lors de la synthèse d’une série de γ-butyrolactones α-arylées α-substituées 52 (tableau 3).
Avec cette méthode, il a été possible d’ajouter des groupements aryles riches ou pauvres en électron
avec des excès énantiomériques supérieurs à 83%. Chose surprenante et inexpliquée, le sens
d’induction observé avec le Ni(0) est l’inverse de celui observé avec le Pd(0) ! Ces deux systèmes
catalytiques sont par conséquent complémentaires.
27
Ni(COD)2 (5 mol%)
(S)-BINAP (8.5 mol%)
NaHMDS, ZnBr2 (15 mol%)
PhMe/THF (3 : 1), 60 oC
O
O
ArR
O
O
51a , R = Me51b , R = Bn51c , R = allyle51d , R = n-Pr
R+ ArCl
52
Tableau 3. Arylation énantiosélective de γ-butyrolactones α-substituées 51.
Entrée lactone Produit Rdt % (% e.e.) Entré
e
lactone Produit Rdt % (% e.e.)
1 51a O
OMe
95 (94) 5 51c O
O
80 (89)
2 51a O
OMe
CO2Et
73 (90) 6 51c O
O OMe
56 (95)
3 51b O
OBn
91 (96) 7 51c O
O
25 (83)
4 51b O
OBn
OMe
63 (94) 8 51d O
O
84 (98)
I.1.6 En résumé
Le défi imposé par la synthèse stéréosélective de centres quaternaires carbonés a entraîné le
développement de nombreuses méthodologies synthétiques qui répondent à un besoin particulier.
Certaines utilisent une source catalytique d’un agent chiral (acide ou base de Lewis, métaux de
transition) alors que d’autres utilisent une source stoechiométrique (auxiliaires et réactifs chiraux) pour
induire la chiralité. De façon générale, les réactions stéréospécifiques, par opposition aux réactions
stéréosélectives, permettent de former des centres quaternaires avec un haut niveau de complexité. Une
de ces réactions stéréospécifiques dont nous n’avons pas encore parlé est la substitution nucléophile
28
allylique (SN2’) par les réactifs de cuivre. Cette transformation particulière mérite de s’y attarder
davantage.
I.2 Les organocuprates dans les réactions de substitution nucléophile allylique (SN2’)
Certains réactifs d’organocuivre(I) ont la particularité de s’additionner à une double liaison possédant
un groupement partant à la position allylique. C’est ce qu’on appelle la substitution nucléophile
allylique (ou plus simplement SN2’).36 Ce processus hautement régio- et stéréosélectif a été
abondamment employé pour former des centres tertiaires, mais il est aussi possible de former des
centres quaternaires à partir d’un système allylique γ,γ-disubstitué (figure 3).
YR1 CuX
R3MR2
R1 R1 R3
R2
SN2 (produit-α)SN2' (produit-γ)
CuX
R3M
Régiosélectivité
Stéréosélectivité RR1
R2 Y
R1R2
H
Y
H R
R3Cu·MX
R3Cu·MX
R1R2
H
Y
H R
R3Cu·MX
R3Cu·MX
(E)-syn
R1 R
(E)-anti (Z)-anti
(Z)-syn
R3R2
R2 R3
R1 R
R3 R2
R1
R2 R3 R
R1
R3 R2 RA B
Figure 3. Considérations régio- et stéréochimiques de l’addition de réactifs d’organocuivre(I) aux
systèmes allyliques
L’addition d’un groupement R3 à la position allylique (addition-γ) est concertée avec le départ du
nucléofuge Y. Pour qu’une telle condition soit respectée, le système π de la double liaison doit
obligatoirement être parallèle à la liaison C–Y du groupement partant (figure 3, en bas). Cette addition
29
stéréospécifique s’effectue normalement du côté opposé au groupement partant Y (addition anti) à
cause des effets électroniques impliqués.37 En effet, à l’état de transition, les orbitales « d » entièrement
remplies du nucléophile organocuprate(I) interagissent simultanément avec les orbitales π* et σ* du
substrat électrophile. L’interaction liante significative implique donc l’orbitale π* au carbone-γ alors
que la rétrodonnation dans l’orbitale σ* apporte une contribution stabilisante de 3-5 kcal/mol.37
Il arrive parfois que l’addition stéréospécifique d’un groupement R3 s’effectue du même côté que le
groupement partant Y (addition syn). Cette situation survient uniquement lorsqu’il y a chélation de
l’organocuprate par le groupement partant Y.
Lorsque le nucléofuge Y est lié à un centre chiral, le transfert-[1,3] de chiralité à la position allylique
génère un nouveau centre stéréogénique et une double liaison transposée. Dépendamment des
conformations réactives impliquées (A ou B), la double liaison peut être soit de configuration-(E), soit
de configuration-(Z). Le ratio de ces produits Z/E dépend directement des énergies relatives entre les
conformères A et B.
En théorie, l’addition SN2’ impliquant les organocuprates permet de former sélectivement les produits
(Z)-anti / (E)-anti ou les produits (Z)-syn / (E)-syn selon le groupement partant Y utilisé.
I.2.1 Les réactifs de cuivre : comment s’y retrouver ?
Les réactifs d’organocuivre, qui sont des nucléophiles mous, sont générés à partir d’organométaux
ioniques durs (RLi, RMgX, R3Al, etc.). Cette particularité des réactifs de cuivre permet de transférer
des chaînes alkyles, alcényles et aryles à la position allylique d’un substrat. Les mécanismes
réactionnels précis impliquant les réactifs de cuivre font encore aujourd’hui l’objet de débats. Plusieurs
n’hésitent pas à parler d’une « boîte noire » à cause du manque de connaissances sur la nature exacte de
l’espèce réactive en solution. Quelles propriétés de cet élément rendent les réactifs organocuivre si
utiles ?
Il apparaît de plus en plus que la chimie du cuivre est reliée à sa capacité de former des agrégats : on
doit alors parler de chimie supramoléculaire. Pour cette raison, on énumère tous les ingrédients et les
30
conditions pour la formation des réactifs d’organocuivre (solvant et additif, température, concentration,
contre-ion) puisqu’ils affectent directement la structure des agrégats. Le contre-ion métallique joue un
rôle important, car la chimie des réactifs de cuivre procède selon un mécanisme « push-pull », c'est-à-
dire que le contre-ion agit souvent comme un acide de Lewis qui active l’électrophile pendant
l’addition nucléophile. Le mécanisme communément accepté pour les additions SN2’ est montré à la
figure 4.
[R3CuY]
CuR3Y
- MX
R1
R2
X
additionoxydante
M
R1
R2
CuR3Y
A
R1
R2
CuR3Y
B
C
R1
R2
X
CuY
R2
R1 R3
R3
R2R1
produit SN2' voie Aélimination réductrice
Y = CN, Cl
produit SN2
+
R3M
voie Bélimination réductrice
Y = alkyle
Figure 4. Mécanismes de substitution nucléophile allylique.
D’après les évidences spectroscopiques et les calculs théoriques, un complexe π-allyle (A) serait
d’abord formé pour conduire par la suite à l’intermédiaire Cu(III) (B) après addition oxydative. La
formation hautement régio- et stéréosélective des produits d’addition SN2’ résulterait d’une étape
d’élimination réductrice rapide lorsque le substituant Y au cuivre est pauvre en électrons (Y = CN, Cl).
Les situations qui donnent des mélanges de régioisomères résulteraient d’une équilibration
thermodynamique des complexes (B) et (C) lorsque le substituant Y est riche en électrons (Y = alkyle).
31
CuXRM RM RM
RCu · MX R2CuM · MX R3CuM2 · MX
52 53 54
Les réactifs d’organocuivre sont obtenus par l’ajout d’une quantité précise d’un autre organométal R–M
(souvent un organolithien ou organomagnésien) à un sel de cuivre CuX exempt de trace d’humidité et
d’oxygène. Les espèces organocuivre 52, 53 et 54 sont obtenues par l’ajout respectif d’un, de deux et
de trois équivalents du réactif R–M au sel CuX (équation 1).
[1]
1) Les organocuivres 52 sont neutres et ne réagissent qu’en présence d’un acide de Lewis.
2) Les organocuprates 53 d’ordre inférieur (traduction libre de « lower-order cuprate ») : le ratio
RM / Cu(I) est de 2 : 1. La structure générale est représentée par [R2Cu]–.
3) Les organocuprates 54 d’ordre supérieur (traduction libre de « higher-order cuprate ») : le ratio
RM / Cu(I) est d’au moins 3 : 1. La structure générale est représentée par [R3Cu]–2.
La classe des cuprates 53 et 54 est particulièrement intéressante à cause de leur plus grande réactivité.
On les catégorise selon que la nature des groupements attachés au cuivre est identique ou différente :
1) les cuprates homoleptiques neutres (ex. : les cuprates de Gilman ; R2CuLi) ;
2) les cuprates hétéroleptiques neutres (ex. : les cyanocuprates de Lipshutz ; RCu(CN)Li) ;
3) les cuprates ioniques obtenus par l’ajout d’éthers-couronnes pour séquestrer le contre-ion
métallique.
La stabilité thermique des composés organocuprates dépend des groupements « R » attachés au Cu(I) et
elle suit normalement l’ordre suivant : alkyle < alcényle ≈ aryle < alcynyle. Généralement, en absence
de facteurs stabilisants (exemple : ligands phosphines ou amines), les alkylcuprates décomposent au-
dessus de 0 ºC.
À propos de l’induction asymétrique des additions SN2’, elle peut être préalablement contenue à
l’électrophile allylique (c.f. figure 3) ou provenir d’un système catalytique chiral (c.f. figure 4). Les
lignes suivantes présentent des exemples tirés de la littérature qui illustrent des méthodes énantio- ou
diastéréosélectives pour synthétiser des centres quaternaires carbonés obtenus de cette façon.
32
I.2.2 Groupements partants utilisés dans les substitutions nucléophiles allyliques
La nature du groupement partant détermine le mécanisme impliqué. Il peut soit diriger l’attaque du
réactif de cuivre en le chélatant (addition syn : carbamate, ester phosphorylé, benzothiazole, etc.), soit
diriger l’attaque du réactif de cuivre en encombrant l’une des faces d’attaque du centre prochiral
(addition anti : phosphate, ester, etc.). Dans les deux cas, l’addition stéréospécifique des organocuprates
est permise seulement si le système π de la double liaison est parallèle à la liaison C–Y du groupement
partant.
a) Phosphate
Le groupe de Hoveyda est passé maître dans la catalyse énantiosélective par les sels de cuivre pour
générer des centres quaternaires.38 Leurs récents travaux ont permis de mettre au point un ligand chiral
bidentate dimérique 58 à partir d’un carbène N-hétérocyclique 57 (tableau 4). Ce système catalytique
offre plusieurs avantages :
1) l’exclusion rigoureuse de l’eau et de l’oxygène est non obligatoire si la source de cuivre est
CuCl2 · H2O (stable à l’air et à l’humidité);
2) le catalyseur chiral 58 est plus actif et plus stable que les catalyseurs à base d’acides aminés
habituellement utilisés;
3) l’addition sur les phosphates allyliques γ,γ-disubstitués 55 dont le groupement R1 peut être
aliphatique ou aromatique;
4) la formation du cuprate à partir de réactifs dialkylzinc qui permet d’ajouter des chaînes
hétérosubstituées (par exemple, (PivOCH2)2Zn. Résultat non montré);
5) la conversion complète du substrat de départ fournit exclusivement le produit d’addition-γ
(régiosélectivité élevée) avec des excès énantiomériques supérieurs à 89%.
Somme toute, la méthodologie de Hoveyda représente une avancée spectaculaire pour former des
centres quaternaires de façon énantiosélective. Par contre, est-il encore possible d’obtenir des centres
quaternaires par cette méthode si le groupement méthyle du substrat 55 est remplacé par un groupement
stériquement plus encombrant ? Cette question reste ouverte…
33
OPO(OEt)2
Me
R1
N N Mes
OHCl
R1
Me Et
+ Ag2O
THF/C6H622 oC, 12 h
57
[57-Ag]2
58
58 (< 2.5 mol%)Et2Zn, THF, -15 oC
"Cu" (tableau 4)55 56
Tableau 4. Addition SN2’ asymétrique catalysée par le complexe chiral 58 / Cu.
Entrée R1 « Cu » a Rdt % (% e.e.)
1 Ph A 88 (91)
2 p-NO2C6H4 A 72 (89)
3 p-NO2C6H4 B 62 (98)
4 Cy B 73 (93)
5 Me
Me
B 54 (96)
a) « Cu » : A = (CuOTf)2 · C6H6 (2.5 mol%), B = CuCl2 · H2O (2 mol%).
Un groupe du Japon a obtenu des centres quaternaires dont l’un des substituants était une chaîne -CF3 à
la place du groupement méthyle (encombrement stérique similaire).39 Leur méthode implique
également un phosphate comme groupement partant en présence d’une quantité catalytique de CuCN
(0.2 eq.), de TMSCl (1.0 eq.) et d’un réactif de Grignard (1.5 eq.). Dans ce cas, aucun système chiral
n’a été rapporté.
b) Ester
Normalement, les groupements acétate (Ac) et pivalate (Piv) sont les esters utilisés pour les additions
anti SN2’. Depuis peu, le groupe de Knochel a développé un nouveau groupement partant, un ester
pentafluorobenzoate, qui a permis la formation d’un centre quaternaire carboné (produit 60) à partir des
esters chiraux 59 (schéma 12).40 Le groupe de Munich a utilisé les réactifs dialkylzinc pour former les
cuprates [R2Cu(CN)(ZnBr)2] correspondants. À en juger par les bons rendements (84-92%) et les excès
34
énantiomériques élevés (94%), cette combinaison groupe partant / réactif d’organocuprate s’avère
adéquate. Cette méthodologie, malgré le peu d’exemple rapporté, démontre un grand potentiel pour
créer des centres quaternaires possédants des groupements aromatiques et aliphatiques. Encore une fois,
on constate qu’un groupement méthyle est (obligatoirement ?) présent au centre stéréogénique.
Ph
Me
Me
OCOC6F5
Me
Ph
Me
OCOC6F5
pent Me
MePh
pent Me
PhMe
(E)-59
(Z)-59
(pent)2Zn (2.4 eq.)CuCN·2LiCl (1.2 eq.)
THF, -10 oC, 15 h
(pent)2Zn (2.4 eq.)CuCN·2LiCl (1.2 eq.)
THF, -10 oC, 15 h
(S)-6084% (94% e.e.)
(R)-6092% (94% e.e.)
Schéma 12.
c) Carbamates
Les carbamates utilisés comme groupement partant dans les additions SN2’ ont été introduits en 1979
par Gallina et Ciattini.41 La création d’un centre quaternaire a été rapportée quelques années plus tard
par le groupe de Goering.42 Le schéma 13 illustre l’exemple spectaculaire de la formation d’un centre
quaternaire en introduisant un groupement phényle nucléophile. Chacun des carbamates 61 a été soumis
à la présence d’un phénylcuprate (deux protocoles ont été comparés) pour ne former que le produit
d’addition-γ syn 62 correspondant. La complexité du centre quaternaire généré est remarquable : un
substituant aromatique à la jonction de cycle d’une décaline ! La rigidité du substrat 61 (système
allylique inclus dans un cycle) ajoutée à la propriété du groupement carbamate de chélater l’atome de
cuivre ont vraisemblablement contribué à rendre possible une telle addition.
35
O NH
OPh
Ph
Ph
trans-61
1) MeLi (1 eq.)2) CuI (1 eq.)3) PhLi (1 eq.)
cis-62
trans-62
O NH
OPh
cis-61
ouLi2CuPh3
1) MeLi (1 eq.)2) CuI (1 eq.)3) PhLi (1 eq.)
ouLi2CuPh3
H H
HH
Schéma 13.
De façon générale, toujours en utilisant les carbamates, l’induction asymétrique peut provenir du
substrat (c.f. schéma 13) ou elle peut être comprise au nucléofuge en ajoutant des substituants chiraux.
À cet effet, les carbamates chiraux ont démontré un certain succès pour induire la chiralité à la position
allylique.43 Bien que cette approche présente un certain intérêt, aucun exemple de centre quaternaire n’a
été rapporté à ce jour.
d) Ester o-DPPB
Très récemment, le groupe de Bernhard Breit a développé un nouveau groupement partant qui transpose
complètement la chiralité de substrats allyliques cycliques et acycliques par un processus d’addition
syn.44 Leur méthode fait intervenir un ester possédant un groupement phosphiné (simplifé par o-DPPB)
qui complexe le réactif de cuivre et dirige l’attaque du même côté que le groupement partant. Cette
approche ingénieuse a permis de transférer complètement la chiralité des substrats (–)-63 à la position-γ
pour ainsi former une série de composés (–)-64 possédant un centre quaternaire carboné (schéma 14).
Au meilleur de nos connaissances, cette méthodologie représente le premier exemple d’addition syn
dirigée en condition catalytique. En outre, l’issue stéréochimique de la réaction peut être renversée en
oxydant la phosphine [(–)-63 → (–)-65]. Ainsi, le groupement partant ne permet plus de diriger
36
l’addition selon un processus intramoléculaire : l’addition anti reste alors la seule issue possible. Cette
méthodologie stéréodivergente permet d’obtenir au choix l’un ou l’autre des énantiomères d’un même
produit [(–)-64 ou (+)-64] à partir d’un intermédiaire commun, ce qui constitue un avantage majeur.
TBDPSO CO2Et
MeOO
PPh2
H2O2
CO2EtTBDPSOR2 Me
CuBr · SMe2 (0.5 eq.)R2MgX (1.2 eq.)
Et2O, 23 oC, 15 min(−)-63
CuCN · 2LiCl (1.2 eq.)(R2)2Zn (2.4 eq.)
THF, -30 oC, 2.5 h
(−)-64
TBDPSO CO2Et
MeOO
PPh2
(−)-65
O
CO2EtTBDPSOMe R2
(+)-64
Schéma 14.
e) benzothiazole
L’atome de soufre du groupement benzothiazole peut complexer les organocuprates pour diriger leur
addition du même côté que le nucléofuge (addition syn). Cette hypothèse a été soulevée pour expliquer
l’addition exclusive de la chaîne butyle à la position-γ (66 → 67, schéma 15).45a Valverde et son équipe
ont confirmé cette hypothèse en étudiant la stéréochimie du produit d’addition 68 obtenu à partir du
substrat cyclique 69 (bas du schéma 15).45b Curieusement, ce groupement benzothiazole dirigeant est
progressivement tombé dans l’oubli et n’a pas été davantage utilisé.
37
O
X
OMeTBSO
NS
O OMeTBSO
MeMeMgI (2 eq.), CuI (1 eq.)
Et2O, 22 oC (6 h)
68%68
(X = S, O) 69
O SNMe
Me
Me
Me
Me
MeCuBr (1 eq.)n-C4H9MgBr (1 eq.)
THF, 0 oC
88%66 67
Schéma 15.
I.2.3 Formation stéréosélective de centres quaternaires à partir des pivalates chiraux dérivés de la
(–)-menthone
Dans les années 2000, une nouvelle méthodologie a été développée dans nos laboratoires pour former
une série de centres quaternaires carbonés.46 Cette stratégie utilise l’information stéréochimique
contenue dans les esters pivaloïques allyliques (obtenus à partir des alcools 73) pour la transférer à la
position-γ par addition SN2’ anti d’alkylcyanocuprates (schéma 16). Cette combinaison pivalates /
RCuCNMgBr a généré une variété d’adduits 74 avec un contrôle parfait de la régio- et de la
stéréosélectivité (>98% e.d.). Après clivage oxydatif de la double liaison transposée, les produits 75
optiquement purs ont été isolés. Ainsi, en commençant avec les alcynes terminaux 70, quatre étapes
rapides ont permis d’arriver aux dérivés 75 qui possèdent un centre quaternaire carboné α-carbonylé.
Somme toute, cette méthode représente une alternative complémentaire aux énolates chiraux.47
38
i-Pr
OH
R1
MeR1
MeMe2Al
i-Pr H
O
i-Pr R1
MeR2 O R1
MeR2
H
72
71
75
R1
AlMe3CH2Cl2
7370
1) PivCl
2) R2Cu(CN)MgBrTHF, -30 oC
74>98% e.d.
1) O3, CH2Cl2, -78 oC
2) Ph3P
72
Schéma 16.
Cette méthodologie efficace laisse entrevoir de grandes possibilités. Entre autre, si la chaîne méthyle du
produit 75 était remplacée par un atome d’azote, nous aurions des acides aminés quaternaires qui
présentent un grand intérêt en recherche biomédicale. Si ce même groupement méthyle était remplacé
par un atome d’oxygène, nous obtiendrions des dérivés α-hydroxy carbonylés α,α-disubstitués qui sont
d’excellents précurseurs impliqués dans certaines synthèses totales de produits naturels.
Après avoir formé des centres quaternaires carbonés par la séquence décrite au schéma 16, nous étions
attirés par la formation de centres quaternaires hétérosubstitués. Le cas précis des centres azotés
nous intéressait particulièrement. L’idée générale était de former tardivement le lien C–N à partir d’un
précurseur chiral en impliquant un réarrangement de Curtius (78 → 79, schéma 17). Pour ce faire, nous
avons modifié légèrement notre stratégie pour inclure un groupement X au centre stéréogénique (78)
afin d’obtenir des dérivés azotés 80 forts intéressants. Pour respecter cette condition, X doit être un
précurseur d’une fonction acide carboxylique. Ce même groupement X impliqué dans un réarrangement
de Baeyer-Villiger permettrait éventuellement d’introduire un lien C–O au centre stéréogénique (cette
option n’a pas été explorée dans le cadre de ce projet).
L’approche présentée au schéma 17 soulève une interrogation majeure en ce qui concerne la
transposition-[1,3] de la chiralité à la position-γ des systèmes allyliques 77 : est-ce que le remplacement
de la chaîne méthyle par un groupement X peut affecter l’addition SN2’ d’organocuprates ? Malgré la
grande similitude entre les alcools allyliques 73 et 77, une légère modification de l’encombrement
39
stérique au centre prochiral ou la présence de groupements fonctionnels pourraient complètement
compromettre l’addition SN2’ d’un groupement R2 par les réactifs de cuivre(I). Nous voulions donc
former différents alcools allyliques 77 possédant des substituants R1 (chaînes aliphatiques 1°, 2° et 3°,
groupements aromatiques) et X (chaînes fonctionnalisées : double liaison, alcool, etc.) pour évaluer la
généralité et les limitations de notre méthodologie. Les produits d’addition 78 obtenus de cette manière
seraient des précurseurs de choix pour conduire à des acides α-aminés (80) ou des alcaloïdes possédant
un ou des centres quaternaires adjacents à l’atome d’azote.
i-Pr
OH
R1
X
R1
XM
i-Pr H
O
i-Pr R1
X R2
72
76
R1
7770
78
72
M X
addition anti SN2'
clivageoxydatif
O R1
H2N R2
OH
80
Réarr. deCurtius i-Pr R1
H2N R2
79
R2 M
Schéma 17.
Dans un premier temps, nous avons exploré différentes approches pour obtenir les alcools allyliques
désirés à partir de la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 (chapitre 1).
Par la suite, nous avons soumis ces alcools chiraux dans les conditions de substitution nucléophile
allylique dans le but de démontrer la faisabilité d’une telle approche et d’illustrer les applications
synthétiques. Notamment, les acides aminés α-arylés α-alkylés (chapitre 2) et les alcaloïdes
homotropanes (chapitre 3) ont été les objectifs visés. Les séquences synthétiques de ces produits sont
élaborées en détail à leur chapitre respectif.
40
CHAPITRE 1 : FORMATION DES ALCOOLS ALLYLIQUES TRISUBSTITUÉS
Selon notre méthodologie (c.f. schéma 17), l’obtention de produits optiquement purs possédant un
centre quaternaire passe inévitablement par la formation des alcools allyliques trisubstitués 77. Pour
arriver à cette fin, deux approches ont été retenues :
Voie A : L’addition stéréosélective de vinylmétaux 76 au (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72.
Voie B : Dérivatisation d’une ynone chirale 81 formée, elle aussi, à partir de l’aldéhyde chiral 72.
i-Pr
O
R1
R1
X+ M
i-Pr H
O72 76i-Pr
OH
R1
X77
81
voie A
voie B
Schéma 18.
Lors de la synthèse des alcools 77, le but ultime est d’introduire une variété de groupements alkyles et
aryles substitués (R1, X ≠ H, Me) avec un contrôle parfait de la géométrie de la double liaison. De plus,
l’addition de nucléophiles métalliques à l’auxiliaire chiral doit s’effectuer avec une bonne
diastéréosélectivité.
La première partie de ce chapitre traite de la carbométallation d’alcynes (voie A) qui a permis la
synthèse stéréospécifique de vinylmétaux trisubstitués 76. Les réactions ont été catégorisées selon la
nature du métal impliqué.
La deuxième partie concerne l’addition stéréosélective de stannylcuprates aux ynones chirales 81 (voie
B) et l’hydrométallation régiosélective d’alcools propargyliques chiraux. Les intermédiaires métalliques
résultants on été subséquemment transformé en alcools allyliques trisubstitués. À la lumière de ces
résultats, les différentes approches sont comparées et commentées.
41
1.1. Carbométallation (C–M) d’alcynes terminaux et internes
L’addition régio- et stéréosélective de réactifs organométalliques R–M (M = lithium, magnésium, zinc,
bore, aluminium, cuivre) à une triple liaison terminale ou interne est la méthode de prédilection pour
former des vinylmétaux intermédiaires.48 Ces derniers réagissent en présence d’électrophiles (iode,
aldéhyde, chlorure d’acyle) avec rétention de configuration. Dépendamment du réactif
organométallique employé, la présence d’une fonctionnalité adjacente à la triple liaison est parfois
nécessaire.
Ces réactions de carbométallation ont été abondamment étudiées dans les années 70, au moment où
l’attention de plusieurs chimistes était tournée vers la synthèse d’hormones et de phéromones
d’insectes. Ces composés polyéniques possèdent des doubles liaisons di- et trisubstituées de géométrie
définie, d’où l’intérêt de développer de nouvelles réactions à partir d’alcynes.
À partir de ces travaux, nous avons effectué une variété de carbométallation d’alcynes terminaux 70 et
internes 82 dont le schéma 19 résume les grandes lignes. Dépendamment de l’organométallique utilisé,
l’addition stéréospécifique est soit cis (carbo- et stannylcupration, carbotitanation) ou soit trans
(carbomagnésiation). Concernant la régiosélectivité, elle est consistante avec la polarité de la triple
liaison en absence de facteurs stériques et de complexation par des groupements fonctionnels.
Cu-C
H R1
TMS R1
Cu-Sn
Mg-C
C
R1Mg
TMS Mg-C
Ti-CR1
CTi
TMSC
R1Mg
R1
CCu
R1
SnCu
70
82
H
H
H
Schéma 19.
42
Dans le passé,46 la réaction de méthylalumination d’alcynes terminaux a été efficacement utilisée pour
produire les vinylalanes correspondants et les additionner directement à la (–)-p-menthane-3-
carboxaldéhyde 72 (c.f. 70 → 71, schéma 16).49 Parce que cette réaction ne permet d’introduire qu’un
groupement méthyle ou éthyle, nous avons voulu exploré d’autres réactions plus générales.
1.1.1. Carbocupration (C–Cu) et stannylcupration (Sn–Cu) d’alcynes terminaux
La réaction de carbocupration (C–Cu) figure parmi les carbométallations d’alcynes les plus efficaces.
Les réactifs couramment utilisés sont les organocuivres [RCu], les homocuprates [R2Cu]– et les
hétérocuprates [RYCu]–. Les travaux originaux des groupes de Normant (1971),50 de Vermeer (1976),51
et d’Helquist (1977)52 ont démontré l’utilité synthétique de ces espèces vinylmétalliques fabriquées in
situ. Dans tous les cas rapportés, l’addition sétéréospécifique syn est hautement régiosélective.
Dans un premier temps, nous avons reproduit les conditions de Helquist en utilisant l’heptyne 83 dans
le but de former des iodures vinyliques 84.52b Cette procédure implique des organocuivres formés par le
mélange équimolaire du complexe CuBr · Me2S aux organométalliques R–M (Mg, Li) dans une
solution d’éther éthylique et de sulfure de méthyle. Les résultats sont compilés au tableau 5.
Dans ces conditions réactionnelles, la formation efficace des iodures vinyliques 84 a été difficile. Au
mieux, une chaîne éthyle a été additionnée (84a, entrée 1), mais le produit désiré était accompagné du
produit inséparable d’homocouplage 85a. Les essais pour ajouter une chaîne alkyle fonctionnalisée
n’ont guère été satisfaisants : la conversion du produit de départ était nulle (entrée 2), partielle (entrée
3) ou totale (entrée 4) pour n’offrir, dans ce dernier cas, que le produit d’homocouplage 85c.
43
R Cu(I)
H11C5
R Cu(I)H11C5 Cu(II)
H11C5
R
C5H11
R
C5H11
RH11C5
RCu(0)
85Cu(0)
86 8783
C5H11
RI
C5H11
RH11C5
R
83 84
+1) CuBr · Me2S (1.2 eq.) M-R (1.2 eq) Et2O / Me2S (5:4), -40 oC
2) I285
Tableau 5. Carbocupration de l’heptyne 83.
Entrée M–R Produit formé Rdt (%)a
1 BrMg–Et 84a et 85a 71b
2 BrMgO
O
c
3 Li OTBDPS 84b <15
4 BrMg 85c 100d
a) Rendement isolé. b) Les produits 84a / 85a sont inséparables par chromatographie éclair. L’analyse par CPV a déterminé un ratio de 3.5 : 1. c) Alcyne de départ entièrement retrouvé. d) Conversion totale de l’alcyne de départ observée par CPV / SM.
Il est connu que la grande pureté du complexe CuBr • SMe2 est primordiale pour les réactions de
carbocupration. Même en prenant soin de recristalliser le sel de Cu(I) et en éliminant les traces
résiduelles d’oxygène dans le milieu réactionnel, la présence du produit d’homocouplage 85 n’a pu être
évitée. La formation de ce produit secondaire peut être décrite par l’équation suivante :
[2]
Par décomposition thermique ou en présence d’oxygène, l’alcénylcuivre(I) 86 réagit avec lui-même
pour produire l’alcénylcuivre(II) 87 qui conduit au produit d’homocouplage 85. La présence d’un co-
solvant (Me2S) n’a pas stabilisé l’intermédiaire 86 comme il se devait ; la formation d’un miroir de
cuivre apparaissait aux parois du ballon réactionnel après quelques heures.
44
Dans le passé, le groupe de Matthew Shair a réalisé la synthèse de la (–)-longithorone A en impliquant
une réaction de carbocupration.53 Dans cet exemple, l’alcool propargylique protégé 88 en présence
d’une quantité équimolaire du complexe CuBr • SMe2 et du chlorure d’allylmagnésium a donné 61% de
l’iodure vinylique 89 (A, schéma 20). Est-ce qu’une triple liaison polarisée faciliterait l’addition de
réactifs de cuivre ? Pour le savoir, nous avons soumis ce même alcyne 88 en présence du chlorure de
phényle magnésium dans les conditions réactionnelles utilisées par Shair (B, schéma 20).
OTBS
OTBS I
OTBS
I
OTBS
OTBSPhMgCl
90 (18%) 91 (9%)
+
88 89
allylMgCl
61%
88
Conditions : i) CuBr · Me2S (1.25 eq.), allylMgCl ou PhMgCl (1.20 eq.), THF, -40 oC. ii) I2
A)
B)
Schéma 20.
Ce mode opératoire a permis d’isoler l’iodure vinylique 90 dans un rendement non optimisé de 18%.
Encore une fois, nous avons aussi obtenu le produit d’homocouplage 91 (9%). À cause de ce faible
rendement et de la présence de plusieurs produits de dégradation (faible bilan de masse), nous n’avons
pas cherché à optimiser ces conditions de carbocupration.
À la place, nous avons tenté une réaction de stannylcupration Sn–Cu sur l’alcyne 89.54 L’introduction
régiosélective d’un atome d’étain permet ultérieurement de former des liens C–C par couplage au
palladium (couplage de Stille, vide infra), d’où l’intérêt de former efficacement les vinylétains. Encore
une fois, cette réaction a généré un mélange de plusieurs produits non caractérisés.
Indépendamment des alcynes terminaux 83 ou 88 utilisés, nous n’avons pas pu tirer avantage des
réactifs de cuivre pour additionner une variété de substituants à la triple liaison. Nous avons alors
décidé d’explorer des réactions de carbométallation qui se sont avérées plus efficaces.
45
R1
OH
R2 MgBrR1
OMg
R2 MgBr
MgO
R1 R2
E
R1 R2
HO
n
92
n = 1, 2R1 = H, TMS, alkyle, aryle
n
93
n
E+
n
94 95
1.1.2. Carbomagnésiation (C–Mg) d’alcynes terminaux et internes
L’addition de réactifs de Grignard aux alcynes s’effectue seulement en présence d’un groupement
hydroxyle près du site réactionnel. Elle est limitée aux alcools allyliques (n = 1) et homoallyliques (n =
2) ; l’hydroxyle séparé de plus de trois carbones ne permet pas d’assister l’attaque de
l’organomagnésien à l’insaturation (équation 3). La réaction de carbomagnésiation est un processus très
régio- et stéréosélectif en faveur du produit d’addition anti. Une quantité catalytique de sel de cuivre(I)
accélère considérablement la réaction, bien qu’elle ne soit pas requise.
[3]
La carbomagnésiation d’alcools α-acétyléniques a été étudiée par Duboudin et Jousseaume,55 puis a été
exploitée plus récemment par le groupe de Fallis.56 Nous avons donc repris ces conditions pour ajouter
des chaînes alkyles et aryles au prop-2-yn-1-ol 96. Après disparition complète du substrat de départ,
l’iode moléculaire ou le (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 a été ajouté pour conduire respectivement
aux iodures vinyliques γ-disubstitués 97 et aux alcools diastéréomériques (S)-98 et (R)-98 (tableau 6).
À propos des alcools diastéréomériques (S)-98 et (R)-98, leur stéréochimie relative au carbinol a été
établie en tenant compte des antécédents de notre laboratoire. En effet, l’addition d’organométalliques à
l’auxiliaire chiral 72 génère à tout coup un alcool majoritaire (produit moins polaire sur CCM) dont la
stéréochimie absolue correspond à l’alcool (S)-98.57 Par analogie et en se basant sur l’obtention d’un
alcool majoritaire moins polaire sur CCM, nous avons supposé que la stéréochimie au carbinol était la
même, c’est-à-dire de stéréochimie (S). Bien entendu, cette hypothèse devra être vérifiée
ultérieurement.
46
i-PrCHO
72
OH
I R
OH (S)-98 (R)-98
i-Pr R
OHOH
i-Pr R
OHOH+
96
97
1) R-MgX, CuI (20 mol%) THF ou Et2O 2)
1) R-MgX, CuI (20 mol%) THF ou Et2O 2) I2
Tableau 6. Carbomagnésiation de l’alcool propargylique 96.
Entrée Grignard (R–MgX) E+ Produit Rdt (%)a
1 Ph–MgCl 72 (S)-98a et (R)-98a 69 b
2 t-Bu–MgCl 72 (S)-98b et (R)-98b 70
3 (3-OMe)Ph–MgBr 72 (S)-98c et (R)-98c 54
4 Et–MgBr I2 97a 87
5 Ph–MgCl I2 97b 14 c
a) Selon le cas, rendement combiné des alcools diastéréomériques isolés ou des iodures vinyliques isolés. b) Ratio (S) / (R) de 1.7 : 1 déterminé par RMN 1H du produit brut. c) 83% du produit de carbomagnésiation hydrolysé a aussi été isolé.
On constate que ce type d’addition fonctionne très bien pour les groupements alkyles (Me, Et, t-Bu) et
aryles (Ph, 3-MeO-Ph), ce qui en fait une méthode générale et efficace. Les rendements varient de
moyens à excellents (54-87%), sauf dans un cas où la réaction a été neutralisée trop rapidement (entrée
5). Dans cet exemple, bien qu’un faible rendement non optimisé de 14% en produit 97b soit rapporté,
l’addition du chlorure de phényle magnésium à l’alcool propargylique 96 s’est accomplie à 97%. Tous
les produits formés proviennent d’une addition exclusivement anti : aucune trace de régio- ou de
stéréoisomère n’a été remarquée.
Les alcools allyliques (S)-98 et (R)-98 désirés peuvent être obtenus : 1) par réaction de
carbomagnésiation suivie de l’addition directe de l’intermédiaire vinylmagnésien à l’aldéhyde chiral 72,
ou 2) par addition de vinyllithiens obtenus par échange métal-halogène à partir des iodures vinyliques
47
97 (vide infra). Toutefois, l’addition des vinylmagnésiens à l’aldéhyde chiral 72 n’offre qu’une faible
diastéréosélectivité d’environ 2 : 1. Cette sélectivité peu élevée ne nous a pas surpris, car le centre
chiral adjacent à l’aldéhyde est entouré de chaînes alkyles similaires (schéma 21). D’après le modèle de
Felkin-Ahn,58 cette situation offre peu de chance de discriminer entre les faces du carbonyle puisque les
conformères 72A et 72B ont des énergies similaires. L’addition de vinylmétaux (et l’addition
nucléophile en général) a donc peu de chance d’être sélective sur l’aldéhyde chiral 72.
H
O
72B
O
H
72A
OH
R2
R1
H
MR1
R2
M
R1
R2 (R)-98minoritaire
H
R2
R1
OH
(S)-98majoritaire
Schéma 21.
Si l’auxiliaire 72 ne peut induire une bonne diastéréosélectivité, il présente néanmoins un très grand
avantage : tous les mélanges d’alcools diastéréomériques ont été facilement séparés par
chromatographie éclair sur gel de silice. La suite de la séquence s’est poursuivie avec des produits
diastéréomériquement purs.
Nous avons continué notre exploration de la carbomagnésiation d’alcools α-acétyléniques en
remplaçant le substrat 96 par l’alcyne interne 99 (3-triméthylsilylprop-2-yn-1-ol). Ce substrat ouvre la
possibilité de former des vinylsilanes 100 qui sont des intermédiaires synthétiques intéressants (schéma
22). Par exemple, le groupement silyle peut être substitué avec rétention de configuration par un
halogénure (halodésilylation)59 ou il peut servir dans une réaction d’addition électrophile sur des
chlorures d’acyles.60
OHTMS
RTMS
OH100a , R = Me, 93%100b , R = i-Pr, 22%100c , R = Ph, 79%
99
1) R-MgX, CuI (20 mol%) THF ou Et2O
2) NH4Cl
Schéma 22.
48
Comme on le constate, la réaction d’addition de réactifs de Grignard à la triple liaison a procédé sans
difficulté dans de bons rendements (79-93%), sauf pour l’addition du groupement isopropyle (22%).
Dans ce cas, le milieu réactionnel a été neutralisé trop tôt avant que la réaction ne soit complétée : le
restant de la masse du produit brut correspondait au substrat de départ non réagi.
Si la carbomagnésiation fonctionne aussi bien avec les alcools α-acétyléniques (i.e. 96 et 99), est-il
possible d’utiliser de la même façon les alcools β-acétyléniques ? Une fonction hydroxyle en β
présenterait éventuellement un grand intérêt pour la formation de certains alcaloïdes (voir chapitre 3).
Nous avons donc soumis deux alcools homopropargyliques, l’alcool primaire 101 et l’alcool secondaire
102, en présence du bromure d’éthylmagnésium dans les mêmes conditions de carbomagnésiation
précédemment utilisées (schéma 23).61
RHO E
R
OH
101 , R = H102 , R = Me
1) Et-MgBr (>3 eq.), CuI (10 mol%) solvant, température
2) E+ (NH4Cl ou I2) 103
Schéma 23.
Malheureusement, toutes les tentatives de carbomagnésiation se sont avérées vaines. Même en variant
le solvant et la température du milieu réactionnel, aucune conversion du substrat de départ n’a été
observée (analyse CPV), ou en de rares occasions, le substrat réagissait pour donner des produits de
décomposition non identifiés.
Par conséquent, la carbomagnésiation d’alcynes terminaux et internes s’est donc limitée aux alcools α-
acétyléniques 96 et 99. Cette transformation a notamment permis de former efficacement des alcools
allyliques γ,γ-disubstitués (S)-98 et (R)-98 ainsi que des iodures vinyliques gem-disubstitués 97
possédant une variété de chaînes alkyles et aromatiques. De plus, le groupement hydroxyméthylène
représente une excellente porte d’entrée pour des transformations chimiques subséquentes.
49
1.1.3. Allyltitanation (C–Ti) d’alcynes internes
En 1997, le groupe de Sato a exploité la réactivité des organotitanes pour former efficacement des
liaisons C–C à partir d’un alcyne interne 82.62 Leur méthodologie tire avantage d’une métalacyclisation
initiée par une espèce Ti(II) 104 pour générer des intermédiaires vinyltitanes 107 (schéma 24). Ces
intermédiaires réagissent en présence d’électrophiles (iode, aldéhyde) pour conduire à des iodures
vinyliques 108 ou des alcools allyliques 109 de géométrie définie. L’espèce (i-PrO)2Ti(η2-propène) 104
est générée in situ dans des conditions réactionnelles douces et la présence d’une variété de
groupements fonctionnels sur l’alcyne 82 est tolérée.
Ti(Oi-Pr)2
TMS R1
Ti(Oi-Pr)2
R1
TMS
XR1
Ti(Oi-Pr)2TMSX
I2
TMS R1
OHR2
I
TMS R1
104
82
105
106
X = Cl, Br, OR
107
109
108
R2CHO
Schéma 24.
Ce type de réaction a immédiatement attiré notre attention. Nous avons donc reproduit les procédures
expérimentales de Sato en utilisant le substrat 111 qui contient une fonction acétale. La synthèse de ce
composé a été effectuée à grande échelle en trois étapes sans aucune difficulté (schéma 25).
OH TMS OO
110(24 g)
1) PCC, MS 4Å, CH2Cl22) éthylène glycol, p-TsOH, PhH
3) i) n-BuLi, THF; ii) TMSCl
51%111
Schéma 25.
50
L’alcyne 111 soumis dans les conditions de carbotitanation a fourni l’alcène tétrasubstitué 113 (78%)
lorsque l’iode moléculaire a été utilisé comme électrophile (schéma 26). Le groupement acétal n’a posé
aucun problème malgré l’utilisation d’un acide de Lewis oxophile [Ti(Oi-Pr)4]. Le groupement silyle du
substrat 111 est nécessaire pour l’obtention d’un seul régioisomère et pour masquer le proton acide de
l’alcyne. Il est facilement enlevé par une réaction de protodésilylation pour fournir l’iodure vinylique
gem–disubstitué 114 (79%) en préservant la stéréochimie de la double liaison.
O
OI
O
OI
TMSBr
111(22 g)
1)
Ti(Oi-Pr)4 (1.2 eq.)
i-PrMgCl (2.4 eq.)
Et2O, -40 oC
2) I2
78%
TBAF, THF0 oC, 2 h
79%114
113
Ti
TMS
Br O
O
112
O
O
Schéma 26.
Nous avons également employé les électrophiles (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72, le chlorure
d’acyle 117 et l’amide de Weinreb 118 (pour la synthèse de ces deux auxiliaires chiraux, voir le schéma
29) dans le but de former respectivement les alcools allyliques chiraux (S)-115 / (R)-115 et l’énone 119
(schéma 27). À notre grande surprise, l’addition du vinyltitane 112 à l’aldéhyde chiral 72 n’a fournit
que 20% d’un mélange équimolaire des alcools diastéréomériques (S)-115 et (R)-115. Un essai
préliminaire avec le cyclohexane carboxaldéhyde nous avait pourtant laissé avec de bons espoirs (41%,
rendement non optimisé). Quant à la formation de l’énone 119, aucun produit d’acylation n’a été
observé. En partie dû au groupement triméthylsilyle, l’encombrement stérique engendré est
considérable sur ces énones tétrasubstituées. D’ailleurs, aucune réaction d’acylation des intermédiaires
vinyltitanes (comme 112) n’a été rapportée à ce jour.
51
Ti
TMS
Br O
O72
117 , X = Cl118 , X = N(OMe)Me
(S)-115 et (R)-115 119
i-Pr H
O
i-PrTMS
OH O
Oi-Pr
TMS
O O
O
112
i-Pr X
O
*
O
O
20%
Schéma 27.
Néanmoins, nous avions en main une autre réaction efficace pour former des iodures vinyliques gem-
disubstitués (tel que 114) avec un parfait contrôle de la régio- et de la stéréochimie. Cette réaction
d’allyltitanation peut être employée en présence de fonctionnalités sensibles aux conditions acides,
comme les acétals. De plus, la chaîne allyle est versatile et peut permettre des transformations
chimiques subséquentes. Notamment, l’iodure vinylique 114 a été synthétisé dans le but d’obtenir des
alcaloïdes homotropanes (voir section 3.2.2).
1.2. Dérivatisation des alcynones chirales
Une des façons de polariser une triple liaison et d’augmenter sa réactivité envers les nucléophiles est de
conjuguer l’insaturation avec une cétone (ynone). Nous pensions qu’une ynone rattachée à l’auxiliaire
chiral constituerait un excellent précurseur aux alcools allyliques trisubstitués désirés.
Dans le but d’explorer cette nouvelle approche, nous avons utilisé l’alcynone 120 comme substrat
modèle. La synthèse de ce composé s’est effectuée selon deux modes opératoires (schéma 28) :
l’addition de l’alcynyllithien à l’amide de Weinreb 118 (voie A)63 ou par couplage de Sonogashira de
l’heptyne sur le chlorure d’acyle 117 (voie B).64 Le couplage au palladium est la méthode de
52
prédilection pour les réactions à grande échelle et en terme de reproductibilité des résultats. Si le temps
est un facteur déterminant, la voie A est plus avantageuse.
118 117
i-Pr
O
C5H11
120
i-Pr Cl
O
i-Pr N
OOMe
Me
voie A
PdCl2(PPh3)2 (1 mol%)CuI (5 mol%)
Et3N, 22 oC, 45 h69%
THF, 0 oC, 2.5 h75%
voie BLi
Schéma 28.
Les auxiliaires chiraux 117 et 118 utilisés au schéma 27 et 28 ont été synthétisés à partir de l’acide
carboxylique 116 obtenu par oxydation de la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72. Le schéma 29
présente la préparation de ces auxiliaires à partir du (–)-menthol énantiomériquement pur.
i-Pr Cl
O
(−)-menthol(>99% e.e.)
72
116
i-Pr N
OOMe
Me
118 117
i-PrOH
i-Pr H
O
i-Pr OH
O
1) PCC, MS 4Å, CH2Cl2 99%
2) Ph3PCH2OMe n-BuLi, THF, 0 oC 3) HCl, CHCl3 99% Jones
acétone, 0 oC97%
Me(OMe)NH · HClPPh3, CBr4, CH2Cl2
74%
(COCl)2DMF, CH2Cl2
87%
Schéma 29.
53
1.2.1. Addition de réactifs de stannylcuprate aux alcynones chirales
Il est connu que l’addition-[1,4] d’organocuprates (par exemple, Me2CuLi et Me2Cu(CN)Li2) aux
ynones procède sans stéréosélectivité et un mélange d’énones cis/trans est obtenu à la fin.65 Il n’a donc
pas été surprenant de constater que l’alcynone 120 a réagi avec des d’organocyanocuprates d’ordre
supérieur pour donner un mélange d’énones (Z)-121 et (E)-121 dans un ratio ~1.5 : 1 (le suffixe E ou Z
réfère à la relation stéréochimique entre le carbonyle et le groupe R nouvellement introduit) (schéma
30). La grande différence de réactivité entre les espèces de cuprate est surprenante : la même réaction
effectuée avec un alkylcyanocuprate d’ordre inférieur [MeCu(CN)Li] n’a donné aucune conversion du
substrat de départ. Dans le cas de l’addition de la chaîne métallyle,66 les énones étaient accompagnées
du produit d’addition-[1,2] (voir partie expérimentale). Les produits d’addition 121b ont été synthétisés
dans le but de former des alcaloïdes homotropanes (voir section 3.1.1).
(Z)-121120
i-Pr
O
C5H11 i-Pr
O
C5H11
R
i-Pr
O
R
C5H11
R2Cu(CN)Li2 (3 eq.)-78 oC, THF
+
(E)-121
121a, R = Me : 59%, (Z/E = 1.8 : 1)
121b, R = Méthallyle : 85% (Z/E = 1 : 1) Schéma 30.
Pour contourner ce problème de stéréosélectivité, le groupe de David Tanner a effectué l’addition de
stannylcuprates, tel que (Bu3Sn)(CN)CuLi et (Bu3Sn)(PhS)CuLi, aux alcynones.67 Cette addition
procédait avec une excellente stéréosélectivité (>95%) en faveur du produit Z (aucun isomère E détecté
dans le produit brut). Il semble que la réactivité des hétérocuprates soit très différente de celle des
organocuprates.
Cette avenue est intéressante puisque l’introduction hautement sélective d’un atome d’étain sur une
ynone forme l’équivalent synthétique d’un anion β-acylvinylique. Pour cette raison, les vinylstannanes
sont de précieux agents de couplage pour former des liens C–C (couplage de Stille). Une variété de
chaînes carbonées peut donc substituer l’étain, ce qui en fait une méthode idéale pour former des
énones trisubstituées avec un bon contrôle de la stéréochimie.
54
Nous avons donc repris les conditions utilisées par David Tanner. Les résultats de l’addition du
stannylcuprate Bu3SnCu(CN)Li à l’alcynone 120 sont compilés au tableau 7.
(Z)-122120 (E)-122
i-Pr
O
C5H11Bu3SnCu(CN)Li
solvanttempérature
i-Pr
O
C5H11
SnBu3
i-Pr
O
SnBu3
C5H11
+
Tableau 7. Addition d’un stannylcuprate sur l’alcynone chirale 120.
Entrée Solvant, T (ºC) (temps) (Z) / (E)a Rdt (%)b
1 THF, –78 ºC (1 h) 7.7 / 1 86
2c THF, –78 ºC (2 h) 6.9 / 1 (100)e
3d THF, –78 ºC (2 h) 6.6 / 1 (100)e
4 THF, –100 ºC (3 h) 4.1 / 1 85
5 THF, –78 ºC (45 min); 0 ºC (4 h) 6.3 / 1 66
6 THF, 0 ºC (1 h) 3.8 / 1 91
7 Et2O, –78 ºC (4 h) 10.0 / 1 (< 50)e
a) Ratio déterminé par RMN 1H du produit brut en se basant sur l’intégration du proton vinylique. b) Rendements combinés des produits isolés. c) Ajout de MeOH (1.7 eq.) en même temps que l’alcynone 120. d) Le cuprate utilisé était Bu3SnCu(PhS)Li. e) Conversion du substrat de départ.
Contrairement aux résultats de Tanner, nous avons observé la formation des deux stéréoisomères (Z)-
122 et (E)-122 dans un ratio de 7.7 : 1 (entrée 1). Même la présence d’une source protique (MeOH, 1.7
eq.)68 ajoutée simultanément avec le substrat 120 n’a pas amélioré ce ratio (entrée 2). Le sel de cuivre
ne semble pas être en cause puisque le CuCN et le CuSPh ont donné des résultats comparables (entrée 1
vs 3). Afin d’augmenter le ratio Z / E, nous avons varié la température du milieu réactionnel (de –100
ºC à 0 ºC, entrées 4-6), mais aucun effet bénéfique n’a été noté. Un résultat encourageant a été observé
en changeant le solvant pour l’éther diéthylique (entrée 7). Ce solvant, moins basique que le THF, a
permis d’élever le ratio Z / E à 10 : 1, mais au détriment de la conversion du substrat de départ dont plus
de la moitié se retrouvait dans le produit brut. La raison de cette faible conversion pourrait s’expliquer
par la solubilité partielle du stannylcuprate dans l’éther diéthylique. Dans tous les cas où le mélange des
55
produits a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, il a été possible de séparer sans
difficulté les isomères (Z)-122 et (E)-122 (entrées 1, 4-6). Les rendements combinés des produits 122
isolés sont généralement excellents (jusqu’à 91%).
Le mécanisme d’addition de stannylcuprates aux ynones n’est pas connu avec précision, mais nous
pouvons faire un parallèle avec le mécanisme d’addition des organocuprates qui a été beaucoup plus
étudié.65 Comme il est présenté au schéma 31, le cuprate riche en électron interagit avec les orbitales π
du système insaturé 120 pour former un intermédiaire A (complexe-π). À la manière d’une réaction de
carbocupration, l’intermédiaire A conduit stéréospécifiquement à l’alcénylcuivre(I) syn-B qui
s’isomérise rapidement en alcénylcuivre(I) anti-B via l’allénoate C. De façon générale, l’équilibre entre
les intermédiaires alcénylcuivre(I) et allénoate dépend de plusieurs facteurs, notamment : du solvant, de
la température, de la présence d’additifs, de groupes coordonnants, de la nature du cuprate et du
substrat. La protonation stéréospécifique des alcénylcuivre(I) syn-B et anti-B conduit respectivement
aux énones (E)-122 et (Z)-122, alors que la protonation (souvent peu sélective) de l’allénoate C conduit
à un mélange des deux isomères.
Pour la situation qui nous concerne, l’équilibre entre les espèces alcénylcuivres(I) tend rapidement vers
l’intermédiaire anti-B à cause d’une interaction stabilisante entre l’étain et l’oxygène du carbonyle.69
L’encombrement stérique de l’auxiliaire chiral (R2) pourrait également joué un rôle en déstabilisant
l’alcénylcuivre(I) syn-B à cause d’interactions défavorables entre R2/R1 ou R2/CuYLi. Ces arguments
expliqueraient la formation préférentielle du produit (Z)-122. De plus, cet équilibre serait plus rapide
que la protonation, car la présence de méthanol dans le milieu réactionnel n’a pas diminué
significativement la formation de l’énone (E)-122 (6.9 : 1 avec MeOH, 7.7 : 1 sans MeOH).
Malgré tous ces arguments en faveur de l’intermédiaire anti-B, une faible proportion de l’énone (E)-
122 a été isolée, ce qui sous-entend une faible différence d’énergie entre syn-B et anti-B. Il se pourrait
également que l’équilibre entre les intermédiaires favorise l’allénoate C et que le mélange Z / E des
produits 122 résulterait de sa protonation sélective. À cause du manque d’information mécanistique sur
l’addition de stannylcuprates aux alcynones, on ne peut que spéculer à ce moment-ci sur la position
exacte de l’équilibre. En gardant en mémoire que le véritable état d’agrégation de l’espèce réactive est
méconnu, nous ne sommes pas en mesure d’apprécier la complexité du mécanisme exact.
56
R1
R2
O LiH11C5
Oi-Pr
Bu3Sn Cu Y
120
Bu3SnCuYLi
(Y = CN, SPh)
CuYLi
R1
Bu3Sn
R2O
H+
H
R1
Bu3Sn
R2O
Bu3Sn
R1 R2OCuYLi
H+
R1
Bu3Sn
H
OR2
R1
Bu3Sn
CuYLi
OR2
H+
syn-B anti-B
(E)-122 (Z)-122
(E)-122 et (Z)-122
A
C
Schéma 31.
Somme toute, la stannylcupration d’alcynones s’est avérée utile pour notre séquence réactionnelle.
Cette réaction produit des cétones β-trialkylstannyl α,β-alcéniques dans de bons rendements. De plus, la
séparation des isomères géométriques permet de continuer la séquence avec des produits
stéréochimiquement purs.
1.2.2. Hydrométallation (H–M) d’alcynes internes
Dans le but d’amoindrir les problèmes de la stéréosélectivité rencontrés avec les alcynones, nous avons
exploré une voie complémentaire : l’hydrométallation syn-stéréospécifique d’un alcyne interne pour
générer des vinylmétaux. C’est précisément le genre d’intermédiaire que nous recherchions pour
conduire éventuellement aux alcools allyliques γ-disubstitués désirés.
57
Greeves et Torode ont étudié l’hydrostannation catalysée par le Pd(0) d’alcools propargyliques
secondaires 123 (figure 5).70 La régiosélectivité d’une telle addition dépend de la grosseur du
substituant R1 : plus l’encombrement stérique est important, plus le produit β-124 est favorisé.
R2HO
R1R2
OHR1
Bu3Sn
R2
SnBu3
OHR1
Pd(0)Bu3SnH
α β
123 β-124α-124
+
Figure 5. Réaction d’hydrostannation des alcools propargyliques secondaires.
En appliquant ce raisonnement, nous avons soumis l’alcool propargylique (R)-125 (voir la section 1.3
pour la synthèse de cet alcool) dans les conditions d’hydrostannation catalysée par le palladium(0)
(schéma 32). L’encombrement stérique engendré par l’auxiliaire chiral a été suffisant pour garantir une
bonne régiosélectivité puisque seul le produit (E)-126 a été isolé sans trace d’autres isomères.
(E)-126(R)-125
i-Pr
OH
C5H11 i-Pr
OH
SnBu3
C5H11
PdCl2(PPh3)2 (5 mol%)Bu3SnH, 23 oC, THF, 45 h
65%
Schéma 32.
En plus de la réaction d’hydrostannation, nous avons également essayé une réaction d’hydrozincation.
Dans ce type de réaction, l’intermédiaire alcénylzinc peut être utilisé in situ pour un couplage au
palladium (couplage de Negishi) et produire en une seule étape un alcène trisubstitué.71 Par conséquent,
nous avons soumis l’acétylène (R)-127 (formé dans un rendement de 97% à partir de l’alcool (R)-125)
dans les conditions expérimentales présentées au schéma 33. Malheureusement, le suivi par CCM n’a
démontré aucune conversion du substrat de départ après l’étape d’hydrozincation catalysée par le titane.
Pour des raisons de temps, nous avons plutôt poursuivi nos investigations à partir des dérivés
vinylstannanes synthétisés (i.e. (E)-126, (E)-122 et (Z)-122).
58
(E)-129(R)-127
Br
i-Pr
O
C5H11
t-Bu
O
i-Pr
O
t-Bu
O C5H11
1) LiH (2 eq.), ZnBr2 (1 eq.) Cp2TiCl2 (10 mol%) THF, 23 oC
2) Pd2(dba)3(5 mol%)
128
Schéma 33.
1.2.3. Couplage de Stille utilisant les vinylstannanes
Le couplage de Stille est une méthode puissante pour former des liaisons C–C dans des conditions
réactionnelles qui tolèrent une variété de groupements fonctionnels.72 C’est pour cette raison que ce
couplage au palladium est souvent utilisé tardivement dans les stratégies de synthèse totale.73 Les
vinylstannanes sont des agents de couplage particulièrement intéressants en présence d’électrophiles
Csp2–X. Depuis peu, les électrophiles Csp3–X peuvent également être utilisés malgré la présence d’un
hydrogène en β.74
Ayant en main une variété de vinylstannanes, nous les avons soumis aux conditions du couplage de
Stille avec le bromure allylique 128 qui est un agent électrophile réactif et qui ne peut donner lieu à de
la β-élimination (Schéma 34). Dans un premier temps, nous avons fait réagir le substrat (E)-126 qui
présente une fonction hydroxyle libre.75 Malgré toutes les tentatives, aucune conversion du substrat de
départ n’a été observée. Même la présence d’un sel de cuivre n’a pas donné de résultat probant.76
Pour une raison quelconque, l’hydroxyle est peut-être la cause de l’inhibition de cette réaction. Nous
l’avons donc protégé en pivalate (R)-131 et soumis ce dernier aux conditions de Stille. Encore une fois,
le produit désiré (E)-129 n’a pas été observé après deux jours et demi de reflux. En plus de récupérer
majoritairement le substrat de départ, des produits secondaires non caractérisés ont été isolés.
59
(E)-126
(R)-131
Br
Br
(E)-130
Pd2dba3 (5 mol%) PPh3 (0.2 eq.), CuI (0.2 eq.)
THF, reflux (27 h)
Pd2dba3 (5 mol%) PPh3 (0.2 eq.), CuI (0.2 eq.)
THF, reflux (60 h)
i-Pr
OH
SnBu3
C5H11
i-Pr
O
SnBu3
C5H11
t-Bu
O
i-Pr
OH C5H11
Piv-Cl, Et3N,CH2Cl2100%
128
128 (E)-129
i-Pr
O
t-Bu
O C5H11
Schéma 34.
Les vinylstannanes (Z)-122 et (E)-122 ont démontré une réactivité très différente des vinylstannanes
(E)-126 et (R)-131 précédemment utilisés. En effet, le substrat (E)-122 a fourni sans problème le
produit (E)-121b (86%), alors que le substrat (Z)-122 a conduit au produit (Z)-121b (36%) en plus d’un
mélange de deux isomères non identifiés (32%) (schéma 35). En prolongeant les temps de réaction de
10h à 18 h, le rendement de ces deux isomères est devenu significatif (79%) alors qu’aucun produit (Z)-
121b n’a été observé. Cela démontre que les conditions réactionnelles utilisées dégradent
progressivement le produit (Z)-121b. Cette observation ne s’applique pas à l’énone (E)-121b : aucune
dégradation de ce dernier n’a été remarquée après 18 h de reflux dans le THF.
Une expérience de compétition a déterminé que le substrat (E)-122 réagissait beaucoup plus rapidement
que l’isomère (Z)-122 dans les conditions de couplage au palladium. Après 10 h, une solution contenant
un mélange équimolaire de ces deux substrats a permis d’isoler 37% de l’énone (E)-121b avant même
que le substrat (Z)-122 ait réagi (41% a été récupéré après purification). Aucune trace de l’énone (Z)-
121b n’a été observée dans le produit brut de la réaction. La grande différence des vitesses de réaction
entre ces deux substrats est probablement due à l’encombrement stérique près de l’étain. Au cours du
cycle catalytique, l’étape de transmétalation entre Sn(IV) et le Pd(II) est davantage facilitée dans le cas
du vinylstannane (E)-122 que dans celui du vinylstannane (Z)-122.
60
(E)-122
(Z)-122
Br
Br
Pd2dba3 (5 mol%) PPh3 (0.2 eq.), CuI (0.2 eq.)
THF, reflux, temps
(Z)-121b
Pd2dba3 (5 mol%) PPh3 (0.2 eq.), CuI (0.2 eq.)
THF, reflux (18 h)
(E)-121b (86%)
i-Pr
O
C5H11
SnBu3
i-Pr
O
SnBu3
C5H11
i-Pr
O C5H11
i-Pr
O
C5H11
128
128
mélange d'isomères
(non caractérisés)
temps (Z)-121b isomères 10 h 36% 32% 18 h 0% 79%
+
Schéma 35.
Pour résumer, la dérivatisation de l’ynone 120 a été effectuée selon deux approches (figure 6) : 1)
addition directe non sélective d’un organocuprate (A), ou 2) addition d’un stannylcuprate (B)
(favorisant l’isomère Z) suivi du couplage intermoléculaire de Stille (C) (préférentiellement avec
l’isomère E). En ce qui concerne l’hydrostannation (D) et le couplage intermoléculaire de Stille (C),
cette approche n’a pas fonctionné.
Le couplage de Stille n’a donné de bons résultats qu’avec un seul substrat, l’énone trisubstituée (E)-
122. Il aurait été intéressant que ce couplage au palladium ait fonctionné avec les vinylstannanes
hydroxylés ((E)-126 et (R)-131) puisque l’approche hydrostannation/couplage de Stille résout les
problèmes de régio- et de stéréosélectivités pour former les alcools allyliques trisubstitués convoités.
La dérivatisation d’une ynone est une approche linéaire intéressante, mais limitée à certains substrats.
En comparaison, l’approche par la carbométallation d’alcynes est très générale et permet de bien
contrôler la régio- et la stéréochimie de la double liaison, en plus de former des alcools allyliques
chiraux en moins d’étapes. En bout de ligne, aucune des méthodes décrites à la section 1.2 n’aura été
jugée satisfaisante pour continuer la séquence de réactions pouvant conduire éventuellement aux acides
aminés et aux alcaloïdes désirés.
61
A : (méthallyle)Cu(CN)Li2B : (Bu3Sn)Cu(CN)LiC : Couplage de StilleD : Hydrostannation
i-Pr
O
C5H11
i-Pr
OH
C5H11
i-Pr
O C5H11
i-Pr
OH C5H11(R)-125
A ou
B, C
(E)-130
D, C
120 (E)-121b
Figure 6. Stratégies utilisées pour dérivatiser l’alcynone 120.
Jusqu’ici, la formation préférentielle d’un seul diastéréoisomère des alcools allyliques chiraux s’est
avérée difficile. L’addition de nucléophiles vinyliques sur la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde n’est
pas très sélective, mais elle permet d’accéder rapidement aux alcools chiraux désirés (voir section
1.1.2). Pour contourner ce problème de stéréosélectivité, nous avons décidé d’explorer l’addition
nucléophilique d’un hydrure métallique sur les énones ou les ynones correspondantes.
1.3. Réduction stéréosélective d’énones et d’ynones chirales
Pour déterminer les meilleures conditions de réduction des énones chirales, les substrats (E)-132a et
(E)-132b77 ont été soumis à l’action de quelques réducteurs connus (tableau 8).60 Il s’est avéré que le
triéthylborohydrure de lithium (LiBHEt3) a donné le meilleur résultat : un seul diastéréoisomère formé
dans des temps de réaction très courts (entrée 4). L’alcool allylique formé correspond au produit (R)-
133b qui provient de l’addition Felkin-Ahn de l’hydrure.58
62
i-Pr
O MeOR
i-Pr
OH MeOR
(E)-132a , R = TBS(E)-132b , R = MOM
i-Pr
OH MeOR
Réducteursolvant, T (oC)
+
(S)-133 (R)-133
Tableau 8. Étude de la réduction stéréosélective des énones (E)-132.
Entrée R Réducteur Solvant, T ºC (temps) Produit (S) / (R)a Rdt (%)b
1 TBS NaBH4 / CeCl3 MeOH, 23 ºC (>100 h) 133a 2.0 : 1 18
2 TBS DIBAL-H Toluène, –60 ºC (45 min) 133a 4.0 : 1 74
3 MOM LiAlH(Ot-Bu)3 THF, 23 ºC (>100 h) 133b 1 : 1.2 ––
4 MOM LiBHEt3 THF, –78 ºC (10 min) 133b <1 : 99 80 a) Ratio déterminé par CPV / SM du produit brut. b) Rendements combinés des alcools isolés.
Dans le but de déterminer la généralité de cette réduction d’énones chirales β-disubstituées, nous avons
utilisé les énones (Z)-122, (E)-121b et (Z)-121b synthétisées précédemment (voir section 1.2). Nous
avons également utilisé les énones (Z)-134, (Z)-135, (Z)-136 et (Z)-137 qui ont été obtenues par
l’oxydation des alcools allyliques correspondants (ces alcools ont été formés en additionnant un
vinyllithien ou un vinylmagnésien à la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 ; voir partie
expérimentale).78 Les résultats de la réduction sélective sont compilés dans le tableau 9.
Dans tous les cas, l’analyse par CPV n’a révélé aucune trace de l’alcool diastéréomérique de
stéréochimie (S) dans le produit brut de la réaction, ce qui est fort différent des cas d’addition de
vinylmétaux au (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 (c.f. tableau 6). Les rendements en produit isolé
sont excellents (>80%) pour une variété d’énones possédant des groupements alkyles et aryles. Toutes
ces réactions de réduction sont terminées en moins de dix minutes sans former aucun produit
secondaire, sauf dans le cas de l’énone (Z)-122 (entrée 8) dû probablement à la présence de l’étain. La
réduction de l’énone (Z)-134 (entrée 4) a également été problématique : le seul produit isolé a été le
1,3-diène hydroxylé 143 (figure 7) dans un faible rendement de 27%. Ce produit proviendrait
vraisemblablement du produit attendu (R)-138 dont la double liaison interne aurait complètement
isomérisée dans les conditions réactionnelles basiques.
63
i-Pr
O
R1
R2
i-Pr
OH
R1
R2
i-Pr
OH
R1
R2+
LiBHEt3 (1.1 eq.)THF, -78 oC
(S) (R)
Tableau 9. Réduction stéréosélective d’énones chirales trisubstituées en présence de LiBHEt3.
Entrée Substrat Produit (S) / (R)a Rdt (%)b
1 i-Pr
O MeOMOM(E)-132b
133b < 1 : 99 80
2
i-Pr
O
C5H11(Z)-121b
(Z)-130 < 1 : 99 79
3 i-Pr
O C5H11
(E)-121b
(E)-130 < 1 : 99 97c
4 (Z)-134i-Pr
O O
O
138 —— ––d
5 i-Pr
O OTBS
(Z)-135
139 < 1 : 99 77e
6 i-Pr
O OTBS
(Z)-136
140 < 1 : 99 80e
7 i-Pr
O OTBS
OMe(Z)-137
141 < 1 : 99 74e
8 i-Pr
O
C5H11
SnBu3
(Z)-122
(Z)-126 —— 13
a) Ratio déterminé par CPV/SM du produit brut. b) Rendement isolé après purification. c) Rendement corrigé (voir partie expérimentale). d) L’alcool 142 (figure 7) a été isolé (27%) (aucune trace de l’alcool 138 désiré). e) Rendement déterminé après deux étapes.
64
En comparaison, les énones (Z)-121b et (E)-121b avec une chaîne méthallyle (entrées 2, 3) ont donné
les alcools allyliques attendus sans qu’il y ait isomérisation de la double liaison. La sensibilité des
énones 121b vs (Z)-134 aux conditions de réduction diffère considérablement.
i-Pr
OH O
O
142
Figure 7. Produit secondaire isolé lors de la réduction de l’énone (Z)-134.
Nous avons également appliqué les mêmes conditions de réaction sur l’ynone 120 (tableau 10). Encore
une fois, l’hydrure métallique LiBHEt3 n’a réduit que le carbonyle du système α,β-insaturé, mais un
ratio moindre de 7.9 : 1 a été obtenu en faveur du diastéréoisomère (R)-125 (entrée 1). Pour tenter
d’augmenter la diastéréosélectivité de cette réduction, des hydrures métalliques stériquement plus
encombrés ont été employés, mais sans succès (entrées 2-5). Au contraire, la proportion du
diastéréoisomère (S)-125 a augmenté significativement tout en diminuant le rendement combiné des
alcools propargyliques. De plus, la formation d’un produit secondaire (143, figure 8) est en relation
directe avec la grosseur des chaînes alkyles du réducteur : plus il y a de l’encombrement stérique (Et <
i-Bu < s-Bu), plus la réduction-[1,4] devient importante. Le remplacement du contre-ion lithium par le
potassium a été fatal puisque plusieurs produits secondaires sont apparus (entrée 3 vs 4). Finalement,
l’utilisation d’un hydrure d’aluminium beaucoup moins réactif a complètement renversé la
stéréosélectivité en faveur du produit (S)-125 (entrée 5).
i-Pr
O
C5H11
143
Figure 8. Produit secondaire isolé lors de la réduction de l’alcynone 120.
À la lumière de ces résultats, le réactif LiBHEt3 est de loin le meilleur réducteur pour former les alcools
allyliques et propargyliques désirés.
65
(R)-125(S)-125
i-Pr
O
C5H11
120
i-Pr
OH
C5H11 i-Pr
OH
C5H11
+
Réducteur (1.1 eq.)THF, -78 oC
Tableau 10. Réduction stéréosélective de l’alcynone chirale 120.
Entrée Réducteur (S)-125 / (R)-125a Rdt (%)b
1 LiBHEt3 1 : 7.9 91
2 LiBH(i-Bu)3 1 : 1.4 69c
3 LiBH(s-Bu)3 1 : 3.3 48c
4 KBH(s-Bu)3 —— ––d
5e LiAlH(O-t-Bu)3 4.2 : 1f 26 a) Ratio déterminé par CPV/SM du produit brut. b) Rendements combinés des alcools (S)-125 et (R)-125. c) L’énone 143 a été isolée dans un rendement de 5% (entrée 2) et 19% (entrée 3). d) Plusieurs produits de décomposition non caractérisés et présence des alcools (S)-125 et (R)-125 (<10% par CPV/SM). e) Conditions : 2.2 eq. du réducteur, 23 ºC (24 h). Le substrat de départ a été récupéré (65%). f) Ratio des produits isolés.
1.4. Addition de vinylmétaux au (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde
Les iodures vinyliques 114 et 14479 sont les précurseurs directs des vinyllithiens obtenus par échange
métal–halogène.80 En utilisant le (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 comme électrophile, leur
addition conduit aux alcools allyliques correspondants. Comme il est présenté au schéma 36, les ratios
diastéréomériques ne dépassent jamais 5 : 1 en faveur de l’alcool diastéréomérique (S). De plus,
l’aldéhyde 72 doit être utilisé immédiatement suivant sa purification afin d’obtenir des rendements
avoisinant les 50%. À cet effet, il a été observé que l’aldéhyde 72 s’oxydait graduellement en acide
carboxylique 116 après seulement quelques heures. Il va s’en dire que la présence de cet acide abaisse
considérablement les rendements dans les réactions d’addition nucléophile.
66
MeOMOMI
O
OI
i-Pr
OH O
O
11414466%
(S) / (R) = 4.9 : 1
(S)-138
72
i-Pr H
O
i-Pr
OH O
O
(R)-138
+
i-Pr
OH MeOMOM
(S)-133b i-Pr
OH MeOMOM
(R)-133b
+
47%(S) / (R) = 2.5 : 1
conditions : i) t-BuLi (2.1 eq.), Et2O, -78 oC ; ii) aldéhyde 72, -78 oC à 22 oC
Schéma 36.
L’addition des vinyllithiens au (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 donne sensiblement les mêmes
diastéréosélectivités que l’addition des vinylmagnésiens (section 1.1.2). Il en est de même pour
l’addition des acétylures de lithium dont le ratio varie de 1.9 à 4.4 : 1 (rendements : 60-92%).60 En
général, les nucléophiles durs ajoutés à l’aldéhyde chiral 72 offre une faible diastéréosélectivité.
Nous étions particulièrement intéressé à augmenter la diastéréosélectivité de l’addition de l’iodure
vinylique 114 (voir section 1.1.3 pour la synthèse de ce dernier) à l’aldéhyde 72 puisque l’alcool
résultant (S)-138 est destiné à la synthèse des alcaloïdes (–)-adaline et (–)-euphococcinine (c.f. chapitre
3). Pour remédier à ce problème, une méthode a été développée dans nos laboratoires qui permet
d’augmenter la sélectivité Felkin-Anh en ajoutant un excès de AlMe3.81 Malheureusement, tous les
essais d’addition du vinyllithien gem-disubstitué (formé par échange métal-halogène de l’iodure
vinylique 114) en présence de AlMe3 n’ont pas permis d’isoler l’alcool allylique (S)-138 correspondant.
À la fin de la réaction, plusieurs produits de décomposition étaient présents dans le mélange brut. Il
semblerait que l’acétonide et la chaîne allyle du substrat 114 ont nui au bon déroulement de l’addition
nucléophile.
67
1.5. En résumé
Nous avons exploré deux approches pour synthétiser des alcools allyliques chiraux γ-disubstitués :
1) par carbométallation d’alcynes terminaux et internes qui permet de former des précurseurs
vinylmétalliques qui s’additionnent avec une faible diastéréosélectivité à l’auxiliaire (–)-p-
menthane-3-carboxaldéhyde 72 ;
2) par dérivatisation d’une ynone chirale pour conduire aux énones β-disubstituées
correspondantes dont la réduction par LiBHEt3 procède de façon hautement diastéréosélective.
L’approche par carbométallation d’alcynes a été privilégiée à cause de son efficacité et de sa généralité.
En particulier, la réaction de carbomagnésiation d’alcools α-acétyléniques terminaux ou internes (i.e. 96
et 99) a conduit respectivement à la formation des alcools allyliques chiraux (i.e. (S)-98a et (R)-98a ;
(S)-98b et (R)-98b ; (S)-98c et (R)-98c ainsi que (S)-133b et (R)-133b) en moins de trois étapes. Ces
alcools diastéréomériquement purs après purification par chromatographie éclair sur gel de silice
représentent les intermédiaires-clés pour la synthèse des acides aminés quaternaires (voir chapitre 2).
Une autre transformation chimique efficace a impliqué l’alcyne interne 111 dans une réaction
d’allyltitanation. Cette séquence a permis de synthétiser l’alcool allylique (S)-138 à partir de l’iodure
vinylique 114. Cet alcool chiral diastéréomériquement pur est impliqué dans la synthèse des alcaloïdes
(–)-adaline et (–)-euphococcinine (voir chapitre 3).
Que ce soit par réaction de carbomagnésiation ou d’allyltitanation d’alcynes, nous avons été en mesure
d’introduire une variété de chaînes alkyles et aryles qui possèdent divers groupements fonctionnels
(acétale, méthylènehydroxyle, allyle). De plus, le contrôle de la régio- et stéréochimie des
intermédiaires vinyliques trisubstitués ont représenté un objectif important que nous avons atteint.
Est-ce que l’addition SN2’ d’organocuprates à ces alcools allyliques chiraux γ-disubstitués peuvent
conduire à des centres stéréogéniques quaternaires ? C’est le défi auquel s’attaque les deux prochains
chapitres.
68
CHAPITRE 2 : SYNTHÈSE DES α-ARYLGLYCINES α-ALKYLÉS
2.1. Introduction sur les acides aminés α,α-disubstitués
Les acides aminés α,α-disubstitués (acides α-aminés quaternaires) présentent des propriétés biologiques
intéressantes qui sont particulièrement prisées pour les recherches biomimétiques.82 À cause de la
contrainte conformationnelle qu’elle impose à une chaîne peptidique, cette classe d’acides aminés non
protéinogéniques procure de précieuses informations sur la structure bioactive des ligands aux
récepteurs enzymatiques. De plus, l’incorporation de ces acides aminés dans de courts peptides (<10
résidus) stabilise des conformations définies, comme les tournants-β et les hélices-α.83
La présence du centre quaternaire augmente considérablement la résistance à la dégradation par les
protéases. Les acides aminés α,α-disubstitués constituent donc d’excellents inhibiteurs enzymatiques
qui imitent ou bloquent certaines fonctions biologiques (agonistes ou antagonistes respectivement).84 La
figure 9 illustre deux exemples. Le tripeptide cyclique BILN 2061 récemment développé par un groupe
de recherche de la compagnie Boehringer-Ingelheim (Canada) Ltd est présentement en évaluation
préclinique contre le virus de l’hépatite C.85 La (S)-α-Methyl-DOPA est un antihypertensif
commercialement vendu sous le nom de Aldomet®.86
CO2HHN
N
OOH
NO
O
O
NMeO N
SNH
CO2H
NH2Me
HO
HO
BILN 2061
(S)-α-Methyl-DOPA
Figure 9. Dérivés biologiquement actifs contenant un acide aminé α,α-disubstitué.
69
Il va s’en dire que la formation stéréosélective de ces acides aminés quaternaires est d’une importance
capitale et plusieurs méthodologies ingénieuses ont été développées.87 La plupart de ces approches font
intervenir des énolates chiraux cycliques non racémiques dans des réactions d’alkylation asymétrique
(imidazolidinones de Seebach,88 éthers bis-lactim de Schöllkopf,89 oxazinones de Williams90). Comme
il a été mentionné précédemment, ce type d’approche est limité à la formation de liens Csp3–Csp3 à partir
de chaînes alkyles primaires, allyliques ou benzyliques (électrophiles réactifs stériquement peu
encombrés).
2.1.1. Les α-arylglycines α-alkylés
La synthèse des acides aminés α-alkyle α-aryle (ou α-vinyle) représente un défi important puisque peu
de réactions permettent d’obtenir un centre quaternaire à partir de la formation directe d’un lien Csp2–
Csp3. Tout récemment, la formation d’acides aminés quaternaires par une telle approche a été effectuée
grâce à la chimie du palladium.91
Une méthode alternative fait usage de cétimines aromatiques auxquels on ajoute un ion cyanure
(synthèse de Strecker).87d L’acide aminé correspondant est obtenu après hydrolyse acide de la fonction
nitrile dans des conditions extrêmes. La présence préalable du groupement aryle au centre prochiral
diminue considérablement la difficulté associée à la formation directe d’un lien Csp2–Csp3. Récemment,
le groupe de Leighton a développé une réaction d’allylation énantiosélective sur des dérivés
d’acylhydrazones aromatiques pour conduire à un précurseur d’acide aminé quaternaire.92
D’une façon générale, l’addition de réactifs nucléophiles aux substrats électrophiles (par exemple,
l’addition aux cétimines et aux hydrazones) offre la possibilité de former des centres quaternaires
possédant une très grande diversité et un niveau de complexité plus élevé. En théorie, les nucléophiles
carbonés peuvent être hybridés sp, sp2 et sp3 , et ils peuvent également être stériquement encombrés
(chaîne i-Pr, t-Bu). Ceci représente un avantage marqué par rapport à l’utilisation de substrats
nucléophiles ajoutés aux réactifs électrophiles (i.e. alkylation d’énolates chiraux) où seule la formation
directe d’un lien Csp3–Csp3 est possible.
70
Dans le but de former des centres quaternaires stériquement encombrés, nous avons également opté
pour une méthodologie qui tire avantage de l’addition de réactifs nucléophiles à un système
électrophile. Nous désirons notamment utiliser ces produits d’addition dans le but de synthétiser des α-
arylglycines-α-alkylés, cette classe d’acides aminés non naturels difficile à synthétiser en laboratoire.
Pour y parvenir, nous désirons utiliser les alcools allyliques γ,γ-disubstitués (S)-98a, (S)-98b et (S)-98c
précédemment formés (c.f. section 1.1.2) qui possèdent un groupement hydroxyméthylène à la position
γ. Cette fonctionnalité permettrait d’introduire ultérieurement un atome d’azote adjacent au centre
asymétrique quaternaire à partir d’un réarrangement de Curtius. La stratégie envisagée à été
précédemment décrite au schéma 17 et elle repose sur la transposition-1,3 de la stéréochimie des
alcools allyliques à partir de l’addition anti SN2’ de réactifs de cuprate. Pour synthétiser les α-alkyles α-
arylglycine désirés, nous pouvons au choix ajouter un arylcuprate ou utiliser un substrat possédant
initialement un groupement aryle.
2.2. Formation de centres quaternaires par addition stéréospécifiques de réactifs de cuprate
Ayant en main une variété d’alcools allyliques diastéréomériquement purs, nous avons entrepris des
essais pour transférer la chiralité du carbinol au carbone distant de l’oléfine à l’aide de réactifs de
cuprate. Nous avons repris intégralement les conditions exploitées dans nos laboratoires qui consistent à
additionner des monoalkylcyanomagnesiocuprates [RCu(CN)MgBr] aux pivalates (conditions de
Goering).46,93 Il a été démontré que cette combinaison donnait exclusivement le produit d’addition anti
SN2’ (contrôle parfait de la régio- et stéréosélectivité).
Une étude antérieure a démontré que le groupement protecteur de la fonction hydroxyméthylène (alcool
primaire) influençait grandement la capacité d’additionner le cuprate [i-PrCu(CN)MgBr] à la position
allylique.60 Les résultats de cette addition au substrat 145 sont compilés dans le tableau 11.
71
i-Pr
O Me
t-Bu
OOR
i-Pr
MeOR
i-PrCu(CN)MgBr (10 eq.)
THF, 23 oC (7-36 h)
(S)-146145
Tableau 11. Influence du groupement protecteur de l’hydroxyméthylène sur l’addition SN2’
d’organocuprates.
Entrée R Conversion a Rdt (%) b
1 TBS 0 –––
2 SEM 57 100
3 Bn 10 95
4 H 100 98 a) Conversion basée sur le produit de départ récupéré. b) Rendement isolé corrigé.
Comme on le constate, la facilité à former un centre stéréogénique quaternaire est directement reliée à
l’encombrement stérique du groupement protecteur de l’hydroxyméthylène : plus c’est encombré, plus
difficile est l’addition. Aucun produit n’a été isolé dans le cas de l’éther silylé TBS (entrée 1), alors que
la conversion est totale si aucun groupement protecteur n’est présent (entrée 4). La fonction hydroxyle
libre permet surtout de complexer l’atome de cuivre pour diriger et accélérer l’attaque au centre
prochiral. Cela a permis d’isoler le produit d’addition (S)-146 avec un rendement quasi-quantitatif.
Nous avons repris ces mêmes conditions avec les diols allyliques (S)-98a, (S)-98b, (S)-98c ainsi
qu’avec la série diastéréomérique (R). La protection préalable de l’alcool primaire est obligatoire afin
de convertir ensuite l’alcool secondaire en pivalate (schéma 37). L’alcool primaire est aussitôt
déprotégé afin de faciliter l’addition de réactifs de cuprates. Bien que cette séquence de protection-
déprotection rajoute deux étapes à notre séquence globale, elle est nécessaire. Le rendement global de
ces trois étapes excède habituellement >73%.
72
i-Pr
OH
R1
OH
i-Pr
O
R1
t-Bu
O OH
(S)-147(S)-98a, R1 = Ph(S)-98b, R1 = t-Bu(S)-98c, R1 = 3-OMePh
1) TBSCl, imidazole, CH2Cl22) Piv-Cl, Et3N, CH2Cl23) TBAF, THF
73-100% (3 étapes)
Schéma 37.
Est-ce que la fonction hydroxyle libre peut faciliter la formation de centres stéréogéniques quaternaires
stériquement encombrés ? Pour en avoir le cœur net, nous avons effectué l’addition de cyanocuprates
pour chaque série diastéréomérique des pivalates (S)-147 et (R)-147 dont la substitution au centre
prochiral est stériquement imposante (t-Bu) ou conjuguée avec l’oléfine (aryle) (tableau 12). La
formation indépendante de chacun des diastéréoisomères permet de déterminer adéquatement la
diastéréosélectivité de cette réaction par analyse CLHP. Il est connu que la réactivité des
organocuprates est grandement influencée par les conditions réactionnelles utilisées, c’est pourquoi
plusieurs paramètres expérimentaux ont été vérifiés : solvant, température, concentration, vitesse et
ordre d’addition du substrat, nature du cuprate et nombre d’équivalents.
Tout d’abord, l’addition d’une chaîne alkyle primaire (Et) et secondaire (i-Pr) a été possible pour les
substrats 147a et 147c possédant un groupement aromatique, et ce, sans égard à la stéréochimie du
carbinol (entrées 1-2, 5-6). La transposition de la chiralité est excellente (>98%), la régiosélectivité est
exclusivement SN2’ et les rendements acceptables (64-86%). Ces résultats démontrent clairement
que l’hydroxyméthylène joue un rôle important pour permettre l’addition de l’organocuprate. À
titre comparatif, l’utilisation d’un dérivé analogue à (S)-147a qui possède un groupement méthyle à la
place de l’hydroxyméthylène a donné une diastéréosélectivité moindre de 90% e.d.46 Le critère
essentiel à la bonne réussite de ces substitutions allyliques est la qualité de l’organomagnésien : il
doit être immédiatement utilisé suivant sa formation par addition oxydative du bromure d’alkyle
correspondant. En effet, il a été observé qu’une solution de Grignard préparée la veille était
préjudiciable et les solutions commerciales sont à proscrire.
73
i-Pr
O
R1
t-Bu
O
i-Pr
R2 R1OHR2Cu(CN)MgBr
OH
Tableau 12. Addition d’alkylcyanocuprates aux pivalates allyliques.
Entrée Substrat Conditionsa Produit Rdt %b (% e.d.)c
1 (S)-147a A i-Pr
OHPh
(S)-148
75 (>99)
2 (R)-147a A i-Pr
OHPh
(R)-148
77 (>98)
3 (S)-147b A et B i-Pr
OHR2
(S)-149
0
4 (R)-147b A et B i-Pr
OHR2
(R)-149
0
5 (S)-147c B
i-PrOH
OMe
(S)-150
86 (>98)
6 (R)-147c B
i-PrOH
MeO
(R)-150
64 (>98)
a) Conditions A : i-PrCu(CN)MgBr (2.5 eq.) dans Et2O, 23 ºC. Conditions B : EtCu(CN)MgBr (5.0 eq.) dans Et2O/THF, 23 ºC. b) Rendement isolé. c) Excès diastéréomérique déterminé par CLHP avec une colonne chirale (Chiralcel-OD ou Chiralcel-OB).
D’autres espèces d’organocuprates ont également été essayées, mais aucun produit d’addition n’a été
observé. Parmi celles-ci, notons les alkyles cyanocuprates de premier ordre ([t-BuCu(CN)Li], [t-
BuCu(CN)MgBr], [MeCu(CN)MgBr]) et de deuxième ordre [(t-Bu)2Cu(CN)Li2], ainsi que des aryles
cyanocuprates de premier ordre [ArCu(CN)MgBr]. Nous étions particulièrement intéressés à
additionner un groupement t-butyle afin de former deux centres quaternaires contigus, ce qui aurait été
un exploit remarquable.
Une autre façon d’obtenir deux centres quaternaires contigus est d’introduire au préalable le
groupement t-butyle et de soumettre les pivalates (S)-147b et (R)-147b aux conditions de substitution
74
allylique (entrées 3-4). Cependant, l’utilisation d’alkyles cyanocuprates (R2 : Me, Et, i-Pr) n’a pas
fournis le produit attendu. Les cuprates possédant des groupements non transférables [β-
silylorganocuprate (TMSCH2)94, 2-thiényle (th)95] n’ont pas permis d’augmenter la réactivité du
système. L’encombrement stérique sévère au centre prochiral a vraisemblablement empêché l’approche
du réactif de cuivre et a résulté en la décomposition du substrat de départ.
Ce qui ressort de cette étude, c’est que l’obtention de centres quaternaires par substitution allylique
dépend du substrat et de l’organocuprate utilisé. Si l’un des partenaires offre trop d’encombrement
stérique, le taux de décomposition de l’organocuprate est plus rapide que sa vitesse d’addition. Un
miroir de cuivre se dépose alors aux parois du ballon.
L’origine de la grande régio- et stéréosélectivité de l’addition d’organocuprates à notre système
allylique est illustrée au schéma 38. Dans un premier temps, il y a formation d’un organo cyanocuprate
mixte après déprotonation de l’alcool libre par le premier équivalent de cuprate. La nature exacte de
l’espèce de cuivre(I) est méconnue et la structure présentée est purement hypothétique : sommes-nous
en présence d’un cuprate d’ordre inférieur ou d’ordre supérieur ?96 Quoi qu’il en soit, il est possible que
l’addition s’effectue selon un processus intramoléculaire puisque les vitesses de réaction sont très
rapides et que plus de deux équivalents de réactifs organocuprates sont nécessaires pour convertir
complètement le substrat de départ.
O
H
i-PrO
t-Bu
HR1 O
CuR2152151
O
HR1 HO
i-PrO
t-Bu
Cu(NC) R2(CN)
Schéma 38.
En ce qui concerne la stéréosélectivité, l’élément décisif du transfert de chiralité est l’addition anti-
stéréospécifique du cuprate au conformère 151. Bien qu’il existe deux conformations réactives où les
orbitales π* (C=C) de la double liaison sont parallèles à l’orbitale σ* (C–X) du groupement partant, le
conformère 152 est énergiquement défavorisé à cause de la forte tension allylique (A1,3) présente. Si cet
75
équilibre penchait un tant soit peu vers le conformère 152, le produit d’addition avec une double liaison
cis aurait été formé. Un tel produit n’a jamais été observé. En principe, la stéréochimie au carbinol peut
conduire à des réactivités différentes, mais nous avons observé que chacun des esters diastéréomériques
(S)-147 et (R)-147 conduisait au produit d’addition désiré avec une parfaite transposition de la chiralité.
Encore une fois, la stéréospécificité de l’attaque anti du cuprate en est responsable et elle n’est pas
affectée par les centres chiraux présents à l’auxiliaire chiral.
Finalement, en ce qui concerne la régiosélectivité, nous avons observé seulement les produits
d’addition γ sans trace de produit d’addition α. Ceci est expliqué en partie par l’auxiliaire chiral
stériquement encombrant qui défavorise le produit SN2. Par conséquent, cet auxiliaire dérivé de la (–)-
menthone nous a très bien servi pour influencer la régiochimie de l’addition sans en affecter la
stéréochimie. En plus, il agit comme un groupement protecteur inerte puisque la double liaison
transposée masque un carbonyle (vide infra).
Les pivalates allyliques γ-arylé γ-alkylé 147a et 147c ont mené à la formation de centres quaternaires
carbonés autrement très difficile d’accès. Ces intermédiaires sont les précurseurs qui conduisent
potentiellement aux acides aminés α-arylglycines-α-alkylés correspondants. Pour produire ces dérivés
azotés, nous avons opté pour le réarrangement de Curtius qui permet d’introduire le lien C–N adjacent
au centre stéréogénique quaternaire. Une telle approche a été abondamment utilisée par plusieurs
groupes de recherche puisque les réarrangements sigmatropiques-1,2 s’effectuent avec rétention de
configuration et permettent de conserver l’intégrité stéréochimique du centre chiral.97
Pour parvenir à cette fin, les alcools primaires (R)-148 et (R)-150 ont été oxydés sans difficulté
jusqu’aux acides carboxyliques (R)-153 et (R)-154 correspondants à l’aide du réactif de Jones (schéma
39). Par la suite, ces acides ont été placés dans les conditions réactionnelles pour effectuer le
réarrangement de Curtius (DPPA, 110 ºC),98 ce qui a mené aux isocyanates intermédiaires. Ces derniers
ont aussitôt été placés en présence d’un alcool primaire, le 9-fluorénylméthanol, pour ainsi conduire
aux carbamates (R)-155 et (R)-156. La protection de l’azote sous forme de carbamate Fmoc offre deux
avantages : il a facilité la purification des produits par chromatographie éclair et ce groupement
protecteur est un excellent chromophore qui a simplifié l’analyse par CLHP. La dernière étape de cette
séquence est l’ozonolyse de la double liaison pour générer un carbonyle après traitement oxydatif. Bien
que le réactif de Jones permette d’arriver à l’acide en une seule étape, il a été préférable de former
76
d’abord les aldéhydes (S)-157 et (S)-158 par traitement avec le sulfure de méthyle, puis de les oxyder
en acide à l’aide de l’hypochlorite de sodium. La synthèse intermédiaire des aldéhydes facilite la
purification des produits par chromatographie éclair sur gel de silice et permet de déterminer plus
justement les excès énantiomériques par CLHP avec une colonne chirale. De cette façon, les acides
aminés N-Fmoc-α-isopropyl-α-phenylglycine (S)-159 et N-Fmoc-α-ethyl-α-(3-methoxyphenyl)glycine
(S)-160 ont été obtenus en 11 étapes avec un rendement global respectif de 10% (98% e.e.) et de 8%
(96% e.e.).
i-Pr
ROH
X
i-Pr HN
RX
Fmoc OHN
RFmoc
X
H
i-Pr
ROH
X
O
OHN
RX
OH
O
O
Fmoc
(R)-148 : X, R = H, i-Pr(R)-150 : X, R = OMe, Et
(R)-153 (82%)(R)-154 (74%)
a
(R)-155 (59%)(R)-156 (64%)
b
(S)-157 (76%)(S)-158 (87%)
c
(S)-159 (73%)(S)-160 (95%)
d
Conditions : a) Réactif de Jones, acétone, 0 oC; b) i. DPPA, Et3N, PhMe, 110 oC; ii. 9-fluorénylméthanol, Ti(Oi-Pr)4 (10 mol%); c) i. O3, -78 oC, CH2Cl2; ii. Me2S, -78 oC à 23oC; d) NaClO2, NaH2PO4, t-BuOH : H2O (1:1).
Schéma 39.
Nous avons également synthétisé les énantiomères des acides aminés (R)-159 (rendement global = 17%,
>99% e.e.) et (R)-160 (rendement global = 19%, >99% e.e.) d’après la même séquence réactionnelle
qui est résumée au schéma 40. Ces travaux ont fait l’objet de deux publications.99
77
i-Pr
ROH
X
i-Pr HN
RX
Fmoc OHN
RFmoc
X
H
i-Pr
ROH
X
O
OHN
RX
OH
O
O
Fmoc
(S)-148 : X, R = H, i-Pr(S)-150 : X, R = OMe, Et
(S)-153 (75%)(S)-154 (88%)
a
(S)-155 (74%)(S)-156 (96%)
b
(R)-157 (66%)(R)-158 (77%)
c
(R)-159 (98%)(R)-160 (88%)
d
Conditions : a) Réactif de Jones, acétone, 0 oC; b) i. DPPA, Et3N, PhMe, 110 oC; ii. 9-fluorénylméthanol, Ti(Oi-Pr)4 (10 mol%); c) i. O3, -78 oC, CH2Cl2; ii. Me2S, -78 oC à 23oC; d) NaClO2, NaH2PO4, t-BuOH : H2O (1:1).
Schéma 40.
Nous avons démontré que chacun des énantiomères (S) et (R) des acides aminés 159 et 160 pouvait être
synthétisé à partir de la même source de chiralité, le (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72. La
stéréodivergence de notre méthode représente donc un grand avantage. Ce qui est encore plus
intéressant, c’est qu’il a également été possible d’effectuer cette stéréodivergence à partir d’un
intermédiaire avancé suivant la formation du centre stéréogénique quaternaire. Le schéma 41 illustre
cette possibilité alternative qui a fait l’objet d’une autre publication100 et qui a été mentionné dans le
mémoire de l’auteur.60 La route A correspond à la séquence oxydation/réarrangement de
Curtius/ozonolyse décrite précédemment (voir schéma 39 et 40) pour mener à l’acide aminé quaternaire
N-Fmoc-α-methylvaline (S)-162. Quant à elle, la route B consiste à cliver d’abord la double liaison par
ozonolyse pour former l’acide carboxylique (R)-163, puis à introduire le lien C–N par le réarrangement
de Curtius. De cette façon, l’énantiomère de la N-Fmoc-α-methylvaline (R)-162 a été synthétisé. La
possibilité d’obtenir au choix l’un ou l’autre des énantiomères d’un acide aminé quaternaire à
cinq étapes de la fin constitue un point fort de notre méthodologie.
78
i-PrOH
Me
O OTBDPSMe
OH
i-Pr HN Fmoc
Me
HN
MeO
OH
Fmoc
(S)-146
Route A
(R)-163
a (85%)
b (77%)
f (100%)
a (97%)
b (79%)g (97%)
a (82%)
c, d et e
(55%)
Route B
HN
MeFmoc O
OH
(S)-161
(R)-162
Conditions :a) Réactif de Jones; b) i. DPPA, PhMe, 110 oC; ii. Fmoc-OH, 110 oC; c) O3, CH2Cl2, -78 oC; d) Me2S, 23 oC; e) NaClO2, NaH2PO4, t-BuOH : H2O (1:1); f) TBDPSCl, imidazole, CH2Cl2; g) HF · pyridine, THF.
(S)-162
[α]D −8.5 (c 0.82, CHCl3)20
[α]D +5.8 (c 1.05, CHCl3)20
Schéma 41.
2.3 En résumé
Nous avons prouvé que notre méthodologie permettait d’accéder à des centres stéréogéniques
quaternaires qui possèdent des substituants stériquement encombrants (aryles, alkyles 1º et 2º) autre
qu’une chaîne méthyle. Ceci a été possible grâce aux réactifs d’organocuprates ajoutés de façon
hautement régio- et stéréosélective aux pivalates allyliques chiraux possédant une fonction hydroxyle à
proximité du centre prochiral. Cette fonctionnalité a été profitable pour deux raisons : 1) elle a accéléré
l’attaque du réactif de cuivre en coordonnant ce dernier (attaque intramoléculaire); 2) elle a servi à
introduire une liaison C–N adjacente au centre asymétrique à l’aide d’un réarrangement de Curtius.
79
Cette stratégie a culminé à la synthèse de deux acides aminés complexes (α-arylglycines α-alkylés) ce
qui illustre le grand potentiel de notre méthodologie. Un des points remarquables est la
stéréodivergence de notre méthode pour obtenir l’un et l’autre des énantiomères à partir du même
auxiliaire chiral.
En théorie, la stéréochimie absolue de l’acide aminé final peut être déterminée à l’une des étapes
suivantes :
1) En utilisant la (+)- ou la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 comme auxiliaire chiral.
2) En utilisant l’alcool allylique de stéréochimie (S) (obtenu majoritairement par l’addition de
vinylmétaux au (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72, voir sections 1.1.2 et 1.4) ou l’autre
alcool allylique de stéréochimie (R) (obtenu exclusivement lors de la réduction des énones
chirales, voir section 1.3).
3) En modifiant initialement la géométrie de la double liaison de l’alcool allylique γ,γ-disubstitué.
4) En interchangeant le groupement ajouté par l’organocuprate avec l’un des deux substituants à la
double liaison.
5) En inversant l’ordre des dernières étapes réactionnelles, car le clivage oxydatif de l’auxiliaire
chiral masque un carbonyle qui peut être utilisé pour former le lien C–N.
À ce jour, cette méthodologie constitue l’une des plus flexibles et versatiles qu’il soit pour générer des
centres stéréogéniques quaternaires énantiomériquement purs de grande complexité. Néanmoins, une
fonctionnalité hydroxyméthylène adjacente au centre prochiral a été essentielle à la réalisation de cette
entreprise. Cependant, est-elle vraiment nécessaire ? Est-il possible de synthétiser des centres
stériquement encombrés sans la présence d’une fonctionnalité hydroxyle basique ?
80
CHAPITRE 3 : EN ROUTE VERS LA SYNTHÈSE D’ALCALOÏDES HOMOTROPANES
Tout comme les acides aminés, les alcaloïdes sont des produits naturels qui contiennent un atome
d’azote. La grande diversité structurelle des alcaloïdes peut être regroupée en cinq catégories101 :
1) les alcaloïdes hétérocycliques ;
2) les alcaloïdes possédant un atome d’azote à la position exocyclique (incluant les amines
aliphatiques) ;
3) les alcaloïdes putrescines, spermidines et spermines ;
4) les alcaloïdes peptidiques ;
5) les alcaloïdes terpéniques et stéroïdiens.
Ces composés azotés possèdent des propriétés biologiques intéressantes qui suscitent beaucoup
d’intérêt dans le domaine pharmaceutique. De plus, les défis synthétiques qu’ils présentent ont inspiré
plusieurs groupes de recherche. Pour notre part, notre motivation vient du fait qu’il existe plusieurs
exemples d’alcaloïdes qui possèdent un centre quaternaire asymétrique adjacent à l’atome d’azote
(figure 10). La synthèse de ces produits naturels représente une excellente plateforme pour tester notre
méthodologie.
NHO
H
(−)-histrionicotoxin
O
MeOMeO
Cl
OOMe
OH
NMe
(−)-acutimine
NHO
OHMe
O
(−)-serratimine
N
O
(−)-adaline
H
Figure 10. Alcaloïdes possédant un centre quaternaire asymétrique adjacent à un atome d’azote
Comme point de départ, nous avons arrêté notre choix sur la (–)-adaline, un alcaloïde homotropane
isolé des sécrétions défensives d’une coccinelle européenne (Adalia bipunctata).102, 103 La substitution
de la chaîne latérale pentyle par un groupement méthyle conduit à l’énantiomère non naturel (–)-
euphococcinine, un autre alcaloïde homotropane.104 Ces deux exemples sont considérés comme une
porte d’entrée intéressante de la famille générale des alcaloïdes coccinellides.105 Nous avons planifié
81
leur synthèse à partir d’un intermédiaire commun puisque seule la chaîne latérale les différencie. De
plus, l’introduction tardive de la chaîne latérale permet d’envisager la synthèse d’analogues afin
d’étudier la relation structure-activité de ce cette classe de composés dans divers systèmes biologiques.
3.1. En route vers la formation de la (–)-adaline par addition anti SN2’
3.1.1 Plan rétrosynthétique
Nous avons démontré que notre méthodologie permettait de synthétiser efficacement des dérivés azotés
possédant un centre stéréogénique quaternaire (chapitre 2). Dans le but de former des structures 9-
azabicyclo[3.3.1]nonanes communes aux alcaloïdes homotropanes, nous désirons intégrer dès le début
de notre séquence synthétique une variété de groupements fonctionnels. Ainsi, suivant la formation du
centre asymétrique quaternaire, nous pourrions réaliser la synthèse d’une variété d’alcaloïdes après
quelques manipulations seulement. Dans le cas particulier de l’adaline et de l’euphococcinine, nous
envisageons leur synthèse à partir d’un intermédiaire azoté acyclique R1 qui possède une fonction
aldéhyde et une cétone (schéma 42). Par l’entremise d’une réaction intramoléculaire de Mannich, le
système bicyclique serait formé. Nous envisageons de former le lien C–N à partir du carbonyle obtenu
après clivage oxydatif de la double liaison interne qui relie l’auxiliaire chiral (R2). Les fonctions cétone
et aldéhyde proviendraient également du clivage oxydatif de doubles liaisons. Comme décrit
précédemment, la formation du centre quaternaire serait obtenue grâce à l’addition anti SN2’ d’une
chaîne pentényle au pivalate R3.
Le choix de cette séquence synthétique repose principalement sur la facilité d’accéder rapidement à
l’intermédiaire-clé R3 en additionnant une chaîne méthallylcuprate sur une alcynone chirale R4 (c.f.
section 1.2.1). Ainsi, en partant de l’ynone 120 (R = C5H11), la (–)-adaline pourrait être obtenue en
moins de dix étapes, ce qui représenterait la synthèse énantiosélective la plus courte connue à ce jour.
Toutefois, cette approche soulève une question fondamentale : est-ce qu’il est possible d’additionner
des réactifs d’organocuprate sur un dérivé R3 ne possédant pas une fonction hydroxyméthylène près du
site prochiral ?
82
N R
O
HR
O
H2NO
R4
R3
i-Pr
O R
t-Bu
O
i-Pr
O
R
R1R2
i-Pr
R
(−)-adaline ; R = C5H11
(−)-euphococcinine ; R = CH3
Schéma 42.
En ce qui concerne les dernières étapes de cette séquence, elles ne semblent pas a priori poser de
problème majeur, car la réaction de Mannich a souvent été utilisée dans des situations similaires.103b De
plus, des études biosynthétiques indiquent qu’une telle réaction est impliquée en fin de parcours lors de
la formation de ces alcaloïdes coccinellides.106
3.1.2 Additions anti SN2’ sur le pivalate allylique (E)-129
Pour démontrer si notre méthodologie permet de former un tel centre quaternaire, nous avons utilisé le
pivalate (E)-129 comme substrat modèle (schéma 43). Ce produit diastéréomériquement pur a été
obtenu en quatre étapes (rendement global de 28%).
Notre premier objectif étant d’introduire une chaîne alkyle primaire simple par une réaction anti SN2’,
nous avons aussitôt soumis le pivalate (E)-129 en présence d’un cyanocuprate [EtCu(CN)MgBr] formé
à partir d’une quantité équimolaire de bromure d’éthylmagnésium et de CuCN. Tous les essais tentés en
variant le solvant (Et2O, THF) et la température (de –25 ºC à 22 ºC) n’ont pas donné le résultat
escompté : seul le produit de départ accompagné de traces de produits d’élimination (produit non
caractérisé résultant de l’arrachement d’un proton allylique) ont été récupérés.
83
i-Pr
O C5H11
i-Pr Cl
O
(E)-121b
i-Pr
OH C5H11
i-Pr
O
C5H11 Cu(CN)Li2
i-Pr
O C5H11
t-Bu
O
1) Séparation des isomères2) LiBHEt3, THF -78 oC, 97% (>99% e.d.)
(E)-130
Piv-Cl, Et3NCH2Cl2
100%(E)-129
117
PdCl2(PPh3)2 (1 mol%)CuI (5 mol%), 1-heptyne
Et3N, 22 oC, 45 h
69% 120
2
-78 oC, THF85% (E / Z = 1:1)
Schéma 43.
Dans le but de modifier la réactivité du cuprate, des organolithiens ont été utilisés à la place des
organomagésiens, mais en vain : le remplacement du cation métallique [MgBr]+ par [Li]+ n’a apporté
aucun avantage. Puisque les organo cyanocuprates de deuxième ordre sont reconnus pour être plus
réactif que leurs homologues d’ordre inférieur, nous avons exploré cette option. Dans ce cas, le seul
produit isolé correspondait à l’alcool allylique (E)-130 qui a résulté d’une attaque directe sur le
carbonyle de l’ester.
Tous ces résultats infructueux laissent présager que le manque de réactivité du substrat (E)-129 serait à
l’origine du problème, et non pas le réactif de cuprate. Pour qu’il y ait déplacement allylique, la
condition sine qua non est le parallélisme entre les orbitales π* (C=C) de la double liaison et l’orbitale
σ* (C–O) du groupement partant lors de l’attaque nucléophilique par le cuprate. Cette attaque
intermoléculaire est considérablement empêchée à cause de la grande congestion stérique à la position
allylique. Attendu que le pivalate (E)-129 ne possède pas de groupement basique (hydroxyméthylène)
qui maintient le nucléophile à proximité du site électrophile, l’addition SN2’ n’est pas aussi efficace.
Quoi qu’il en soit, le manque de réactivité du pivalate allylique (E)-129 n’a pas permis d’obtenir le
produit d’addition SN2’ désiré. L’insuccès de cette étape-clé nous a contraint à reconsidérer notre
approche pour synthétiser des alcaloïdes homotropanes. Sans être obligé de réintégrer une fonction
hydroxyméthylène à la position allylique, nous avons imaginé une stratégie alternative basée sur le
84
même raisonnement : inclure une fonctionnalité basique au substrat allylique pour maintenir le réactif
de cuprate à proximité du site réactionnel. Cette condition faciliterait de beaucoup l’addition SN2’.
Dans le passé, un groupe espagnol a aussi fait face à une situation similaire en voulant synthétiser des
analogues de vitamine D.107 Dans leur cas, la formation de centres stéréogéniques tertiaires par le
déplacement anti SN2’ de pivalates et de phosphates en présence de cyanocuprates n’a pas été possible.
Toutefois, le déplacement syn SN2’ de carbamates par des cuprates d’ordre supérieur [Li2Cu3R5] a
formé les produits d’addition désirés avec de bons rendements. Ce changement de réactivité a été
expliqué par une coordination du nucléofuge à l’atome de cuivre pour effectuer l’addition oxydante du
réactif de cuivre(I) selon un processus intramoléculaire cyclique.42a
Inspiré par ces travaux, nous avons formé les N-phénylcarbamates (E)-164 et (Z)-164 afin de vérifier
l’applicabilité de cette approche à notre système allylique (schéma 44). Nous voulions également
synthétisé le N-phénylthiocarbamate (E)-165 à titre comparatif. Ce nucléofuge n’a jamais été utilisé
dans les réactions de substitution allylique par des réactifs de cuivre, mais nous misions sur la grande
affinité cuivre-soufre pour accélérer la formation de centres quaternaires carbonés en promouvant un
processus d’addition intramoléculaire rapide. À notre grande surprise, le seul produit isolé
correspondait au produit réarrangé (S)-166 !
Il apparaît que le O-thiocarbamate (E)-165 formé en condition basique (NaH, isothiocyanate de
phényle) a réarrangé in situ en S-thiocarbamate (S)-166 thermodynamiquement plus stable. Ce
réarrangement sigmatropique-[3,3] (connu sous le nom de réarrangement thiono-thiolo, ou O,S-
carbamate)108 a procédé avec une facilité déconcertante pour générer un centre quaternaire soufré de
façon hautement diastéréosélective (aucun autre produit observé par RMN 1H). Cet exemple démontre
que les réarrangements stéréospécifiques appliqués à notre système allylique constituent une excellente
porte d’entrée pour générer en une seule étape des centres stéréogéniques quaternaires hétérosubstitués
(C–O, C–S, C–N).109 Cependant, dans le cadre de ce projet, nous désirions cerner les limites de
l’addition SN2’ de chaînes carbonées à l’aide de réactifs de cuivre.
85
i-Pr
OH C5H11(E)-130
i-Pr
O C5H11
HN
O
Ph
i-Pr
OH
C5H11
(Z)-130
i-Pr
O
C5H11
HN
O
Ph
Ph-NCO, PhMe110 oC, 8 h
75%
(E)-164Ph-NCO, PhMe
110 oC, 8 h
79%
(Z)-164
i-Pr C5H11
S
O
HN Ph
(E)-130S
OH11C5
HR*
PhN(S)-166
1 seul diastéréoisomère
Ph-NCSNaH, THF, 25 oC
R* = (−)-menthyle
(E)-165
61%
Schéma 44.
Est-ce que chacun des carbamates allyliques (E)-164 et (Z)-164 peut contribuer à la formation de
centres quaternaires carbonés ? Pour répondre à cette question, nous les avons soumis séparément aux
conditions réactionnelles développées par Goering (schéma 45).42a L’ajout d’un équivalent du sel
CuCN au carbamate (E)-164 ou (Z)-164 préalablement déprotoné (ajout d’un équivalent de MeLi) a
donné un mélange hétérogène verdâtre (formation de l’hétérocuprate mixte) auquel a été lentement
ajouté un léger excès d’une solution du réactif de Grignard fraîchement préparé. Après quelques heures,
les carbamates de départ ont complètement réagi pour donner un mélange de plusieurs produits.
L’analyse par CPV / SM a révélé la présence majoritaire d’un produit dont l’ion moléculaire (M+ =
372) correspondait aux produits d’addition attendus, en plus de plusieurs autres produits secondaires. À
cause de la polarité identique du mélange de tous ces produits constitués que de carbones et
d’hydrogènes, il a été impossible de les séparer par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice
et de confirmer hors de tout doute leur structure précise.
Nous avons répété cette expérience avec le carbamate (E)-164 en utilisant un cyanocuprate formé à
partir du bromure d’éthylmagnésium. Encore une fois, la conversion du substrat de départ était totale en
moins de 7 h et l’ion moléculaire du produit majoritaire (M+ = 332) correspondait à la masse du produit
86
attendu. Malheureusement, la caractérisation de cet adduit d’addition n’a pas été possible due à la
présence de produits secondaires mineurs qui se sont avérés inséparables.
BrMg
i-Pr C5H11
(S)-167[M+ = 372]
BrMg
i-Pr C5H11
(R)-167[M+ = 372]
1) MeLi (1 eq.), Et2O -30 oC2) CuCN (1.1 eq.)
3) (1.5 eq.), 23 oC
1) MeLi (1 eq.), Et2O -30 oC2) CuCN (1.2 eq.)
3) (2.1 eq.), 23 oC
i-Pr
O C5H11
HN
O
Ph
i-Pr
O
C5H11
HN
O
Ph
(E)-164
(Z)-164
Schéma 45.
Ces résultats encourageants laissent présager que les carbamates sont les nucléofuges appropriés pour
former les centres quaternaires désirés. Nous avons donc élaboré une deuxième stratégie de synthèse
pour former efficacement les alcaloïdes désirés.
3.2. En route vers la formation de la (–)-adaline et de la (–)-euphococcinine par addition SN2’ syn-dirigée
3.2.1 Plan rétrosynthétique
Tout comme la première version proposée (c.f. schéma 42), cette nouvelle stratégie permettrait de
former le système 9-azabicylco[3.3.1]nonane en impliquant une réaction de Mannich à partir de
l’intermédiaire acyclique R5. Le rétron R6 serait un précurseur judicieux car la fonction cétone pourrait
provenir d’une oxydation de Wacker de la double liaison terminale. Quant à l’alcool allylique (S)-138
87
précurseur du dérivé carbamate R7, il a été synthétisé à la section 1.4 à partir de l’iodure vinylique 114
obtenu par une réaction d’allyltitanation (c.f. section 1.1.3).
La différence majeure dans cette nouvelle séquence a trait à la formation du centre quaternaire par
addition SN2’ syn-dirigée par un groupement carbamate. En plus, l’adaline et l’euphococcinine peuvent
être obtenus à partir d’un intermédiaire commun selon que l’on ajoute une chaîne méthyle ou pentyle au
carbamate allylique R7. En introduisant dès le départ un groupement acétal, nous espérons que la
présence d’atomes d’oxygène facilitera la séparation des produits après l’étape de l’addition de
l’organocuprate.
N R
O
HR
O
H2N
R7
i-Pr
O
HN
O
R5
R6
i-Pr
R
(−)-adaline ; R = C5H11
(−)-euphococcinine ; R = CH3
OO O
O
O
O3
Ph
(S)-138
Schéma 46.
3.2.2 Addition SN2’ syn-dirigée par les carbamates allyliques (S)-168 et (R)-168
Dans le but de valider notre nouvelle approche, nous avons entrepris la synthèse du carbamate (S)-168.
Nous avons déjà décrit la synthèse des alcools allyliques (S)-138 et (R)-138 (c.f. section 1.4). Le
schéma 47 résume la séquence entière pour y arriver. Ainsi, à partir du 1-hexyn-5-ol 110, les alcools
allyliques (S)-138 et (R)-138 ont été obtenus dans des rendements respectifs de 17% et de 3.5% après
six étapes. La conversion de chacun de ces alcools en carbamates (S)-168 et (R)-168 (respectivement
89% et 43%, rendements non optimisés) permettra de déterminer ultérieurement la diastéréosélectivité
de l’addition syn SN2’ du réactif de cuprate (vide infra).
88
Br
(S)-138
i-Pr
OH O
O
(R)-138
i-Pr
OH O
O
(S)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph
(R)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph
1) i. Ti(O-i-Pr)4, i-PrMgCl
ii. I2, 78%2) TBAF, THF, 0 oC, 79%
OH
IO
O
TMS O
O
110
1) PCC, MS 4Å2) HO(CH2)2OH, p-TsOH C6H6, reflux
3) i. n-BuLi, THF, 0 oC ii. TMS-Cl 51% (3 étapes)
111
114
i. t-BuLi (2.1 eq.), Et2Oii. aldéhyde 72
66% (r.d. 4.9 : 1)
3 3+
1) séparation des isomères2) Ph-NCO, PhMe reflux, 89%
1) séparation des isomères2) Ph-NCO, PhMe reflux, 43%
3 3
Schéma 47.
A) En route vers la synthèse de l’(–)-euphococcinine
L’étape suivante consiste à vérifier la réactivité de ces carbamates vis-à-vis l’addition SN2’ des
alkylcuprates. Pour ce faire, nous avons utilisé des protocoles expérimentaux tirés de la littérature afin
d’introduire un groupement méthyle (voir note (a) au bas du tableau 13) :
1) La méthode A (développée par Goering42) présente un avantage « économique » puisque
seulement 1 eq. de l’organolithien CH3Li est utilisé. Dans ce cas, la formation préalable d’un
hétérocuprate mixte provenant de la complexation du sel de cuivre(I) avec l’anion du N-
phenylcarbamate est essentiel.
89
2) La méthode B (utilisée par les groupes de Gallina41 et de Mourino107) préconise une addition
lente d’un excès (>3 eq.) d’une solution du dialkycuprate [Me2CuLi]– à une solution éthérée du
carbamate. Dans ce cas, plus de 6 eq. de l’organolithien CH3Li est nécessaire.
3) La méthode C (basée sur un exemple de la littérature110 et améliorée dans nos laboratoires109)
représente un compromis des deux méthodes précédentes : elle implique une addition lente d’un
excès (>5 eq.) d’une solution du dialkycuprate [Me2CuLi]– à l’anion du carbamate en solution
dans le THF.
Nous avons également entrepris une étude sur les facteurs qui influencent l’addition SN2’ aux
carbamates allyliques. Notamment, nous avons varié la nature et le nombre d’équivalents de
l’organométal R–M (M = Li, MgBr), le sel de cuivre(I) utilisé (CuI, CuCN), l’ordre et la vitesse
d’addition des réactifs, la température et le solvant du milieu réactionnel. Le tableau 13 présente un bref
résumé de plus de 25 essais effectués avec les carbamates (S)-168 et (R)-168.
Le défi majeur a été de trouver les conditions réactionnelles adéquates qui offrent le meilleur
compromis entre la réactivité et la stabilité de l’organocuprate. De façon générale, aucune réaction
n’est observée à des températures inférieures à 0 ºC et les organocuprates laissés à température
ambiante plus de 8 h ont tendance à se dégrader. En pareilles circonstances, nous retrouvions le
carbamate de départ ou des produits secondaires indésirables.
À prime abord, on constate que l’utilisation d’un nucléofuge carbamate a permis de former les produits
d’addition (S)-169 et (R)-169 désirés. Lorsque la méthode A a été utilisée, les rendements sont restés
très faibles (< 20%, entrées 1-3). Même en variant la source de cuivre (CuCN, CuI), aucun effet
significatif sur la réactivité du cuprate n’a été observé. Même si les réactifs étaient beaucoup plus
solubles dans le THF que dans l’éther diéthylique, le solvant n’a pas influencé la conversion du substrat
de départ. D’une façon générale, les organomagnésiens produisaient beaucoup plus de produits
secondaires (produits d’élimination) sans pour autant augmenter le rendement du produit (R)-169 (cette
observation est valable pour chacune des trois méthodes). Pour cette raison, les organolithiens sont les
réactifs de choix pour former les organocuprates correspondants.
90
i-Pr
O
O
(S)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph(R)-169
3 3
(R)-168 (S)-169
Tableau 13. Addition SN2’syn-dirigée d’alkycuprates aux carbamates (S)-168 et (R)-168.
Entrée substrat méthodea Conversion (%)b Rdt (%)c
1
2d,e
3f
(S)-168
(S)-168
(S)-168
A
A
A
12
17
33
12
17
13
4e (S)-168 B 35 35
5 (R)-168 B 100 77
6 (S)-168 C 60 55 a) Méthode A : L’anion du carbamate (préformé par l’addition de 1.0 eq. d’une solution de MeLi) a été complexé avec 1.0 eq de CuCN dans l’éther diéthylique à 0 ºC. Cet hétérocuprate mixte a été agité pendant 5 min à 0 ºC, puis 1.1 eq. de MeLi a été lentement ajouté. Le milieu réactionnel a été laissé à température ambiante. Méthode B : 3 eq. de l’alkylcuprate [Me2Cu(CN)Li2] en solution dans l’éther diéthylique a été lentement additionnée à une solution éthérée refroidie (0 ºC) du carbamate. Le milieu réactionnel a été laissé à température ambiante. Méthode C : À une solution (THF) du carbamate déprotoné à 0 ºC a été lentement ajoutée 5 eq. d’une solution de l’alkylcuprate [Me2CuLi · LiI] dans l’éther diéthylique. b) Conversion basée sur le produit de départ récupéré après purification. c) Produit isolé. d) Le solvant a été remplacé par le THF. e) Le sel de cuivre a été remplacé par le CuI. f) Le Grignard CH3MgBr a été utilisé.
Quant à elle, la méthode B a offert des résultats surprenants : l’addition d’un léger excès (3 eq.) de
l’alkylcyanocuprate d’ordre supérieur [Me2Cu(CN)Li2] à une solution éthérée contenant le carbamate
(R)-168 a permis d’isoler 77% du produit (S)-169 (entrée 5). La même réaction effectuée sur le
carbamate (S)-168 utilisant le CuI comme source de cuivre(I) a considérablement diminué la vitesse
d’addition du groupement méthyle. Dans ce cas, seulement 35% du produit d’addition (R)-169 a été
isolé en plus de retrouver 65% du substrat de départ (entrée 4). Le solvant de prédilection est l’éther
91
diéthylique afin de permettre une complexation maximale du carbamate au cuivre(I). Ce critère est
essentiel pour favoriser l’addition syn SN2’ selon un processus intramoléculaire.
Les résultats fournis par la méthode C sont également intéressants. L’addition du cuprate de Gilman
[Me2CuLi · LiI] à l’anion du carbamate a permis d’isoler 55% du produit (R)-169 en plus de récupérer
40% du carbamate de départ (entrée 6). En comparaison, l’ajout direct de ce même cuprate [Me2CuLi ·
LiI] au carbamate non déprotoné (méthode B) n’a fournit que 35% du produit d’addition (entrée 4 vs 6).
Qu’est-ce qui pourrait expliquer cette différence de réactivité pour un même cuprate ? La réponse
pourrait provenir de leur structure d’aggrégation qui est déterminée en partie par le ratio sel de
cuivre(I)/organolithien après l’addition au carbamate. Tel que résumé au tableau 14, le ratio du cuprate
de Gilman initialement formé (CuI : MeLi = 1 : 2) est préservé avec la méthode C alors qu’il est
modifié avec la méthode B (à cause du proton acide au carbamate, un équivalent de l’organolithien est
perdu). On devrait alors parler d’une espèce de type [Li2Cu3Me5]x qui n’aurait pas la même réactivité
que l’espèce [LiCuMe2]x. En ce qui concerne la méthode A, l’espèce réactive formée in situ (i.e. 170,
schéma 48) par une quantité équimolaire du sel de cuivre et de l’organolithien résulte en de faibles
conversions du substrat de départ.
Tableau 14. Ratio Cu(I)/organolithien après l’addition du cuprate de Gilman au carbamate.
Carbamate Cu(I) Me–Li
Méthode A 1 1 1
Méthode B 1 3 5
Méthode C 1 5 10
La règle d’or pour synthétiser des centres quaternaires carbonés à partir des substrats (S)-168 et (R)-168
réside dans l’addition lente de l’organocuprate à la solution du carbamate allylique. Si l’addition
du cuprate est trop rapide (< 2 min) ou que l’ordre d’addition est inversé (i.e. addition du carbamate à la
solution du cuprate), le réactif d’organocuprate se décompose très rapidement. Cette observation
suggère qu’une trop grande concentration locale du réactif de cuivre(I) autour du carbamate déstabilise
l’espèce réactive, inhibant ainsi l’addition du groupement alkyle. Idéalement, l’addition de la solution
92
du cuprate doit s'étaler sur une période d’au moins 15 minutes et la concentration finale du carbamate
doit être inférieure à 0.05M.111 Un autre paramètre important est la température de cette addition :
elle doit être en dessous de 0 ºC afin de minimiser la dégradation de l’organocuprate.
Les considérations mécanistiques de l’addition SN2’ syn-dirigée d’organocuprates aux carbamates
allyliques sont exposées au schéma 48. Dans un premier temps, l’addition d’un organocuprate au
substrat (S)-168 neutre (méthode B) ou préalablement déprotoné (méthode C) conduit à l’hétérocuprate
mixte 170. Ce dernier est également formé in situ par la méthode A après l’ajout de l’organolithien au
complexe cuivre(I) / carbamate (S)-168 préalablement déprotonné. Ainsi, ce complexe 170 maintient
l’atome de cuivre à proximité de la double liaison malgré l’encombrement stérique sévère. Cette
condition facilite l’étape de l’addition oxydante (étape déterminante) selon un processus
intramoléculaire cyclique pour former l’espèce de cuivre(III) 171. Tel que nous l’avons déjà expliqué,
la face d’attaque à la double liaison est déterminée par la minimisation de la tension allylique A1,3.
Finalement, l’intermédiaire cuivre(III) 171 mène au produit (R)-169 après l’étape de l’élimination
réductrice.
(S)-168
LiO
H
i-PrO
Cu
NPh
Me
H
170 171
i-Pr
H
HCu
O
O
MeOLiO
NPh
3
méthodeA, B ou C addition
oxydante
éliminationréductrice
(R)-169
OO
3
MeLi / CuX
Schéma 48.
L’addition d’organocuprates aux carbamates allyliques a été étudiée depuis quelques années et l’issue
stéréochimique ne fait aucun doute (addition syn-dirigée). Toutefois, nous devons aussi considérer la
possibilité d’une addition anti SN2’ sur l’intermédiaire 170 par l’attaque exo du réactif de cuprate en
excès. Cette hypothèse a d’ailleurs été soulevée dans le passé.112 Si c’était le cas, le substrat (S)-168
formerait en partie ou exclusivement le produit d’addition (S)-169. Dans notre situation, nous ne
croyons pas qu’une telle addition puisse se produire pour les raisons suivantes :
93
1) Toutes les réactions impliquant les carbamates (S)-168 et (R)-168 ont été effectuées en
concentration diluée (< 0.05M). Par conséquent, les processus intermoléculaires s’en retrouvent
amenuisés.
2) Les processus intramoléculaires sont généralement beaucoup plus rapides que les processus
intermoléculaires. L’addition syn de la chaîne alkyle a donc plus de chance de se produire.
3) Aucune réaction d’addition n’a été observée à ce jour sur les systèmes allyliques stériquement
encombrés (comme le pivalate (E)-129). La présence indispensable d’une fonctionnalité basique
au substrat de départ (carbamate, hydroxyméthylène) a permis une telle addition. Cela sous-
entend que la réactivité dépend de la proximité du réactif de cuivre.
Tous ces arguments favorisant une attaque syn-dirigée suppose que nous avons synthétisé les produits
(R)-169 et (S)-169 à partir des carbamates (S)-168 et (R)-168 respectifs. Or, à cette étape-ci, nous ne
pouvons confirmer hors de tout doute la stérérochimie absolue du centre quaternaire. La formation de la
(–)-euphococcinine à partir de l’adduit (R)-169 permettra de résoudre ultérieurement cette énigme.
En ce qui concerne la diastéréosélectivité de cette addition syn-dirigée, là aussi nous ne pouvons
certifier que la chiralité du carbamate a été intégralement transférée au centre prochiral. Même si nous
avons formé séparément les diastéréoisomères (R)-169 et (S)-169, l’analyse spectrale (RMN 1H et 13C)
de ces deux produits est identique. De plus, il a été impossible de les séparer par CPV même en utilisant
des colonnes chirales. Nous avons donc décidé de poursuivre la séquence réactionnelle avec chacun des
deux diastéréoisomères (R)-169 et (S)-169 en espérant que leurs transformations chimiques
subséquentes permettent une séparation chromatographique pour des fins d’analyse.
Les produits (R)-169 et (S)-169 possèdent les fonctionnalités appropriées pour synthétiser rapidement
les deux énantiomères de l’euphococcinine. D’abord, nous avons converti la chaîne allylique en cétone
correspondante en impliquant une réaction d’oxydation de Wacker (schéma 49). En utilisant un
« protocole amélioré » développé par Amos B. Smith (III),113 nous avons soumis les produits (R)-169 et
(S)-169 en présence d’une quantité catalytique de chlorure de palladium(II) et d’acétate de cuivre(II)
sous atmosphère d’oxygène. À notre grande surprise, cette oxydation s’est avérée très difficile : les
produits désirés (R)-172 et (S)-172 ont été respectivement isolés dans de très faibles rendements de
16% et de 46%, en plus de former significativement les aldéhydes correspondants.114 Normalement,
l’oxydation des doubles liaisons terminales procède de façon hautement régiosélective, mais il arrive
94
parfois que l’oxydation à la position terminale de la double liaison devienne significative.115 Dans notre
cas, la congestion stérique créée par le centre quaternaire est vraisemblablement responsable de cette
faible régiosélectivité.
i-Pr
O
OMe
(R)-169
i-Pr
O
OMe
O
i-Pr
O
OMe
(R)-172
(S)-169
i-Pr
O
OMe
O(S)-172
3PdCl2 (10 mol%)
Cu(OAc)2 (20 mol%)AcNMe2, H2O, O2 (1 atm)
16%
3
3PdCl2 (10 mol%)
Cu(OAc)2 (20 mol%)AcNMe2, H2O, O2 (1 atm)
46%
3
Schéma 49.
Lors de la synthèse de la (–)-(R)-adalinine, le groupe de Kibayashi a effectué avec succès l’oxydation
de Wacker (PdCl2, CuCl, O2, DMF–H2O, 70 ºC) d’une chaîne allylique adjacente à un centre
quaternaire.116 À cause de la similarité de cet exemple avec les substrats (R)-169 et (S)-169, nous
sommes très confiants de pouvoir améliorer le rendement des produits (R)-172 et (S)-172 dans un
avenir prochain et de compléter la synthèse de cet alcaloïde.
B) En route vers la synthèse de la (–)-adaline
À partir des carbamates (R)-169 et (S)-169, nous avons reproduit les conditions réactionnelles
d’addition SN2’ syn-dirigée pour introduire une chaîne pentyle. Nous avons essayé à quelques reprises
de former l’organocuprate à partir du n-pentyllithium (C5H11Li) ou du bromure de n-pentylmagnésium
(C5H11MgBr) à partir des méthodes A, B ou C, mais sans succès. Seuls des produits de décomposition
accompagnaient le substrat de départ dans le produit brut de la réaction. L’insolubilité et l’instabilité de
cet organocuprate en solution dans l’éther diéthylique ont compromis la formation du centre
quaternaire.
95
En voulant forcer l’addition d’une chaîne pentyle, nous avons observé un résultat insolite : l’addition
d’une solution éthérée du carbamate (S)-169 à une solution refroidie (–78 ºC) contenant 10 équivalents
du cuprate [(H11C5)2Cu(CN)(MgBr)2] (addition inverse) a formé 32% de l’amine (S)-174 (schéma 50).
Le bilan de masse restant incluait possiblement le produit d’addition désiré (R)-173 (M+ – 1 = 403)
selon l’analyse par CPV / SM, en plus des nombreux produits secondaires inséparables. Le même
résultat a été obtenu avec l’autre diastéréoisomère : le carbamate (R)-169 a formé 38% de l’amine (R)-
174 ainsi qu’un mélange comprenant possiblement le produit d’addition (S)-173 (l’analyse par CPV /
SM a donné M+ – 1 = 403) accompagné de produits secondaires. La caractérisation spectroscopique des
produits d’addition (S)-173 et (R)-173 a été empêchée par la présence de nombreux produits
inséparables. En ce qui a trait aux amines (S)-174 et (R)-174, leur formation n’avait jamais été
remarquée auparavant.
i-Pr
O
ONH
Ph
i-Pr
O
ONH
Ph
(S)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph
(S)-174 (32%)
i-Pr
O
OH11C5
(R)-173
(R)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph
(R)-174 (38%)
i-Pr
O
OH11C5
(S)-173
3
1) BrMgC5H11 (20 eq.)
CuCN (10 eq.)
Et2O, -78 oC
2) substrat ajouté;
agitation à 0 oC, < 1h
3
3
+
3
1) BrMgC5H11 (20 eq.)
CuCN (10 eq.)
Et2O, -78 oC
2) substrat ajouté;
agitation à 0 oC, < 1h
3
3
+
Schéma 50.
Selon notre hypothèse, les amines (S)-174 et (R)-174 proviendraient d’un réarrangement
sigmatropique- [3,3] selon le mécanisme présenté au schéma 51. Après déprotonation du carbamate (S)-
168 par une espèce organométallique basique, l’anion 175 conduirait exclusivement au produit
réarrangé 176 thermodynamiquement plus stable. La neutralisation du milieu réactionnel formerait
l’acide carboxamique qui subirait une réaction de décarboxylation pour conduire à l’amine (R)-174.
96
(S)-168
NO
HR*
BrMgO
H
Ph O
O
NO
HR*
BrMgO
H
Ph O
O
176175
[3,3]3 3
R* = (−)-menthyle
1) BrMgC5H11 CuCN 2) NH4Cl
(-CO2)
(R)-174
Schéma 51.
Auparavant, nous n’avions jamais remarqué un tel réarrangement lorsque nous formions l’anion du
carbamate à des températures en dessous de 23 ºC.117 Ce qui est surprenant, c’est que le réarrangement
thermique de N-phénylcarbamates catalysé par une base s’effectue normalement à des température
excédents 150 ºC.118 Dans notre cas, le très grand excès de cuivre faciliterait ce réarrangement rapide
dans des conditions beaucoup plus douces (0 ºC, < 1 h). Overman et Zipp (1997) ont déjà rapporté que
les métaux de transition, comme le palladium(II), diminuaient considérablement les températures de
réaction pour les réarrangements sigmatropiques-[3,3] de N-benzoylbenzimidates allyliques.119 À notre
connaissance, notre exemple est le premier où un sel de cuivre(I) faciliterait significativement le
réarrangement sigmatropique-[3,3] impliquant des N-phénylcarbamates allyliques.
Une fois de plus, ce résultat intéressant démontre que la chiralité des alcools allyliques obtenus à partir
de la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 est efficacement transposée par les réarrangements
sigmatropiques stéréospécifiques. Cette classe de transformation génère en une seule étape des centres
stéréogéniques quaternaires hétérosubstitués dont les composés azotés nous intéressent plus
particulièrement. Pour l’obtention de ces derniers, il existe une grande diversité de réarrangements
efficaces pour générer des liens C–N à partir d’alcools allyliques.119,120,121
97
3.3 En résumé
Il est possible de former des centres asymétriques quaternaires stériquement encombrés sans qu’il y ait
un groupement hydroxyméthylène à proximité de la position allylique γ. Dans ce cas, un groupement
carbamate représente le nucléofuge par excellence afin de permettre l’addition de l’organocuprate.
Cette attaque SN2’ syn-stéréodirigée a permis d’étendre les possibilités de notre méthodologie et elle est
complémentaire à l’attaque anti SN2’ que nous avons exploité auparavant.
Le protocole adéquat consiste à déprotonner d’abord le carbamate et de lui additionner sur une période
de 15 min un léger excès du cuprate [R2CuLi · LiI] à une température de 0 oC. Dans cette situation
particulière, les rendements en produit isolé sont reproductibles et avoisines 60%. Un seul exemple a
été rapporté en utilisant le cuprate de Gilman [Me2CuLi · LiI] ajouté aux carbamates (S)-168 et (R)-
168, ce qui a permis de former un intermédiaire avancé menant éventuellement à la synthèse de la (–)-
euphococcinine. Dans le but de former la (–)-adaline, nous avons essayé d’introduire une chaîne
pentyle en employant les mêmes conditions réactionnelles, mais en vain.
Des produits inattendus de réarrangements sigmatropiques-[3,3] ont été isolés lorsque les carbamates
allyliques (S)-168 et (R)-168 ont été ajoutés à une solution contenant un large excès d’un réactif de
cuprate. Il semblerait que la grande concentration en espèces organocuivre(I) contribuerait
significativement à ce réarrangement qui s’effectue normalement à des températures plus élevées. Ceci
a permis de former un centre stéréogénique quaternaire possédant un lien C–N en une seule étape.
Un autre réarrangement sigmatropique-[3,3] a été inopportunément observé en tentant de synthétiser un
dérivé N-phénylthiocarbamate. Dans ce cas, le produit s’est réarrangé dans les conditions réactionnelles
pour former un centre quaternaire possédant un lien C–S en une seule étape.
98
CONCLUSION GÉNÉRALE
Dans un premier temps, nous avons synthétisé efficacement des alcools allyliques chiraux γ,γ-
disubstitués par l’addition de vinylmétaux à la (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72. Pour ce faire,
nous avons utilisé une réaction de carbomagnésiation (addition anti stéréospécifique) sur les alcools
propargyliques 96 et 99, ce qui a conduit à une variété de dérivés alcényles trisubstitués possédant une
chaîne hydroxyméthylène. Nous avons également employé une réaction d’allyltitanation (addition syn
stéréospécifique) sur l’alcyne 111 possédant un groupement acétal. Ces deux réactions de
carbométallation se sont avérées très efficaces pour contrôler la stéréochimie des substituants à la
double liaison. Il a également été possible d’obtenir les alcools allyliques désirés en additionnant des
réactifs de cuprates (R2CuLi et Bu3SnCu(CN)Li) à une alcynone chirale 120 suivie de la réduction du
carbonyle de l’énone résultante. Bien que l’addition-1,4 sur l’alcynone procède sans difficulté dans de
bons rendements (>75%), cette approche ne permet pas de contrôler parfaitement la stéréochimie de la
double liaison. Toutefois, la réduction des énones chirales à l’aide de LiBHEt3 procède de façon
hautement diastéréosélective (>99% e.d.)
L’obtention de ces alcools allyliques γ,γ-disubstitués a permis de former de façon hautement
diastéréosélective des centres quaternaires stériquement encombrés en utilisant une réaction de
substitution allylique par des réactifs organocyanocuprates. Le groupement partant pivalate a été utilisé
à cette fin, mais lorsque l’encombrement stérique devient important au centre prochiral, une fonction
basique doit en plus être présente à la position γ, ceci dans le but de faciliter l’attaque nucléophile. À
cet égard, le groupement hydroxyméthylène a très bien rempli cette fonction. Cette fonctionnalité a
permis ensuite des transformations chimiques ultérieures, comme un réarrangement de Curtius, afin de
former des acides aminés quaternaires. À titre d’exemple, nous avons synthétisé les deux énantiomères
des acides aminés N-Fmoc-α-isopropyl-α-phenylglycine 159 et N-Fmoc-α-ethyl-α-(3-methoxyphenyl)
glycine 160 qui démontrent le potentiel de notre méthode pour l’obtention des composés α-arylés α-
alkylés stériquement encombrés.
Il est également possible de former des centres quaternaires sans la présence du groupement
hydroxyméthylène. Dans ce cas, le nucléofuge pivalate doit être remplacé par un groupement carbamate
afin de permettre une coordination du réactif de cuprate. Cette condition est essentielle pour permettre
99
l’addition des réactifs organocuprate à un centre prochiral stériquement encombré. Cette approche a
permis de synthétiser un intermédiaire avancé (S)-169 menant potentiellement à la (–)-euphococcinine.
La formation de centres quaternaires stériquement encombrés en utilisant des réactifs d’organocuprates
représente une nouveauté. Grâce à notre système allylique chiral dérivé de la (–)-p-menthane-3-
carboxaldéhyde, les réactions de substitution allylique promues par les réactifs de cuivre(I) a permis de
transposer efficacement la chiralité à un centre présentant beaucoup de congestion stérique.
100
PARTIE EXPÉRIMENTALE
Remarques générales
Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon dans de la verrerie séchée à la flamme
sous pression réduite ou séchée à l’étuve (80 ºC) pendant au moins 8 h. Les produits commercialement
disponibles ont été achetés chez Aldrich et ont été utilisés sans purification. Le complexe CuBr · Me2S
a été purifié selon la procédure de House.122 Le CuI a été purifié selon une procédure standard.123 Le
PhSCu a été fait selon la procédure de Posner.124 Le CuCN a été utilisé sans purification. Tous les
organolithiens et les organomagnésiens ont été titrés en utilisant la salicylaldéhyde phénylhydrazone
comme indicateur.125 Les solvants anhydres et certains réactifs liquides ont été distillés avant leur
utilisation, et ils sont rapportés dans le tableau G.1 suivant.
Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs.
Solvant / Réactif distillé Agent desséchant
Acétate d’éthyle Aucun
Acétonitrile Hydrure de calcium
Alcool propargylique Aucun
Benzène Sodium
Dichloroéthane Hydrure de calcium
Dichlorométhane Hydrure de calcium
N,N-Diisopropylamine Hydrure de calcium
N,N-Diméthylformamide Hydrure de calcium
Éther diéthylique Sodium, Benzophénone
Hexane Aucun
Méthanol Mg0 et I2
Pyridine Hydrure de calcium
Tétrahydrofurane Potassium, Benzophénone
N,N,N-triéthylamine Hydrure de calcium
Toluène Sodium
101
Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur des plaques de verre recouvertes de gel
de silice (0.25 mm) 60 F-250 (Merck) et les produits ont été révélés à la lampe UV, puis par trempage
dans une solution aqueuse de KMnO4 ou dans une solution de vaniline ou dans une solution d’acide
phosphomolybdique ou dans une solution aqueuse acide de molybdum cerique suivi d'un chauffage sur
une plaque chauffante. Les chromatographies éclair ont été effectuées avec du gel de silice Merck
Kieselgel (230-240 mesh) ou de la silice Silicycle en éluant avec des solvants préalablement distillés.
Les spectres infrarouge ont été obtenus par dépôt d'un mince film de produit sur une pastille de chlorure
de sodium, avec un spectromètre Perkin-Elmer 1600 FT-IR. Les spectres de résonance magnétique
nucléaire (RMN 1H, RMN 13C, DEPT) ont été enregistrés avec un appareil Bruker AC-300. Les
déplacements chimiques sont rapportés en partie par million (ppm) en utilisant la résonance du solvant
comme référence interne (CDCl3 : 7.26 ppm et 77.0 ppm, DMSO-d6 : 2.49 ppm, acétone-d6 : 2.04 ppm).
Les abréviations suivantes ont été utilisées : s (singlet), d (doublet), q (quartet), qi (quintet), sx (sextet),
sept (septet). Les spectres de masse haute résolution ont été enregistrés avec un spectromètre VG
Micromass ZAB-2F par ionisation électronique (IE = 70 eV) ou, lorsqu’indiqué, par ionisation
chimique (IC = NH3). Les ratios diastéréomériques et énantiomériques ont été déterminés par
chromatographie en phase gazeuse (HP 5890 serie II) couplée à un spectromètre de masse (HP 5971)
ou par chromatographie liquide haute-performance (HP 1100) munie d’une colonne chirale (Chiralcel-
OD et Chiralcel-OB, éluant : hexane/éthanol ou hexane/2-propanol, 1ml/min, λ = 254 nm).
La caractérisation des produits suivants a été rapportée dans le mémoire de Maîtrise de l’auteur60 : (E)-
132a et (E)-132b, (R)- et (S)-133a, (R)- et (S)-133b, (R)-145b et (R)-145c.
102
Modes opératoires
(−)-p-menthane-3-carboxaldehyde (72) i-Pr
O
H
Dans un ballon tri col de 3 L muni d’un agitateur mécanique, le (–)-menthol commercial (>99% e.e.,
109 g, 699 mmol) a été mis en solution dans 1.2 L de dichlorométhane en présence de 200 g de tamis
moléculaire 4 Å. Ce mélange a été refroidi à 0 ºC pour y ajouter le chlorure de pyridinium
chlorochromate (211 g, 978 mmol) par petites portions successives. L’agitation s’est poursuivie à
température ambiante sur une période de 10 h, après quoi du charbon activé a été ajouté. L’épaisse
solution hétérogène a été concentrée puis filtrée sur de la silice pour enlever les sels de chrome. Le
filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner 104 g (96%) d’une huile incolore. La (–)-
menthone résultante a démontré une pureté de >99.5% par analyse CPV et a été utilisée immédiatement
à l’étape suivante. Si nécessaire, il est possible de distiller la (–)-menthone sous la pression réduite
d’une trompe à eau (85-88 ºC / 5 mm) sans risque de former l’isomenthone.
Dans un ballon sec de 2 L a été placé le chlorure de (methoxymethyl)triphenyl phosphonium (217 g,
634 mmol). Ce sel a été séché in vacuo à une température de 120 ºC pendant 24 h. Par la suite, il a été
dissous dans 980 mL de THF et placé à 0 ºC afin d’y ajouter tranquillement une solution de n-
butyllithium (2.5 M dans l’hexane, 253 mL, 634 mmol). Cette addition a formé instantanément une
solution rouge intense qui fut agitée pendant 1 h. À ce milieu réactionnel a été additionné par canule à 0
ºC la (–)-menthone (75.2 g, 488 mmol) en solution dans 200 mL de THF. La réaction s’est effectuée à
température ambiante sur une période de 15 h avant d’être neutralisée par l’ajout d’une solution
aqueuse saturée de NH4Cl (500 mL). Les phases ont été séparées, la phase organique a été extraite avec
de l’éther diéthylique (3 x 150 mL), les fractions organiques combinées ont été lavées une fois avec de
l’eau et une fois avec de la saumure, séchées avec du MgSO4 et concentrées. Au produit brut résultant a
été ajouté 500 mL de pentane refroidi et les sels de phosphines (ainsi que l’oxyde de phosphine)
précipités ont été filtrés sur de la célite. Ce processus a été répété trois fois pour permettre d’obtenir une
huile jaunâtre après évaporation complète des solvants.
Ce mélange d’éthers d’énol brut a été repris dans 500 mL de chloroforme et 100 mL de HCl concentré a
été ajouté. L’agitation s’est effectuée à température ambiante pendant 15 h. Le chloroforme a été
évaporé, de l’eau (250 mL) a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec du pentane (3 x 200
103
mL). Les phases organiques combinées ont été lavées deux fois avec de l’eau et une fois avec de la
saumure, séchées avec du MgSO4 et concentrées jusqu’à un volume approximatif de 75 mL. Il a été
nécessaire de filtrer sur de la célite pour enlever l’oxyde de phosphine encore présent ce qui a permis de
recueillir un résidu jaunâtre après évaporation complète du filtrat. Pour la purification, deux distillations
sous la pression réduite de la trompe à eau (94-105 ºC / 5 mm) a permis d’isoler 67.6 g (82%) d’une
huile incolore correspondant à l’aldéhyde (72).99b
Acide (−)-p-menthane-3-carboxylique (116) i-Pr
O
OH
Le réactif de Jones a été préparé en portant 26.7 g d’oxyde de chrome(VI) (267 mmol) en solution dans
50 mL d’eau distillée à 0 oC auquel 23 mL de HCl concentré a été rajouté goutte-à-goutte. Cette
solution rouge a été diluée à 100 mL avec de l’eau.
Dans un ballon de 250 mL, le (–)-p-menthane-3-carboxaldéhyde 72 (5.51 g, 32.7 mmol) a été dissous
dans 130 mL d’acétone à 0 oC. Un excès de la solution de réactif de Jones a été additionné à la pipette
jusqu’à persistance de la couleur orangée et le milieu réactionnel a été agité à température ambiante
pendant 2 h. La réaction a été neutralisée avec quelques gouttes d’alcool isopropylique pour donner une
solution hétérogène verdâtre qui a été concentrée sous pression réduite. Les sels de chrome ont été
repris dans 50 mL d’eau et la phase aqueuse fut extraite avec de l’éther diéthylique (4 x 50 mL). Les
phases éthérées ont été combinées et concentrées à environ 50 mL sous pression réduite. La fraction
organique a été lavée avec une solution 2N de NaOH (3 x 50 mL), puis ces fractions basiques
combinées ont été acidifiées avec HCl concentré à 0 oC pour former un précipité blanc qui fut extrait
avec de l’éther diéthylique (3 x 50 mL). Les phases organiques ont été combinées, séchées avec Na2SO4
et évaporées pour donner 5.85 g (97 %) de cristaux blancs purs. P.f. 57-58 oC. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 12.08 (s, 1H), 2.30 (td, 1H, J = 11.6, 3.4 Hz), 1.92 (qd, 1H, J = 12.5, 3.2 Hz), 1.81-1.65 (m,
3H), 1.50 (tt, 1H, J = 11.4, 3.0 Hz), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 2H), 0.92 (d,
3H, J = 6.8 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.8 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ
183.2 (s), 47.7 (d), 44.2 (d), 38.8 (t), 34.5 (t), 32.0 (d), 29.3 (d), 23.8 (q), 22.3 (t), 21.3 (q), 16.0 (q). IR
(film, cm–1) : 3102, 2951, 1706, 1445, 1294, 1198. SMBR (m/z, intensité relative) : 184 (M+, 25), 114
(90), 95 (100), 83 (45). SMHR calculée pour C11H20O2 : 184.1463, trouvée : 184.1467.
104
Chlorure de (−)-p-menthane-3-acyle (117) i-Pr
O
Cl
Dans un ballon de 250 mL sous atmosphère d’argon, l’acide carboxylique 116 (17.4 g, 94.5 mmol) a été
dissous dans 95 mL CH2Cl2 à 0 oC, puis le DMF (0.37 mL, 4.73 mmol) et le chlorure d’oxalyle (9.9
mL, 113 mmol) ont été successivement ajoutés. La réaction a été suivie par RMN 1H (en se basant sur
le signal du proton adjacent au carbonyl, i.e. entre 2 et 3 ppm) et est complétée en 2 h. Le solvant a été
évaporé pour donner une huile brute orangée qui fut distillée sous pression réduite par entraînement
d’eau (103-111 oC / 10 mm) pour donner 17.1 g (87 %) d’une huile limpide incolore. Cette huile a été
conservée plusieurs semaines sous atmosphère inerte sans signe de dégradation. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 2.73 (td, 1H, J = 11.4, 3.4 Hz), 2.05 (dq, 1H, J = 12.4, 2.9 Hz), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.45-1.35
(m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.10-0.89 (m, 2H), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 176.8 (s), 59.1 (d), 44.7 (d), 38.2 (t), 34.1 (t), 31.9 (d), 29.1 (d), 23.3
(t), 22.1 (q), 21.1 (q), 15.8 (q). IR (film, cm–1) : 2959, 2873, 1793, 1454, 1006, 916, 849. SMBR (m/z,
intensité relative) : 202 (M+, 2), 166 (M+ – HCl, 30), 151 (55), 122 (80), 112 (80), 95 (90), 81 (100), 55
(85), 41 (70). SMHR calculée pour C11H19OCl : 202.1124, trouvée : 202.1129.
(–)-p-Menthane-3-(N-methyl-O-methyl) hydroxamate (118)
NOMe
O
i-PrMe
Cet amide de Weinreb a été préparé à partir d’une procédure de Luche.126 Dans un ballon de 250 mL,
l’acide carboxylique 116 (6.61 g, 35.9 mmol), l’hydrochlorure de N,O-dimethylhydroxylamine (3.85 g,
39.5 mmol), le tetrabromure de carbone (13.1 g, 39.5 mmol) et la pyridine (3.2 mL, 39.5 mmol) ont été
dissous dans 60 mL de CH2Cl2 et cette solution a été refroidie à 0 oC. Par la suite, 10.4 g (39.5 mmol)
de triphenylphosphine a été ajouté par petites portions successives sur une période de 5 min
(exotherme). Cette suspension blanche est agitée à température ambiante pendant la nuit et est devenue
graduellement jaunâtre. Le mélange réactionnel a été évaporé, puis le résidu a été trituré avec 100 mL
d’une solution d’hexane et d’acétate d’éthyle (1 : 1). Le précipité blanc a été filtré sur célite et le filtrat
fut concentré sur évaporateur rotatif pour donner un résidu solide. La purification par chromatographie
éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d’acétate d’éthyle et d’hexane (10 : 90) a permis
105
d’isoler 6.06 g (74%) d’une huile jaune pâle. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 3.63 (s, 3H), 3.11 (s, 3H),
2.80-2.69 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 5H), 1.41-1.26 (m, 1H), 1.12 (t, 1H, J = 12.1 Hz), 1.05-0.87 (m, 2H),
0.82 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.71 (d, 3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 177.5 (s), 61.5 (q),
43.7 (d), 42.6 (q), 38.9 (t), 34.5 (t), 32.3 (d), 32.0 (d), 28.8 (d), 23.9 (t), 22.3 (q), 21.4 (q), 16.3 (q). IR
(film, cm–1) : 2955, 1662, 1458, 1385, 1173, 1010. SMBR (m/z, intensité relative) : 227 (M+, 5), 212
(M+ – CH3, 3), 167 (45), 139 (70), 83 (100). SMHR calculée pour C13H25NO2 : 227.1885, trouvée :
227.1891. [α]D20 –70.6 (c = 2.37, CHCl3).
[5-(1,3-dioxolan-2-yl)pent-1-ynyl] trimethylsilane (111)
O
O
Si
À une solution de dichlorométhane (500 mL) contenant le 1-hexynol (24.4 g, 249 mmol) et du tamis
moléculaire 4 Å (75 g) à 0 oC a été ajoutée par petites portions successives le pyridinum de
chlorochromate (75.2 g, 349 mmol). À l’aide d’un agitateur mécanique, ce mélange noirâtre a été agité
vigoureusement à température ambiante pendant 8 h. Par la suite, le dichlorométhane a été
partiellement distillé (si évaporé sous pression réduite, le bilan de masse en produit désiré est très
faible) et le résidu hétérogène restant a été filtré sur de la silice en éluant avec du dichlorométhane. Le
filtrat a été concentré en distillant complètement le solvant, ce qui a permis d’isoler une huile incolore
dont le spectre RMN 1H correspondait en tout point au 1-hexynal.127
Le produit brut a été mis en solution dans le benzène (500 mL) en présence d’éthylène glycol (70 mL,
1.25 mol) et d’une quantité catalytique d’acide p-toluènesulfonique (475 mg, 2.5 mmol). Le montage
muni d’un adapteur Dean-Stark a été porté à reflux pendant 20 h. La solution a été concentrée en
distillant partiellement le solvant, de l’éther diéthylique (50 mL) a été ajouté et ce mélange a été lavé
deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 x 50 mL) suivi d’un lavage avec de la
saumure. Après avoir été séchée avec du MgSO4, la phase organique a été concentrée en distillant les
solvants.
Le produit brut a été mis en solution dans le THF (500 mL) à 0 oC afin d’y ajouter tranquillement une
solution de n-butyllithium (2.4 M dans l’hexane, 125 mL, 299 mmol). La solution résultante est
devenue rouge lors de l’agitation sur une période de 1 h. Du chlorotriméthylsilane (44 mL, 349 mmoL)
a été additionné à 0 oC et cette solution fut agitée pendant 10 min avant d’être neutralisée par l’ajout
106
d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl (200 mL). Les phases ont été séparées, la fraction aqueuse a
été extraite avec de l’éther diéthylique (3 x 150 mL), les fractions organiques combinées ont été lavées
1 fois avec de l’eau et 1 fois avec de la saumure, séchées et concentrées sous vide pour donner une huile
orangée. Cette dernière a été purifiée par chromatographie éclair sur une courte colonne de gel de silice
en éluant avec un mélange d’éther diéthylique et d’hexane (10 : 90) afin d’isoler 27.1 g (51% pour 3
étapes) d’une huile légèrement jaunâtre qui correspondait au produit désiré. Le produit brut peut
également être distillé sous la pression réduite d’une trompe à eau (150-170 oC / 5-10mm). RMN 1H
(CDCl3, 300 MHz): δ 4.88 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.28 (t, 2H, J =
6.9 Hz), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 0.13 (s, 9H). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 106.8 (s),
104.2 (d), 84.8 (s), 64.8 (t), 32.8 (t), 23.0 (t), 19.7 (t), 0.1 (q). IR (film, cm-1): 2958, 2172, 1406, 1248.
SMBR (m/z, intensité relative): 211 (M+ – 1, 5), 99 (90). SMHR calculée pour C11H19O2Si: 211.1154,
trouvée: 211.1147.
(Z)-2-[4-(iodométhylène)hept-6-ényl]-1,3-dioxolane (114)
I
O
O
L’iodure vinylique a été préparé selon la procedure de Sato.62 Une solution d’éther diéthylique (270
mL) contenant l’alcyne 111 (12.4 g, 58.4 mmol) a été refroidie à –43 °C. Le bromure d’allyle (5.6 mL,
64.2 mmol) et le tetraisopropoxide de titanium (20.9 mL, 70.1 mmol) ont été successivement
additionnés suivi du chlorure d’isopropyle magnesium (1.79 M dans Et2O, 78 mL, 140 mmol) qui a été
transféré sur une période de 15 min. Cette solution brunâtre a été agitée à –40 °C en laissant
graduellement revenir à 0 °C sur une période de 9 h. Le milieu réactionnel a été de nouveau refroidi à –
40 °C afin d’ajouter par canule une solution d’iode moléculaire (19.3 g, 75.9 mmol) dissous dans 75
mL de THF. L’agitation s’est poursuivie sur 2 h en laissant remonter à température ambiante. La
réaction a été neutralisée en versant dans un ballon contenant de l’hexane et une solution aqueuse
saturée de Na2S2O3 préalablement refroidie à 0 °C. Les sels de titane on été enlevés par filtration sur de
la célite en rinçant abondamment avec de l’hexane. Le filtrat recueilli a été lavé avec une solution
aqueuse saturée de Na2S2O3 (2 x 100 mL) et une fois avec de la saumure. La phase organique a été
séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression réduite pour donner 17.3 g (78%) d’une huile
107
jaunâtre. L’analyse RMN 1H a démontré une bonne pureté (>90%), ce qui a permis d’utiliser ce produit
brut immédiatement à l’étape suivante.
Le produit brut (17.3 g, 45.5 mmol) a été mis en solution dans 180 mL de THF à 0 °C afin d’y ajouter
une solution de fluorure de tetrabutylammonium (1.0 M dans le THF, 50 mL, 50 mmol) sur une période
de 10 min. Après 3 h d’agitation, la réaction a été neutralisée en la versant dans une solution aqueuse
saturée de NH4Cl (100 mL), les phases ont été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec de l’éther
diéthylique (3 x 50 mL), les fractions organiques combinées ont été lavées une fois avec de l’eau et une
fois avec de la saumure, séchées avec du MgSO4 et concentrées. Le produit brut a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane / hexane, 30 : 70). De
cette façon, 11.1 g (79%) d’une huile incolore a été isolée. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) : δ 5.98 (s,
1H), 5.72 (tdd, 1H, J = 2.7, 6.6 et 17.0 Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 1.7 et 16.5 Hz), 5.08 (dd, 1H, J = 1.7 et
9.9 Hz), 4.84 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.86-3.94 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 2.97 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.23
(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.68-1.53 (m, 4H). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz) : δ 148.8 (s), 133.7 (d), 116.7 (t),
104.2 (d), 76.1 (d), 64.9 (t), 41.6 (t), 36.8 (t), 33.1 (t), 21.9 (t). IR (film, cm-1): 2948, 1639, 1136.
SMBR (m/z, intensité relative; IC = NH3): 326 (M+ + NH4, 10), 309 (M+ + 1, 5), 247 (10), 181 (100).
SMHR calculée pour C11H18O2I: 309.0351, trouvée: 309.0353.
1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]oct-2-yn-1-one (120)
O
i-Pr
Formation de 120 par addition nucléophile sur l’amide de Weinreb 118 :
Une solution de n-butyllithium dans le pentane (1.68 M, 60 mL, 101 mmol) a été additionnée sur 15
min à une solution d’heptyne (11.5 mL, 87.8 mmol) dissous dans 50 mL de THF à 0 oC. L’organolithien
fut agité pendant 30 min, puis l’amide de Weinreb 118 (3.07 g, 13.5 mmol) dissous dans 15 mL de THF
a été transféré par canule sur une période de 5 min. Le mélange réactionnel a graduellement viré au
orangé durant les 5 h d’agitation à température ambiante. La réaction a été neutralisée en ajoutant 100
mL d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl et ce mélange fut extrait 3 fois (50 mL) avec de l’éther
diéthylique. Les fractions organiques combinées ont été lavées 1 fois avec de la saumure, séchées avec
du MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair
108
sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d’éther diéthylique et d’hexane (2 : 98 à 5 : 95)
comme éluant, ce qui a permis d’isoler 2.64 g (75%) d’une huile jaune.
Formation de 120 par couplage de Sonogashira sur le chlorure d’acyle 117 :
Dans un ballon Schlenk de 100 mL, 332 mg (1.74 mmol) de CuI, 245 mg (0.348 mmol) de
Cl2Pd(PPh3)2 et 50 mL de triethylamine ont été ajouté. Ce mélange a été purgé et dégazé trois fois avant
d’y ajouter 5.5 mL (41.8 mmol) d’heptyne. À cette solution brunâtre, le chlorure d’acyle 117
fraîchement distillé (7.24 g, 34.9 mmol) a été additionné par canule sur une période de 10 min. Ce
mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 27 h, puis chauffé à 65 oC (19 h) pour
permettre à la réaction de se compléter, après quoi le solvant a été évaporé sous vide. Ce mélange a été
repris dans 50 mL de pentane et a été extrait avec une solution aqueuse saturée de NH4Cl (3 x 40 mL),
les fractions organiques combinées ont été lavées une fois avec de la saumure, séchées (MgSO4) et
concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de
silice (éluant : hexane / toluène, 30 : 70), 6.28 g (69%) de l’ynone 120 a ainsi été isolée sous forme
d’une huile légèrement jaunâtre. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 2.44 (td, 1H, J = 3.3, 11.6 Hz), 2.37
(t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.80-1.54 (m, 7H), 1.45-1.30 (m, 4H), 1.17 (q, 2H, J = 12.1 Hz), 1.05-0.87 (m, 2H),
0.91 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz,
CDCl3) : δ 192.6 (s), 94.9 (s), 80.0 (s), 56.6 (d), 44.1 (d), 38.1 (t), 34.5 (t), 32.0 (d), 31.0 (t), 29.0 (d),
27.4 (t), 23.7 (t), 22.3 (q), 22.0 (t), 21.4 (q), 18.9 (t), 15.9 (q), 13.9 (q). IR (film, cm–1) : 2956, 2868,
3307, 1666, 1456, 1245. SMBR (m/z, intensité relative) : 262 (M+, 5), 247 (M+ – CH3, 100), 219 (45),
83 (70). SMHR calculée pour C18H30O : 262.2297, trouvée : 262.2293. [α]D20 –23.3 (c = 2.22, CHCl3).
(2Z)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-én-1-one [(Z)-
121b] (2E)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-én-1-one
[(E)-121b]
i-Pr
O
(E)-121b
i-Pr
O
(Z)-121b
109
Formation non-stéréosélective par addition-1,4 d’un cuprate sur l’ynone 120 :
Le methallyl de tri-n-butylétain a été préparé selon la procédure de Keck.128 Ainsi, à une suspension de
copeaux de magnesium préalablement séchés et activés à la flamme (535 mg, 22 mmol) dans le THF
(2.6 mL), une solution contenant le chlorure de methallyl (2.0 mL, 20 mmol) et le chlorure de tri-n-
butylstannyl (2.7 mL, 10 mmol) dans 6.5 mL de THF a été ajoutée à 0°C sur une période de 7 min. Le
milieu réactionnel a été porté à reflux pendant 4 h et refroidi de nouveau à 0°C afin de neutraliser avec
précaution en ajoutant une solution aqueuse saturée de NH4Cl (25 mL). Le mélange hétérogène a été
filtré sur une couche de célite en rinçant abondamment avec Et2O. Le filtrat a été concentré sur
évaporateur rotatif et 30 mL d’éther diéthylique a été ajouté. Les phases ont été séparées, la phase
organique a été lavée avec de l’eau (2 x 25 mL) et de la saumure, puis séchée avec du MgSO4. Suite à
l’évaporation complète des solvants organiques, une huile jaunâtre a été obtenue et purifiée par
distillation au Kügelrohr (165-175 °C / 1 mm), ce qui permis d’isoler 3.21 g (93%) d’une huile
incolore. Cette procédure a également été répétée sur grande échelle afin de fournir dans des
rendements similaires plus de 26 g du méthallylstannane.
Le methallyl de tri-n-butylétain (26.4 g, 76.4 mmol) a été dissous dans 76 mL de THF et refroidi à –78 oC pour y ajouter une solution fraîchement titrée de methyllithium (0.9 M dans Et2O, 84 mL, 76.4
mmol). Cette solution homogène jaune a été agitée pendant 30 min. Dans un autre ballon, du CuCN
(3.42 g, 38.2 mmol) a été placé et ce ballon a été purgé et chargé avec un atmosphère d’argon (répété 4
fois) avant d’y ajouter 76 mL de THF. Cette suspension a été refroidie à –78 oC afin d’y canuler la
solution de methallyllithium sur une période de 23 min. Ce cuprate homogène a été agité à cette
température pendant 45 min. Dans un autre ballon de 500 mL, l’ynone 120 (4.86g, 18.5 mmol) a été
portée en solution dans 19 mL THF et refroidie à –78 oC. Par la suite, la solution du cuprate a été
transférée par canule à la solution contenant l’ynone 120 sur une période de 35 min durant laquelle la
couleur passe au orange intense. Le milieu réactionnel a été agité à –78 oC pendant 50 min et fut
neutralisé ensuite par l’ajout de 100 mL d’une solution basique de NH4OH dans NH4Cl saturé (1 : 9).
Ce mélange a été graduellement réchauffé à température ambiante en agitant vigoureusement, puis a été
extrait (4 x 75 mL) avec de l’éther diéthylique, les fractions organiques combinées ont été lavées une
fois avec de l’eau et une fois avec de la saumure, séchées avec du MgSO4 et concentrées in vacuo.
L’analyse par CPV du produit brut a révélé la présence des énones (Z)-121b et (E)-121b dans un
rapport de 1 : 1. Une purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec
un mélange de CH2Cl2 et d’hexane (15 : 85 à 40 : 60) a permis d’isoler 2.46g (42%) d’un mélange
inséparable contenant l’énone (E)-121b et des impuretés (ces impuretés correspondent aux alcools
110
tertiaires résultant de l’addition directe sur la cétone et elles sont séparées à l’étape suivante ; voir
l’alcool (E)-130). Quant à elle, 1.24 g (21%) de l’énone (Z)-121b pure a été isolée.
Formation stéréospécifique par couplage de Stille à partir du vinylstannane correspondant :
L’énone (E)-122 (1.47g 2.66 mmol) a été dissous dans 13.2 mL THF et une solution contenant la
triphénylphosphine (139 mg, 0.53 mmol), le CuI (101 mg, 0.53 mmol) et le Pd2dba3 (121 mg, 0.13
mmol) dans 0.5 mL THF (cette solution mauve a été préalablement agitée pendant 15 min) a été
transférée par seringue. À ce mélange réactionnel a été additionné avec 0.32 mL (3.19 mmol) de 3-
bromo-2-methylpropène et a été chauffé à 75 oC pendant 18 h. Le solvant a été évaporé et le résidu a été
aussitôt purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de
toluène et d’hexane (15 : 85). Ainsi, 727 mg (86%) d’une huile incolore correspondant à l’énone (E)-
121b a été isolé. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 6.08 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.81 (s, 2H),
2.50 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 2.48 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 2.39 (td, 1H, J = 3.3, 11.6 Hz), 1.74-1.62 (m, 7H),
1.67 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 8H), 1.02-0.93 (m, 3H), 0.88 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 204.7 (s), 160.6 (s), 142.2 (s), 124.1 (d),
113.7 (t), 55.4 (d), 47.4 (t), 44.3 (d), 38.8 (t), 34.7 (t), 32.4 (d), 32.0 (t), 28.8 (d), 28.2 (t), 24.0 (t), 22.5
(t), 22.3 (q), 22.0 (q), 21.4 (q), 16.1 (q), 14.0 (q). IR (film, cm–1) : 2957, 1679, 1611, 1453. SMBR
(m/z, intensité relative) : 318 (M+, 10), 303 (M+ – CH3, 35), 275 (50), 179 (100), 95 (50), 55 (60).
SMHR calculée pour C22H38O : 318.2922, trouvée : 318.2928.
De la même façon mais en commençant avec l’énone (Z)-122 (60 mg, 0.11 mmol), il a été possible
d’isoler 12 mg (36%) d’une huile incolore correspond à (Z)-121b. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ
6.18 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.39 (dt, 1H, J = 3.3, 11.5 Hz), 2.09 (t, 2H, J = 7.4
Hz), 1.75-1.24 (m, 12H), 1.69 (s, 3H), 1.05-0.93 (m, 3H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.6
Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 204.7 (s),
159.6 (s), 143.3 (s), 124.1 (d), 111.4 (t), 55.5 (d), 44.2 (d), 39.7 (t), 38.8 (t), 37.7 (t), 34.7 (t), 32.5 (d),
31.5 (t), 28.7 (d), 27.4 (t), 23.9 (t), 22.4 (t), 22.4 (q), 22.4 (q), 21.4 (q), 16.1 (q), 14.0 (q). IR (film, cm–
1) : 2956, 2868, 1679, 1611, 1447, 1379. SMBR (m/z, intensité relative): 318 (M+, 50), 303 (M+ – CH3,
100), 179 (55). SMHR calculée pour C22H38O : 318.2922, trouvée : 318.2919. [α]D20 –28.2 (c = 4.57,
CHCl3).
111
(2Z)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(tributylstannyl)oct-2-én-1-one [(Z)-
122] et (2E)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(tributylstannyl)oct-2-én-1-one
[(E)-122]
i-Pr
O
SnBu3
(E)-122
i-Pr
O SnBu3(Z)-122
Une solution de diisopropylamide de lithium a été préparée en ajoutant du n-butyllithium (2.5 M dans
l’hexane, 180 µL, 0.44 mmol) à de la diisopropylamine (62 µL, 0.44 mmol) préalablement dissoute
dans 0.9 mL de THF à 0 oC. Après 30 min d’agitation, l’hydrure de tributylétain (120 µL, 0.44 mmol) a
été additionné et cette solution fut agitée pendant 40 min, puis refroidie à –45 oC à l’aide d’un bain de
chlorobenzene/glace sèche. Le sel CuCN (40 mg, 0.44 mmol) a été ajouté en une seule portion pour
former un cuprate d’étain de couleur rouge foncé. Après 1 h d’agitation à cette température, le milieu
réactionnel a été refroidi à –78 oC et l’ynone 120 (58 mg, 0.22 mmol) dissoute dans 0.4 mL de THF a
été transférée goutte-à-goutte par seringue. Le milieu réactionnel a été aussitôt porté à 0 oC et agité
pendant 3 h, après quoi il a été neutralisé avec 3 mL d’une solution basique de NH4OH dans NH4Cl
saturé (1 : 9) et agité vigoureusement pendant 30 min. Ce mélange a été extrait (3 x 5 mL) avec l’éther
diéthylique, les fractions organiques combinées ont été lavées 1 fois avec de l’eau et 1 fois avec de la
saumure, séchées avec du MgSO4 et concentrées in vacuo. L’analyse RMN 1H du produit brut a révélé
un ratio Z/E de 3.8 : 1 en se basant sur l’intégration des protons oléfiniques. Une purification par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O / hexane, 0 : 100 à 1 : 99) a permis
d’obtenir 60 mg (48%) de l’isomère (Z)-122 et 53 mg (43%) d’un mélange 1 : 1 des isomères Z/E. La
chromatographie préparative sur plaque de silice a permis de séparer les isomères pour fin de
caractérisation. (Z)-122 : Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 6.83 (s, 1H; 3JSn-H = 115.5
Hz), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.41 (t, 2H, J = 7.1 Hz; 3JSn-H = 45.1 Hz), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.47-1.20 (m,
11H), 1.28 (sx, 8H, J = 7.1 Hz), 1.10-0.86 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 6H, J = 6.6), 0.85
(t, 9H, J = 7.1 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 203.5 (s), 177.7 (s),
134.7 (d), 54.4 (d), 44.1 (d), 40.4 (t), 38.5 (t), 34.7 (t), 32.4 (d), 31.5 (t), 29.3 (t), 29.3 (t), 28.9 (d), 27.5
(t), 24.0 (t), 22.5 (t), 22.3 (q), 21.3 (q), 16.1 (q), 14.0 (q), 13.7 (q), 11.1 (t). IR (film, cm–1): 2955, 2870,
1669, 1562, 1457, 1375, 865. SMBR (m/z, intensité relative): 497 (M+ – C4H9, 100). SMHR calculée
pour C26H49OSn : 497.2805, trouvée : 497.2812. [α]D20 –12.0 (c = 2.43, CHCl3). (E)-122 : Huile jaune.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 6.36 (s, 1H; 3JSn-H = 68.7 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.4 Hz; 3JSn-H = 58.8
112
Hz), 2.40 (td, 1H, J = 3.1, 11.8 Hz), 1.75-1.45 (m, 6H), 1.43-1.26 (m, 11H), 1.32 (sx, 8H, J = 7.1 Hz),
1.07-0.86 (m, 8H), 0.93 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.89 (t, 9H, J = 7.1 Hz), 0.87 (d, 6H, J = 6.6), 0.76 (d, 3H,
J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 203.2 (s), 172.7 (s), 135.7 (d), 54.9 (d), 44.5 (d), 38.8 (t),
35.7 (t), 34.8 (t), 32.4 (d), 32.0 (t), 29.5 (t), 29.0 (t), 28.8 (d), 27.3 (t), 24.1 (t), 22.5 (t), 22.4 (q), 21.4
(q), 16.1 (q), 14.0 (q), 13.7 (q), 10.1 (t). IR (film, cm–1): 2955, 2870, 1678, 1564, 1457. SMBR (m/z,
intensité relative): 497 (M+ – C4H9, 100). SMHR calculée pour C26H49OSn : 497.2805, trouvée :
497.2812.
(1S)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]oct-2-yn-1-ol [(S)-125] et
(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]oct-2-yn-1-ol [(R)-125]
OH
i-Pr i-Pr
(S)-125 (R)-125OH
L’ynone 120 (61.0 mg, 0.232 mmol) a été portée en solution dans 2.3 mL de THF puis refroidie à –78 oC pour y ajouter goutte-à-goutte une solution de triethylborohydrure de lithium dans le THF (1.0 M,
0.26 mL, 0.26 mmol). En moins de 10 min, la réaction était complète tel que vu par CCM. L’ajout de
quelques gouttes d’eau a neutralisé la réaction qui a été agitée vigoureusement à température ambiante
pendant 1 h. Par la suite, une solution aqueuse de peroxyde d’hydrogène (30%, 0.1 mL, 0.9 mmol) a été
ajouté, puis la solution a été de nouveau agitée 1 h. Une solution aqueuse saturée de NaHCO3 a été
ajoutée et le mélange a été extrait 3 fois (5 mL) avec de l’éther diéthylique, les fractions organiques
combinées ont été lavées 1 fois avec de l’eau et 1 fois avec de la saumure, séchées (MgSO4) et
concentrées sous vide. L’analyse CPV du produit brut a donné un ratio diastéréomérique de 7.9 : 1
favorisant l’alcool propargylique (R)-125. Ce mélange d’alcools a été facilement séparé par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’éther diéthylique et
d’hexane (10 : 90) (le produit le moins polaire correspond à (S)-125 alors que le produit un peu plus
polaire correspond à (R)-125). De cette façon, 8.4 mg (14%) et 47.2 mg (77%) des alcools (S)-125 et
(R)-125 ont été respectivement isolés sous l’apparence d’huiles incolores. (S)-125 : RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 4.63 (m, 1H), 2.22 (td, 2H, J = 7.2, 2.2 Hz), 2.06 (septd, 1H, J = 7.2, 3.3 Hz), 1.98
(dq, 1H, J = 12.9, 2.8 Hz), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.58-1.24 (m, 10H), 1.06-0.79 (m, 12H), 0.76 (d, 3H, J =
7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 86.2 (s), 80.8 (s), 63.0 (d), 45.0 (d), 42.8 (d), 35.1 (t), 34.9
(t), 32.7 (d), 31.1 (t), 28.4 (t), 26.5 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 22.1 (t), 21.4 (q), 18.7 (t), 15.5 (q), 13.9 (q).
113
IR (film, cm–1): 3425, 2956, 2870, 2454, 1215, 757. SMBR (m/z, intensité relative): 264 (M+, 5), 249
(M+ – CH3, 10), 193 (70), 139 (60), 97 (65), 83 (100). SMHR calculée pour C18H32O : 264.2453,
trouvée : 264.2457. (R)-125 : RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 4.62 (m, 1H), 2.19 (td, 2H, J = 7.1, 1.7
Hz), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.73-1.15 (m, 11H), 1.02-0.82 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.89 (t, 3H, J
= 7.2 Hz), 0.88 ( d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 86.4
(s), 78.8 (s), 63.5 (d), 44.5 (d), 44.3 (d), 35.1 (t), 34.0 (t), 32.2 (d), 30.9 (t), 28.3 (t), 26.3 (d), 23.9 (t),
22.7 (q), 22.1 (t), 21.4 (q), 18.6 (t), 15.3 (q), 14.0 (q). IR (film, cm–1): 3347, 2956, 2869, 1455, 1030.
SMBR (m/z, intensité relative): 264 (M+, 5), 221 (M+ – C3H7, 15), 193 (80), 139 (85), 97 (80), 83
(100). SMHR calculée pour C18H32O : 264.2453, trouvée : 264.2457.
(2E)-(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(tributylstannyl)oct-2-én-1-ol
[(R)-126] i-Pr
OH
SnBu3
L’alcool propargylique (R)-125 (82 mg, 309 µmol) a été dissous dans 0.62 mL THF en présence de
Cl2Pd(PPh3)2 (11 mg, 15 µmol). À cette solution a été ajouté tranquillement l’hydrure de tributylétain
(104 µL, 387 µmol) sur une période de 40 min au cours de laquelle le mélange réactionnel est passé de
jaune à orangé-brunâtre. Ce mélange a été agité à 23 ºC. Des additions supplémentaires de Bu3SnH (4 x
104 µL) ont été nécessaires puisque beaucoup de ce réactif a été dégradé (dégagement de H2 observé).
Après 46 h, 10 mL d’éther diéthylique a été rajouté et ce mélange a été filtré sur de la célite afin
d’enlever les précipités formés. Après évaporation du solvant, le résidu a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange Et2O et d’hexane (5 :
95), ce qui a permis d’isoler 111 mg (65%) d’une huile incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.66
(d, 1H, J = 8.8 Hz ; 3JSn-H = 72.6 Hz), 4.71 (dd, 1H, J = 8.8, 3.9 Hz), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.95 (dq, 1H, J
= 12.6, 2.8 Hz), 1.86 (septd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.37-1.21 (m,
13H), 1.04-0.86 (m, 12H), 0.90 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.90-0.85 (m, 12H), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.79
(d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 150.5 (s), 138.2 (d), 66.5 (d), 44.4 (d), 44.1 (d),
35.2 (t), 34.4 (t), 33.8 (t), 32.6 (d), 32.0 (t), 30.4 (t), 29.2 (t), 27.4 (t), 26.4 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 22.5
(t), 21.5 (q), 15.2 (q), 14.0 (q), 13.7 (q), 9.9 (t). IR (film, cm–1): 3459, 2956, 2870, 1464, 1457. SMBR
114
(m/z, intensité relative): 499 (M+ – C4H9, 100), 83 (55). SMHR calculée pour C26H51OSn : 499.2962,
trouvée : 499.2964.
Pivalate de (2E)-(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-
ényl [(E)-129]
i-Pr
O
t-Bu
O
Procédure typique pour former les pivalates :
L’alcool allylique (E)-130 (133 mg, 0.41 mmol) a été porté en solution dans 4.1 mL CH2Cl2, suivi
respectivement de la triethylamine (0.23 mL, 1.66 mmol), du dimethylaminopyridine (7.6 mg, 62 µmol)
et du chlorure de trimethylacetyle (0.11 mL, 0.83 mmol). La solution réactionnelle a été agitée à
température ambiante pendant 18 h et a été par la suite neutralisée par l’ajout de 5 mL d’une solution
aqueuse saturée de NH4Cl. Le mélange a été extrait avec du CH2Cl2 (3 x 5 mL), les fractions organiques
combinées ont été lavées 1 fois avec de la saumure, séchées (MgSO4) et concentrées in vacuo. Après
purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec de l’hexane, 167 mg
(100%) d’une huile incolore a été isolée. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.75 (dd, 1H, J = 9.9, 3.9
Hz), 5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.79 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.88-1.58 (m,
5H), 1.62 (s, 3H), 1.33-1.15 (m, 8H), 1.17 (s, 9H), 1.03-0.92 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d,
6H, J = 7.1 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 177.5 (s), 144.9 (s), 143.5
(s), 121.3 (d), 112.2 (t), 70.4 (d), 45.9 (t), 44.0 (d), 42.3 (d), 38.8 (s), 35.1 (t), 34.8 (t), 32.5 (d), 31.9 (t),
29.8 (t), 27.9 (t), 27.2 (q), 26.7 (d), 23.9 (t), 22.8 (q), 22.5 (t), 21.7 (q), 21.4 (q), 15.1 (q), 14.0 (q). IR
(film, cm–1) : 2957, 2870, 1722, 1646, 1457, 1283, 1154. SMBR (m/z, intensité relative): 404 (M+, 5),
302 (50), 181 (75), 163 (90), 137 (55), 109 (70), 93 (100), 83 (100). SMHR calculée pour C27H48O2 :
404.3654, trouvée : 404.3660. [α]D20 –11.8 (c = 1.05, CHCl3).
115
(2Z)-(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-én-1-ol
[(Z)-130]
i-Pr
OH
Ce produit a été formé en utilisant la procédure générale pour la réduction des énones (voir formation
de l’alcool (R)-139). À partir de l’énone (Z)-121b (1.24g, 3.89 mmol) comme produit de départ, 988
mg (79%) d’une huile incolore correspondant à l’alcool (Z)-130 a été isolé. RMN 1H (CDCl3, 300
MHz) : δ 5.50 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (dd, 1H, J = 9.3 et 3.9 Hz), 2.95 (d,
1H, J = 14.9 Hz), 2.74 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.78 (septd, 1H, J = 7.2 et 2.8 Hz), 1.72
(s, 3H), 1.73-1.55 (m, 4H), 1.44-1.18 (m, 9H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.89 (t, 3H,
J = 6.9 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 7.2Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz) : δ 144.0
(s), 142.6 (s), 125.2 (d), 111.4 (t), 67.4 (d), 44.3 (d), 44.1 (d), 38.4 (t), 36.9 (t), 35.2 (t), 34.0 (t), 32.6
(d), 31.4 (t), 27.7 (t), 26.4 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 22.7 (q), 22.5 (t), 21.5 (q), 15.2 (q), 14.0 (q). IR (film,
cm-1) : 3425(br), 2957, 2868, 1651, 1457. SMBR (m/z, intensité relative) : 320 (M+, 5), 181 (65), 163
(100). SMHR calculée pour C22H40O : 320.3079, trouvée : 320.3084. [α]D20 +12.4 (c = 1.87, CHCl3).
(2E)-(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-én-1-ol
[(E)-130]
i-Pr
OH
Ce produit a été formé en utilisant la procédure générale pour la réduction des énones (voir formation
de l’alcool (R)-139). À partir d’un mélange contenant l’énone (E)-121b et les alcools tertiaires (2.92g,
7.19 mmol) (ces produits secondaires inséparables proviennent de l’addition-1,2 du cuprate sur le
carbonyle ; voir formation de l’énone (E)-121b), il a été possible d’isoler 1.09 g (47%) d’une huile
incolore correspondant à l’alcool (E)-130 en plus de récupérer 1.17 g (51%) des alcools
diastéréomériques initialement présents. Le rendement corrigé en alcool (E)-130 est donc de 97%.
116
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.39 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (dd, 1H, J =
9.4, 4.4 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.69 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.05-1.91 (m,
2H), 1.82 (septd, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.41-1.22 (m, 8H), 1.04-0.72
(m, 4H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.79 (d, 3H, J =
6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 143.6 (s), 143.0 (s), 125.5 (d), 112.3 (t), 67.4 (d), 46.0 (t),
44.4 (d), 44.2 (d), 35.2 (t), 34.0 (t), 32.6 (d), 32.0 (t), 29.6 (t), 28.2 (t), 26.4 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 22.5
(t), 21.8 (q), 21.5 (q), 15.2 (q), 14.0 (q). IR (film, cm–1) : 3614, 3429 (br), 3073, 3921, 2872, 1646,
1457, 1373. SMBR (m/z, intensité relative) : 320 (M+, 10), 181 (100), 163 (55), 93 (50), 83 (60).
SMHR calculée pour C22H40O : 320.3079, trouvée : 320.3084.
(2E)-(1R)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-
methylbut-2-én-1-ol [(R)-133a]
OH
i-Pr
OTBS
La procédure générale pour la réduction des énones par le triethylborohydrure de lithium a été utilisée
(voir alcool (R)-139). En commençant avec l’énone (E)-116c (3.66 g, 10.4 mmol), 3.04 g (82%) d’une
huile incolore a été isolée après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 20 :
80). L’analyse CPV du produit brut a démontré la présence d’un seul produit (e.d. >99%) correspondant
à l’alcool allylique (R)-133a. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.63 (dq, 1H, J = 9.4, 1.4 Hz), 4.64 (dd,
1H, J = 9.4, 4.1 Hz), 4.03 (s, 2H), 1.95 (dq, 1H, J = 12.5, 3.0 Hz), 1.82 (septd, 1H, J = 6.9, 2.6 Hz),
1.73-1.59 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.03-0.93 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.89
(d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.06 (s, 6H). RMN 13C (75.5
MHz, CDCl3) : δ 139.1 (s), 122.0 (d), 67.8 (t), 67.4 (d), 44.5 (d), 43.9 (d), 35.2 (t), 34.1 (t), 32.5 (d),
26.5 (d), 25.8 (q), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 18.3 (s), 15.3 (q), 13.7 (q), -5.3 (q). IR (film, cm–1) : 3617,
3368, 2929, 2854, 1676, 1460, 1253, 1109, 1025, 848. SMBR (m/z, intensité relative) : 336 (M+ – H2O,
5), 215 (75), 83 (100). SMHR calculée pour C21H40OSi : 336.2848, trouvée : 336.2845. [α]D20 –15.0 (c
= 2.21, CHCl3).
117
(2Z)-3-[3-(1,3-dioxolanyl-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]hexa-
2,5-dién-1-one [(Z)-134] i-Pr
O O
O
Procédure typique pour la formation des énones à partir des alcools allyliques correspondants :
Une solution contenant le chlorure d’oxalyle (0.12 mL, 1.41 mmol) dans le dichlorométhane (6 mL) a
été refroidie à –78 °C pour y ajouter le DMSO (0.20 mL, 2.82 mmol). Après 5 min d’agitation, une
solution contenant un mélange des alcools allyliques (S)-138 et (R)-138 (450 mg, 1.28 mmol) dans le
dichlorométhane (3 mL) a été canulée. Cette solution a été agitée pendant 15 min, puis de la
triethylamine (0.89 mL, 6.42 mmol) a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité pendant 2 h tout en
laissant graduellement rechauffer à température ambiante. La réaction a été neutralisée par l’ajout d’eau
(10 mL). Les phases ont été séparées, la fraction aqueuse a été extraite avec du CH2Cl2 (3 x 10 mL), les
fractions organiques combinées ont été séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées. Le produit brut a
été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d’acétate
d’éthyle et d’hexane (5 : 95 à 10 : 90) comme éluant. De cette manière, 229 mg (51%) d’une huile
incolore a été isolée. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 6.11 (s, 1H), 5.78 (ddt, 1H, J = 7.2, 9.9 et 17.0
Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 1.7 et 17.0 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.86 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.99-3.83 (m,
4H), 3.31 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.39 (dt, 1H, J = 3.0 et 11.8 Hz), 2.19 ( d, 1H, J = 7.7 Hz), 2.16 (d, 1H, J
= 6.6 Hz), 1.74-1.52 (m, 9H), 1.39-1.24 (m, 1H), 1.07-0.78 (m, 3H), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d,
3H, J = 6.6 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 7.1). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 212.3 (s), 135.7 (s), 132.4 (d),
130.6 (d), 116.8 (t), 104.2 (d), 64.8 (t), 53.5 (d), 50.5 (t), 43.8 (d), 38.8 (t), 34.5 (t), 33.5 (t), 32.4 (d),
30.4 (t), 28.7 (d), 23.5 (t), 22.4 (t), 22.3 (q), 21.5 (q), 15.9 (q). IR (film, cm-1): 2963, 1704, 1640, 1453,
1134. SMBR (m/z, intensité relative): 348 (M+, 10), 139 (60), 86 (100). SMHR calculée pour
C22H36O3: 348.2664, trouvée: 348.2659.
Dans ces conditions réactionnelles, 57 mg (13%) d’un produit secondaire a été également isolé. Bien
que ce produit n’ait pas été pleinement caractérisé, il correspondrait vraisemblablement à un isomère
géométrique de même masse moléculaire.
118
(2Z)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-phenylbut-
2-én-1-one [(Z)-135]
O
i-Pr
OTBS Ce produit a été synthétisé suivant la procédure générale pour former les énones dans les conditions
d’oxydation de Swern (voir formation de l’énone (Z)-134). À partir d’un mélange contenant les alcools
(S)-139 et (R)-139 (1.29 g, 3.10 mmol), l’énone (Z)-135 a été synthétisée et utilisée immédiatement à
l’étape suivante. Pour fin de caractérisation, un échantillon pur a été obtenu après purification par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O et hexane, 2 : 98). RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 7.49-7.43 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.12 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 2.53 (dt,
1H, J = 11.5, 3.2 Hz), 1.83-1.58 (m, 5H), 1.43-1.34 (m,1H), 1.11-0.82 (m, 3H), 0.89 (d, 6H, J = 7.1
Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.72 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 205.2 (s),
158.6 (s), 139.4 (s), 128.6 (d), 128.0 (d), 127.9 (d), 124.3 (d), 60.4 (t), 55.5 (d), 44.4 (d), 38.8 (t), 34.6
(t), 32.4 (d), 29.0 (d), 25.6 (q), 24.0 (t), 22.4 (q), 21.4 (q), 18.0 (s), 16.2 (q), -5.5 (q). IR (film, cm–1) :
2952, 2857, 1677, 1596, 1470, 1368, 1255. SMBR (m/z, intensité relative) : 414 (M+, 20), 357 (M+ –
C4H9, 70), 105 (35), 74 (100). SMHR calculée pour C26H42O2Si : 414.2954, trouvée : 414.2957. [α]D20
–21.4 (c = 1.20, CHCl3).
(2Z)-3-[(t-butyldimethylsilyloxy)methyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-4,4-
dimethylpent-2-én-1-one [(Z)-136]
O
i-Pr
OTBS Ce produit a été synthétisé suivant la procédure générale pour former les énones dans les conditions
d’oxydation de Swern (voir l’énone (Z)-134). À partir d’un mélange contenant les alcools (S)-140 et
(R)-140 (3.99 g, 10.1 mmol), l’énone (Z)-136 a été quantitativement obtenue (3.97 g) et utilisée
immédiatement à l’étape suivante. Pour fin de caractérisation, un échantillon pur a été obtenu après
purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O et hexane, 2 : 98)
pour donner une huile jaunâtre. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 6.20 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.44 (dt, 1H,
119
J = 11.5, 3.3 Hz), 1.75-1.51 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.18-0.94 (m, 3H), 0.87 (s, 9H),
0.87 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.05 (s, 6H). RMN 13C
(75.5 MHz, CDCl3) : δ 206.5 (s), 164.9 (s), 123.0 (d), 58.8 (t), 55.3 (d), 44.6 (d), 38.8 (t), 37.2 (s), 34.6
(t), 32.4 (d), 29.8 (q), 28.7 (d), 25.9 (q), 23.9 (t), 22.3 (q), 21.4 (q), 18.2 (s), 16.1 (q), -5.6 (q). IR (film,
cm–1): 2954, 2856, 1684, 1609, 1472, 1251, 1072. SMBR (m/z, intensité relative) : 394 (M+, 2), 233
(35), 156 (100), 74 (100). SMHR calculée pour C24H46O2Si : 394.3267, trouvée : 394.3263. [α]D20 –
28.0 (c = 3.40, CHCl3).
(2Z)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(3-
methoxyphenyl) but-2-én-1-one [(Z)-137]
O
i-Pr
OTBS
OMe
Ce produit a été synthétisé suivant la procédure générale pour former les énones dans les conditions
d’oxydation de Swern (voir l’énone (Z)-134). À partir d’un mélange contenant les alcools (S)-141 et
(R)-141 (1.14 g, 2.56 mmol), l’énone (Z)-137 a été quantitativement obtenue et utilisée immédiatement
à l’étape suivante. Pour fin de caractérisation, un échantillon pur a été obtenu après purification par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O et hexane, 2 : 98). RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 7.27 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5 Hz), 6.43 (s,
1H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (td, 1H, J = 11.7, 3.1 Hz), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.46-1.32 (m, 1H),
1.10-0.94 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.60 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.73
(s, 9H), -0.04 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 205.2 (s), 159.2 (s), 158.0 (s), 141.1 (s), 128.8
(d), 124.5 (d), 120.4 (d), 114.0 (d), 113.7 (d), 60.3 (t), 55.5 (d), 55.3 (q), 44.4 (d), 38.8 (t), 34.6 (t), 32.4
(d), 29.0 (d), 25.6 (q), 23.9 (t), 22.3 (q), 21.4 (q), 18.1 (s), 16.1 (q), -5.4 (q). IR (film, cm–1) : 2952,
2854, 1674, 1597, 1465, 1252. SMBR (m/z, intensité relative) : 444 (M+, 20), 387 (M+ – C4H9, 100), 74
(55). SMHR calculée pour C27H44O3Si : 444.3060, trouvée : 444.3062.
120
(2Z)-(1S)-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]hexa-2,5-dién-1-ol [(S)-138)] et (2Z)-(1R)-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-
[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]hexa-2,5-dién-1-ol [(R)-138)] i-Pr
OH O
O
(S)-138
i-Pr
OH O
O
(R)-138 Une solution de l’iodure vinylique 114 (1.47 g, 4.59 mmol) a été préparée dans l’éther diéthylique (23
mL) et refroidie à –78 °C afin d’y ajouter une solution de t-butyllithium (1.40 M dans le pentane, 6.9
mL, 9.6 mmol). Cette solution jaunâtre a été agitée à cette température pour 10 min, puis placée à 0 °C
pour 20 min en devenant graduellement orangée. Dans un autre ballon sec, l’aldehyde 72 fraîchement
purifié (9.66 g, 5.74 mmol) a été mis en solution dans l’éther diéthylique (5.8 mL) et refroidi à –78 °C.
À cette solution a été transféré par canule le vinyllithien sur une période de 5 min. Le milieu réactionnel
a été immédiatement placé à 0 °C et l’agitation s’est poursuivie pendant 45 min, après quoi une solution
aqueuse saturée de NH4Cl (20 mL) a été ajoutée. Les phases ont été séparées, la fraction aqueuse a été
extraite avec de l’éther diéthylique (3 x 15 mL), les fractions organiques combinées ont été lavées une
fois avec de la saumure, séchées avec MgSO4, filtrées et concentrées. L’analyse RMN 1H du produit
brut a donné un ratio de 4.9 : 1 des alcools diastéréomériques (S)-138 et (R)-138 en se basant sur
l’intégration des protons carbinols. Ces alcools ont été séparés et purifiés par chromatographie éclair
sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’éther diéthylique et d’hexane (10 : 90 à 15 :
85) (le produit le moins polaire correspond à (S)-138 alors que le produit un peu plus polaire
correspond à (R)-138). Cela a permis d’isoler 1.06 g (66%, rendement combiné) d’une huile incolore.
(S)-138 : RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 5.74 (ddt, 1H, J = 16.5, 9.4 et 6.6 Hz), 5.44 (d, 1H, J = 8.3
Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 17.0 et 1.7 Hz), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.86 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 8.3
Hz), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.14 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 2.05
(t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.74-1.49 (m, 8H), 1.31-1.17 (m, 4H), 1.04-0.82 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 138.3 (s), 136.0
(d), 128.2 (d), 115.6 (t), 104.4 (d), 67.0 (d), 64.8 (t), 45.0 (d), 43.1 (d), 36.6 (t), 35.1 (t), 33.8 (t), 33.5
(t), 32.7 (d), 26.2 (d), 24.2 (t), 22.8 (q), 22.1 (t), 21.6 (q), 15.6 (q). IR (film, cm–1): 3435, 2956, 2871,
1639, 1455, 1136. SMBR (m/z, intensité relative): 350 (M+, 2), 333 (M+ – OH, 20), 309 (M+ -C3H5, 5),
211 (60), 131 (100). SMHR calculée pour C22H38O3: 350.2821, trouvée: 350.2812. (R)-138 : RMN 1H
(CDCl3, 300 MHz) : δ 5.77 (ddt, 1H, J = 17.1, 9.9 et 6.6 Hz), 5.44 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.06 (dd, 1H, J
= 17.1 et 1.7 Hz), 5.02 (dd, 1H, J = 8.6 et 1.7 Hz), 4.85 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 9.4 et 4.4
121
Hz), 3.98-3.82 (m, 4H), 2.93 (dd, 1H, J = 14.9 et 6.6 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 14.9 et 6.6 Hz), 2.08 (d,
2H, J = 8.3 Hz), 2.06 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 1.95-1.50 (m, 10H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.02-0.76 (m, 3H),
0.90 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5
MHz) : δ 142.2 (s), 136.5 (d), 124.7 (d), 115.9 (t), 104.4 (d), 67.3 (d), 64.8 (t), 44.3 (d), 44.0 (d), 36.7
(t), 35.1 (t), 34.9 (t), 34.0 (t), 33.4 (t), 32.6 (d), 26.4 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 22.2 (t), 21.5 (q), 15.2 (q). IR
(film, cm–1): 3447, 2957, 1456, 1140. SMBR (m/z, intensité relative) : 350 (M+, 10), 211 (100), 149
(90), 131 (90), 121 (85), 99 (75), 83 (70). SMHR calculée pour C22H38O3 : 350.2821, trouvée :
350.2827.
(2Z)-(1S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-
phenylbut-2-én-1-ol [(S)-139] et (2Z)-(1R)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-
isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-phenylbut-2-én-1-ol [(R)-139]
OH
i-Pr
OTBSOH
i-Pr
OTBS(S)-139 (R)-139 Dans un ballon de 250 mL a été dissous l’alcool propargylique 96 (2.9 mL, 50.0 mmol) dans 100 mL de
THF en présence de CuI (1.90 g, 10.0 mmol). Cette suspension a été dégazée et purgée à l’argon avant
d’ajouter goutte-à-goutte une solution commerciale de chlorure de phenylmagnesium (2.0 M dans le
THF, 75 mL, 150 mmol). Cette suspension a été immédiatement chauffée à reflux et la réaction a été
suivie par CPV (15 h). Le milieu réactionnel a été refroidie à 0 oC pour y ajouter une solution contenant
l’aldehyde chiral 72 (26.9 g, 160 mmol) dans le THF (40 mL), puis il a été chauffé de nouveau à reflux
pour 2 h. La réaction a été neutralisée par l’ajout de 200 mL d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl /
NH4OH (9 : 1) et la solution a été agitée jusqu’à l’obtention d’une solution bleue homogène. Les phases
ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite avec de l’éther diéthylique (4 x 100 mL). Les
fractions organiques ont été combinées, séchées avec du MgSO4, filtrées et concentrées sous pression
réduite. Le produit brut contenait un mélange des alcools diastéréomériques (S)-98a et (R)-98a dont le
ratio de 1.7 : 1 a été déterminé par analyse RMN 1H en se basant sur l’intégration des protons carbinols.
Ces alcools ont été facilement séparés par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant
avec de l’hexane et de l’acétate d’éthyle (80:20) (le produit le moins polaire correspond à (S)-98a alors
que le produit un peu plus polaire correspond à (R)-98a). De cette façon, 10.5 g (69%, rendement
122
combiné) des alcools allyliques ont été isolés sous l’apparence d’une huile incolore. (S)-98a : RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 6.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz),4.92 (dd, 1H, J =
7.2, 2.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.19 (septd, 1H, J = 6.9, 2.9 Hz),
2.05 (s, 2H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.48-1.29 (m, 3H), 1.09-0.82 (m, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89
(d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 140.8 (s), 140.6 (s),
135.7 (s), 133.7 (d), 128.6 (d), 127.5 (d), 126.4 (d), 67.6 (d), 60.6 (t), 45.3 (d), 43.1 (d), 35.0 (t), 34.0
(t), 32.7 (d), 26.4 (d), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 15.6 (q). IR (film, cm–1) : 3365, 2953, 2868, 1693,
1455, 1020, 759, 697. SMBR (m/z, intensité relative) : 284 (M+ – H2O, 5), 163 (100), 145 (70), 117
(80), 83 (70). SMHR calculée pour C20H28O : 284.2140, trouvée : 284.2134. [α]D20 –21.2 (c = 2.37,
CHCl3). (R)-98a : RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.00 (d, 1H, J
= 8.5 Hz), 4.80 (dd, 1H, J = 8.5, 4.2 Hz, 4.66 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.57 (s,
2H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.07-0.79 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.5
Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 7.0 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 143.2 (s),
141.2 (s), 129.7 (d), 128.4 (d), 127.5 (d), 126.4 (d), 67.4 (d), 60.2 (t), 44.4 (d), 44.0 (d), 35.0 (t), 33.9
(t), 32.4 (d), 26.6 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.5 (q), 15.4 (q). IR (film, cm–1) : 3371, 2948, 2865, 1651,
1457, 1260, 1018. SMBR (m/z, intensité relative) : 284 (M+ – H2O, 3), 163 (100), 145 (60), 117 (85),
83 (80). SMHR calculée pour C20H28O : 284.2140, trouvée : 284.2148. [α]D20 –30.3 (c = 2.01, CHCl3).
Le mélange des diols (S)-98a et (R)-98a (9.57g, 31.6 mmol) a été dissous dans CH2Cl2 (320 mL) en
présence d’imidazole (2.58 g, 38.0 mmol). Le chlorure de t-butyldimethylsilyl (5.01 g, 33.2 mmol) a
été ajouté par petites portions. La réaction a été agitée à température ambiante pendant 6 h, puis de
l’eau (150 mL) a été rajoutée. Les phases ont été séparées, la fraction aqueuse a été extraite avec
CH2Cl2 (3 x 100 mL) et les fractions organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées
avec MgSO4, filtrées et concentrées. Le résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne
de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexane et d’éther diéthylique (85:15) pour donner 13.2 g
(100%, rendement combiné) des alcools allyliques silylés sous l’apparence d’une huile incolore. (S)-
139 : RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 5.98 (d, 1H, J = 7.2 Hz),
4.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.48 (s, 1H), 2.22 (septd,
1H, J = 7.0, 1.9 Hz), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 3H), 1.11-0.86 (m, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.8
Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.06 (s, 6H). RMN 13C (75.5
MHz, CDCl3) : δ 141.7 (s), 140.0 (s), 134.2 (d), 128.1 (d), 127.1 (d), 126.7 (d), 67.4 (d), 61.2 (t), 45.2
(d), 43.1 (d), 35.1 (t), 34.1 (t), 32.8 (d), 26.3 (d), 25.8 (q), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 18.2 (s), 15.7 (q), -
123
5.3 (q). IR (film, cm–1): 3434, 3024, 2956, 2853, 1599, 1463, 1255, 1075, 836. SMBR (m/z, intensité
relative) : 398 (M+ – H2O, 15), 277 (85), 145 (95), 74 (100). SMHR calculée pour C26H42OSi :
398.3005, trouvée : 398.3013. (R)-139 : RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.39-7.26 (m, 5H), 6.04 (d,
1H, J = 8.2 Hz), 4.82 (dd, 1H, J = 8.2, 4.3 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz),
2.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 2.04 (qd, 1H, J = 12.6, 3.0 Hz), 1.86 (septd, 1H, J = 6.9, 1.7 Hz), 1.82-1.64
(m, 4H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.12-0.80 (m, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.87 (d, 3H, J =
6.8 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.11 (s, 3H), 0.09 (s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 143.2 (s),
142.1 (s), 130.9 (d), 128.2 (d), 127.3 (d), 126.6 (d), 67.1 (d), 62.1 (t), 44.1 (d), 43.7 (d), 35.2 (t), 33.9
(t), 32.5 (d), 26.6 (d), 25.8 (q), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 18.2 (s), 15.4 (q), -5.4 (q), -5.5 (q). IR (film,
cm–1): 3411, 3023, 2948, 1599, 1462, 1253. SMBR (m/z, intensité relative) : 398 (M+ – H2O, 10), 359
(M+ – C4H9, 5), 277 (90), 145 (85), 74 (100). SMHR calculée pour C26H42OSi : 398.3005, trouvée :
398.3013. [α]D20 –20.1 (c = 1.53, CHCl3).
Procédure générale pour la réduction des énones :
L’énone brute (Z)-135 (3.10 mmol) a été dissoute dans le THF (60 mL) et refroidie à –78 °C pour y
ajouter une solution de triethylborohydrure de lithium (1.0 M dans le THF, 3.3 mL, 3.3 mmol). En
moins de 5 min, la réaction fut complétée et neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée de
NH4Cl (30 mL). Le mélange a été agité quelques minutes à température ambiante et les solvants ont été
concentrés. Un volume d’eau a été rajouté pour dissoudre complètement les sels, la solution homogène
a été refroidie à 0 °C et une solution aqueuse de peroxyde d’hydrogène (solution 30%, 4.6 mL) a été
additionnée. Cette solution a été vigoureusement agitée pendant 30 min, puis elle fut versée avec
précaution dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (50 mL). Cette phase aqueuse a été extraite
avec de l’éther diéthylique (3 x 25 mL), les fractions organiques combinées ont été lavées une fois avec
de l’eau et une fois avec de la saumure, séchées avec du MgSO4, filtrées et concentrées sous pression
réduite. L’analyse CPV du produit brut a démontré la présence d’un seul alcool (e.d. >99%)
correspondant à l’alcool allylique (R)-139. Ce dernier a été purifié par chromatographie éclair sur
colonne de gel de silice (éluant : hexane / AcOEt, 92 : 8) pour isoler 994 mg (77% pour 2 étapes) d’une
huile incolore.
124
(2Z)-(1S)-3-[(t-butyldimethylsilyloxy)methyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-4,4-dimethylpent-2-én-1-ol [(S)-140] et (2Z)-(1R)-3-[(t-butyldimethylsilyloxy)methyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-4,4-
dimethylpent-2-én-1-ol [(S)-140]
OH
i-Pr
OTBS(R)-140OH
i-Pr
OTBS(S)-140 Ces alcools allyliques ont été formés selon la même procédure utilisée pour (S)-98a et (R)-98a. En
partant de l’alcool propargylique 96 (1.45 mL, 25.0 mmol), 4.97 g (70%) des diols (S)-98b et (R)-98b
ont été isolés sous l’apparence d’un solide blanc floconneux. L’analyse RMN 1H du produit brut a
déterminé un ratio diastéréomérique de 1.7 : 1 en se basant sur l’intégration des protons carbinols. (S)-
98b : solide blanc. P.f. 144-145 oC. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.67 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.74 (d,
1H, J = 7.1 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.27 (s, 2H), 2.15 (septd, 1H, J =
6.9, 2.6 Hz), 1.76-167 (m, 3H), 1.40-123 (m, 3H), 1.10 (s, 9H), 1.07-0.85 (m, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.9
Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.9 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 151.1 (s),
127.9 (d), 67.4 (d), 58.4 (t), 44.8 (d), 43.4 (d), 36.0 (s), 35.1 (t), 34.0 (t), 32.7 (d), 28.9 (q), 26.3 (d),
24.3 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 15.5 (q). IR (film, cm–1) : 3295, 2954, 2913, 2846, 1643, 1445, 1365. SMBR
(m/z, intensité relative) : 264 (M+ – H2O, 2), 143 (100), 97 (50), 83 (70). SMHR calculée pour
C18H32O : 264.2453, trouvée : 264.2447. [α]D20 –50.7 (c = 1.82, CHCl3). (R)-98b : huile incolore.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 8.0, 4.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J
= 11.8 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 2.51 (s, 2H), 1.92 (dq, 1H, J = 12.5, 2.9 Hz), 1.76-1.62 (m, 4H),
1.40-1.21 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.05-0.84 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.9 Hz),
0.78 (d, 3H, J = 7.0 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 154.3 (s), 124.1 (d), 67.6 (d), 58.5 (t), 44.3
(d), 44.1 (d), 36.2 (s), 35.2 (t), 33.7 (t), 32.5 (d), 28.8 (q), 28.8 (q), 26.5 (d), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.4 (q),
15.5 (q). IR (film, cm–1) : 3416, 2953, 2869, 1643, 1454, 1363, 1030. SMBR (m/z, intensité relative) :
264 (M+ – H2O, 1), 143 (100), 97 (50), 83 (90). SMHR calculée pour C18H32O : 264.2453, trouvée :
264.2457.
Un mélange contenant les diols (S)-98b et (R)-98b (233 mg, 0.83 mmol) a été protégé selon la même
procédure que pour les éthers silylés (S)-139 et (R)-139. La réaction a donné 269 mg (82%) des alcools
allyliques silylés (S)-140 et (R)-140 après purification par chromatographie éclair. (S)-140 : Huile
incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.69 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.29 (d,
125
1H, J = 11.0 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.35 (s, 1H), 2.17 (septd, 1H, J = 6.6, 0.6 Hz), 1.79-1.62
(m, 4H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.07 (s, 9H), 1.04-0.80 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J =
6.6 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.76 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz,
CDCl3) : δ 148.4 (s), 128.5 (d), 66.7 (d), 58.8 (t), 44.4 (d), 43.2 (d), 36.0 (s), 35.2 (t), 34.1 (t), 32.9 (d),
29.2 (q), 26.3 (d), 25.9 (q), 24.4 (t), 22.9 (q), 21.6 (q), 18.1 (s), 15.8 (q), -5.4 (q), -5.6 (q). IR (film, cm–
1) : 3468, 2953, 2859, 1463, 1253, 1057. SMBR (m/z, intensité relative) : 378 (M+ – H2O, 5), 339 (M+
– C4H9, 15), 257 (100), 201 (80), 125 (75), 74 (100). SMHR calculée pour C20H39O2Si : 339.2719,
trouvée : 339.2716. (R)-140 : Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz),
4.58 (dd, 1H, J = 8.2, 4.4 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.95 (s, 1H), 2.01
(dq, 1H, J = 12,3, 2.8 Hz), 1.72-1.60 (m, 5H), 1.42-1.26 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.01-0.83 (m, 3H), 0.91
(s, 9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.80 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.14 (s, 3H), 0.11
(s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 151.5 (s), 125.2 (d), 66.8 (d), 59.1 (t), 44.3 (d), 43.0 (d), 36.1
(s), 35.3 (t), 33.7 (t), 32.5 (d), 28.9 (q), 26.5 (d), 25.8 (q), 24.3 (t), 22.7 (q), 21.4 (q), 18.1 (s), 15.4 (q), -
5.4 (q), -5.6 (q). IR (film, cm–1): 3481, 2956, 1473, 1363, 1254, 1054. SMBR (m/z, intensité relative) :
378 (M+ – H2O, 2), 339 (M+ – C4H9, 10), 257 (75), 125 (50), 74 (100). SMHR calculée pour
C20H39O2Si : 339.2719, trouvée : 339.2716. [α]D20 –8.8 (c = 1.43, CHCl3).
Il a été possible d’obtenir seulement l’alcool allylique (R)-140 en utilisant le protocole de réduction des
énones par le triethylborohydrure de lithium (voir formation de l’alcool (R)-139). Ainsi, en partant de
l’énone brute (Z)-136 (3.97 g, 10.1 mmol), 3.20 g (80% pour 2 étapes) d’une huile incolore a été isolée
après purification par chromatographie éclair. L’analyse CPV du produit brut a démontré la présence
d’un seul produit (e.d. >99%) correspondant à l’alcool allylique (R)-140.
(2Z)-(1S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(3-
methoxyphenyl)but-2-én-1-ol [(S)-141] et (2Z)-(1R)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-
2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(3-methoxyphenyl)but-2-én-1-ol [(R)-141]
OH
i-Pr
OTBS
OMe
(R)-141OH
i-Pr
OTBS
OMe
(S)-141
126
Ces alcools allyliques ont été formés selon la même procédure utilisée pour (S)-98a et (R)-98a. En
partant de l’alcool propargylique 90 (0.12 mL, 2.00 mmol), 356 mg (54%) des diols (S)-98c et (R)-98c
ont été isolés sous l’apparence d’une huile incolore. L’analyse RMN 1H du produit brut a déterminé un
ratio diastéréomérique de 1.7 : 1 en se basant sur l’intégration des protons carbinols. (S)-98c : RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.27 (dd, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz),
6.84 (dd, 1H, J = 8.3, 2.8 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.91 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 4.62 (d, 1H, J =
12.7 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.17 (septd, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz), 2.15 (s, 1H), 1.76-
1.68 (m, 4H), 1.47-1.25 (m, 3H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
0.81 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 159.7 (s), 142.3 (s), 140.6 (s), 133.9 (d),
129.5 (d), 118.9 (d), 112.8 (d), 112.3 (d), 67.6 (d), 60.6 (t), 55.3 (q), 45.3 (d), 43.1 (d), 35.0 (t), 34.0 (t),
32.7 (d), 26.4 (d), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 15.6 (q). IR (film, cm–1) : 3382, 2953, 2872, 1599, 1577,
1452, 1285, 1024. SMBR (m/z, intensité relative) : 314 (M+ – H2O, 10), 193 (100), 175 (80), 147 (95),
83 (80). SMHR calculée pour C21H30O2 : 314.2246, trouvée : 314.2240. [α]D20 –14.0 (c = 1.06, CHCl3).
(R)-98c : RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.30-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.97 (t, 1H, J =
2.2 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.3, 2.8 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 8.3, 4.4 Hz), 4.68 (d,
1H, J = 12.1 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.95 (dq, 1H, J = 12.6, 2.8 Hz),
1.84 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 3H), 0.91 (d, 3H, J =
6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 159.6 (s),
143.8 (s), 142.8 (s), 129.9 (d), 129.5 (d), 118.9 (d), 112.6 (d), 112.5 (d), 67.6 (d), 60.8 (t), 55.3 (q), 44.5
(d), 44.1 (d), 35.1 (t), 33.9 (t), 32.5 (t), 26.7 (d), 24.2 (t), 22.7 (q), 21.6 (q), 15.4 (q). IR (film, cm–1) :
3397, 2954, 2869, 1644, 1604, 1455, 1286. SMBR (m/z, intensité relative) : 314 (M+ – H2O, 10), 193
(100), 175 (65), 147 (70), 83 (75). SMHR calculée pour C21H30O2 : 314.2246, trouvée : 314.2243.
Un mélange contenant les diols (S)-98c et (R)-98c (310 mg, 0.93 mmol) a été protégé selon la même
procédure que pour les éthers silylés (S)-139 et (R)-139. La réaction a donné 372 mg (89%) des alcools
allyliques silylés (S)-141 et (R)-141 après purification par chromatographie éclair. (S)-141 : RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.24 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.82
(dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.8 Hz),
4.50 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.20 (sp, 1H, J = 6.6, 0.6 Hz), 1.79-1.67 (m, 4H),
1.47-1.26 (m, 3H), 1.09-0.86 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.88 (s, 9H),
0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.07 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 159.4 (s), 143.3 (s), 139.8 (s),
134.5 (d), 129.1 (d), 119.2 (d), 112.5 (d), 112.4 (d), 67.4 (d), 61.3 (t), 55.2 (q), 45.1 (d), 43.1 (d), 35.1
127
(t), 34.1 (t), 32.8 (d), 26.3 (d), 25.8 (q), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 18.2 (s), 15.7 (q), -5.3 (q). IR (film,
cm–1) : 3449, 2952, 2852, 1598, 1463, 1252, 1058, 834. SMBR (m/z, intensité relative): 418 (M+ –
H2O, 2), 389 (M+ – C4H9, 10), 307 (100), 175 (95), 159 (80), 139 (50), 74 (90). SMHR calculée pour
C23H37O3Si : 389.2512, trouvée : 389.2509. [α]D20 –17.1 (c = 1.41, CHCl3). (R)-141 : RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 7.28-7.23 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.3, 2.8 Hz), 6.05 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 4.82 (dd, 1H, J = 8.3, 4.4 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.82 (s,
3H), 2.83 (s, 1H), 2.03 (dq, 1H, J = 9.9, 2.5 Hz), 1.86 (sp, 1H, J = 6.6, 0.6 Hz), 1.80-1.65 (m, 3H),
1.43-1.33 (m, 2H), 1.11-0.79 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7.2 Hz),
0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 159.4 (s), 143.8 (s), 143.1 (s), 131.2 (d),
129.2 (d), 119.1 (d), 112.6 (d), 112.4 (d), 67.1 (d), 62.2 (t), 55.2 (q), 44.1 (d), 43.7 (d), 35.2 (t), 33.9 (t),
32.5 (d), 26.7 (d), 25.8 (q), 24.3 (t), 22.7 (q), 21.6 (q), 18.2 (s), 15.4 (q), -5.4 (q), -5.5 (q). IR (film, cm–
1) : 3447, 2952, 2855, 1597, 1463, 1253, 1050, 836. SMBR (m/z, intensité relative) : 389 (M+ – C4H9,
5), 307 (100), 175 (90), 74 (100). SMHR calculée pour C23H37O3Si : 389.2512, trouvée : 389.2509.
[α]D20 –20.7 (c = 1.46, CHCl3).
Il a été possible d’obtenir uniquement l’alcool allylique (R)-141 en utilisant le protocole de réduction
des énones par le triethylborohydrure de lithium (voir formation de l’alcool (R)-139). Ainsi, en partant
de l’énone brute (Z)-137 (1.14 g, 2.56 mmol), 846 mg (74% pour 2 étapes) d’une huile incolore a été
isolée après purification par chromatographie éclair. L’analyse CPV du produit brut a démontré la
présence d’un seul produit (e.d. >99%) correspondant à l’alcool allylique (R)-141.
Pivalate de (2E)-(1R)-4-hydroxy-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-
methylbut-2-ényl [(R)-145d]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (R)-133a (1.04 g, 2.94 mmol), 1.23 g (95%) d’une huile incolore correspondant à (R)-
145a a été isolée après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 8 : 92). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.72 (dd, 1H, J = 9.7, 4.0 Hz), 5.56 (dq, 1H, J = 9.6, 1.3 Hz), 4.01 (s, 2H),
128
1.91-1.79 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 3H), 1.64 (d, 3H, J = 0.6 Hz), 1.41-1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.05-
0.75 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.8 Hz),
0.04 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 177.6 (s), 140.9 (s), 117.8 (d), 70.5 (d), 67.5 (t), 43.7
(d), 42.6 (d), 38.9 (s), 35.1 (t), 34.9 (t), 32.4 (d), 27.2 (q), 26.7 (d), 25.8 (q), 23.9 (t), 22.8 (q), 21.4 (q),
18.4 (s), 15.3 (q), 14.0 (q), -5.3 (q). IR (film, cm–1) : 2954, 2858, 1723, 1459, 1283, 1155, 838. SMBR
(m/z, intensité relative) : 381 (M+ – C4H9, 5), 205 (100), 159 (90), 74 (100). SMHR calculée pour
C22H41O3Si : 381.2825, trouvée : 381.2816.
Procédure typique pour la désilylation de l’alcool primaire :
Le pivalate (R)-145a (1.51 g, 3.43 mmol) a été dissous dans le THF (7 mL) et refroidi à 0 °C. Une
solution de fluorure de tetrabutylammonium (1.0 M dans le THF, 3.8 mL, 3.8 mmol) a été ajoutée et le
milieu réactionnel a été agité à température ambiante pendant 7 h, après quoi il a été neutralisé par
l’ajout d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl (10 mL). Les phases ont été séparées, la fraction
aqueuse a été extraite avec Et2O (3 x 5 mL), les fractions organiques combinées ont été lavées une fois
avec de le saumure, séchées avec du MgSO4, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d’hexane et d’acétate
d’éthyle (80 : 20) comme éluant. Ainsi, 1.12 g (100%) d’une huile incolore correspondant à l’alcool
primaire intermédiaire a été isolé. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.72 (dd, 1H, J = 9.5, 4.0 Hz), 5.54
(qd, 1H, J = 9.4, 1.2 Hz), 4.05 (s, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.71-1.60 (m, 4H),
1.55 (s, 1H), 1.30-1.19 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.03-0.87 (m, 3H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 6H, J
= 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 177.8 (s), 141.2 (s), 119.2 (d), 70.6 (d), 68.0 (t), 43.7 (d),
42.7 (d), 38.9 (s), 35.1 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 27.2 (q), 26.8 (d), 24.0 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 15.3 (q), 14.3
(q). IR (film, cm–1) : 3405, 2957, 1722, 1457, 1288, 1157, 1021, 941. SMBR (m/z, intensité relative) :
324 (M+, 5), 222 (50), 139 (55) 101 (70), 83 (100). SMHR calculée pour C20H36O3 : 324.2664,
trouvée : 324.2670. [α]D20 –46.3 (c = 0.96, CHCl3).
129
Pivalate de (2Z)-(1S)-4-hydroxy-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-phenylbut-
2-ényl [(S)-147a]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (S)-139 (3.04 g, 7.30 mmol), 3.65 g (100%) d’une huile incolore a été isolée. Le produit
brut (>95% pur) a été immédiatement utilisé pour la prochaine étape.
La désilylation a été effectuée selon la procédure décrite ci-haut (voir produit (R)-145d). En
commençant avec l’éther silylé brut correspondant (3.65 g, 7.29 mmol), 1.37 g (49%) de l’alcool
primaire pur (S)-147a a été isolé en plus de 665 mg (24%) d’une fraction contenant une trace
d’impureté. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.85 (d, 1H, J = 9.9
Hz), 5.80 (dd, 1H, J = 9.9, 2.2 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.49 (s, 1H),
1.97 (septd, 1H, J = 7.2 et 2.8 Hz), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.59 (tt, 1H, J = 11.6 et 2.8
Hz), 1.43-1.23 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.14-0.80 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.6
Hz), 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 179.1 (s), 142.2 (s), 141.4 (s), 128.4
(d), 127.7 (d), 127.3 (d), 126.3 (d), 71.2 (d), 60.4 (t), 44.0 (d), 43.5 (d), 39.2 (s), 35.4 (t), 34.9 (t), 32.8
(d), 27.1 (q), 26.4 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.4 (q), 15.5 (q). IR (film, cm–1) : 3447, 2954, 1708. SMBR
(m/z, intensité relative) : 386 (M+, 5), 145 (60), 85 (100). SMHR calculée pour C25H38O3 : 386.2821,
trouvée : 386.2830. [α]D20 –6.6 (c = 2.65, CHCl3).
Pivalate de (2Z)-(1R)-4-hydroxy-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-
phenylbut-2-ényl [(R)-147a]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
130
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (R)-139 (960 mg, 2.30 mmol), 1.00 g (87%) d’une huile incolore a été isolée après
purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 2 : 98). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ
7.43-7.40 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 5.91 (dd, 1H, J = 9.7, 3.8 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.69 (d,
1H, J = 12.3 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 2.03 (septd, 1H, J = 6.8, 2.3 Hz), 1.91-1.63 (m, 4H), 1.34-
1.24 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.09-0.83 (m, 4H), 0.92 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 0.80
(s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.02 (s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 177.5 (s), 144.5 (s), 141.3 (s),
127.9 (d), 127.2 (d), 124.5 (d), 70.5 (d), 60.2 (t), 44.1 (d), 42.8 (d), 38.9 (s), 35.4 (t), 35.1 (t), 32.5 (d),
27.2 (q), 26.7 (d), 25.7 (q), 24.0 (t), 22.8 (q), 21.7 (q), 18.1 (s), 15.3 (q), -5.5 (q). IR (film, cm–1) : 3025,
2929, 1723, 1477, 1388, 1282, 1254, 1077, 774. SMBR (m/z, intensité relative) : 443 (M+ – C4H9, 5),
398 (20), 267 (75), 159 (100), 74 (85). SMHR calculée pour C27H43O3Si : 443.2981, trouvée :
443.2976. [α]D20 –21.2 (c = 1.76, CHCl3).
La désilylation a été effectuée selon la procédure décrite ci-haut (voir produit (R)-145d). En
commençant avec l’éther silylé correspondant (1.81 g, 3.60 mmol), 1.39 g (100%) d’une huile incolore
a été isolée après purification par chromatographie éclair (éluant : hexane / AcOEt, 85 : 15). RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.85 (dd, 1H, J = 10.4, 3.9 Hz), 5.79 (d,
1H, J = 10.3 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 12.3, 6.1 Hz), 3.37 (s, 1H), 2.05-1.92 (m,
2H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.11-0.83 (m, 4H), 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz),
0.89 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 7.0 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 178.9 (s), 144.2
(s), 141.1 (s), 128.4 (d), 127.7 (d), 126.5 (d), 124.5 (d), 71.8 (d), 60.3 (t), 44.1 (d), 42.9 (d), 39.0 (s),
35.6 (t), 34.9 (t), 32.5 (d), 27.1 (q), 26.9 (d), 24.0 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 15.4 (q). IR (film, cm–1) : 3497,
3056, 2966, 2866, 1713, 1456, 1285, 1172, 1023, 934. SMBR (m/z, intensité relative) : 386 (M+, 5),
311 (25), 284 (25), 255 (50), 145 (100), 129 (55), 117 (85), 91 (90), 85 (90). SMHR calculée pour
C25H38O3 : 386.2821, trouvée : 386.2811. [α]D20 –20.3 (c = 2.30, CHCl3).
131
Pivalate de (2Z)-(1S)-3-(hydroxymethyl)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-4,4-
dimethylpent-2-ényl [(S)-147b]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (S)-140 (201 mg, 0.51 mmol), le pivalate correspondant a été quantitativement isolé sous
l’apparence d’une huile incolore et il a été immédiatement utilisé à l’étape suivante. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 5.69 (dd, 1H, J = 8.3, 2.8 Hz), 5.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 11.0 Hz),
4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 1.98 (septd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz), 1.82-1.51 (m, 7H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.17
(s, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.02-0.84 (m, 1H), 0.89 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
0.79 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
La désilylation a été effectuée selon la procédure décrite (voir produit (R)-145d). En commençant avec
l’éther silylé brut correspondant (0.51 mmol), 155 mg (83% pour deux étapes) d’une huile incolore a
été isolée après purification par chromatographie éclair (éluant : hexane / AcOEt, 85 : 15). RMN 1H
(300 MHz, CDCl3): δ 5.62 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.98
(d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.61 (s, 1H), 1.91 (septd, 1H, J = 6.6 Hz), 1.86-1.62 (m, 4H), 1.50-0.95 (m, 5H),
1.17 (s, 9H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 179.2 (s), 151.0 (s), 122.0 (d), 71.5 (d), 57.5 (t), 44.0 (d), 43.4 (d),
39.1 (s), 35.9 (s), 35.1 (t), 35.0 (t), 32.7 (d), 29.1 (q), 27.0 (q), 26.3 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.4 (q), 15.4
(q). IR (film, cm–1): 3492, 2954, 2869, 1710, 1479, 1285, 1166. SMBR (m/z, intensité relative): 366
(M+, 2), 291 (40), 207 (70), 189 (85), 171 (60), 138 (80), 125 (90), 109 (95), 95 (90), 83 (100). SMHR
calculée pour C23H42O3 : 366.3134, trouvée : 366.3141. [α]D20 –42.4 (c = 1.44, CHCl3).
132
Pivalate de (2Z)-(1R)-3-(hydroxymethyl)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-4,4-
dimethylpent-2-ényl [(R)-147b]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (R)-140 (3.20 g, 8.07 mmol), 3.37 g (87%) d’une huile incolore a été isolée après
purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 2 : 98). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ
5.69 (dd, 1H, J = 9.4, 3.9 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 11.3
Hz), 1.96 (septd, 1H, J = 6.6, 0.6 Hz), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.33-1.17 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.09 (s, 9H),
1.07-0.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.6
Hz), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
La désilylation a été effectuée selon la procédure décrite (voir produit (R)-145d). En commençant avec
l’éther silylé correspondant (3.37 g, 7.01 mmol), 1.90 g (74%) d’une huile incolore a été isolée après
purification par chromatographie éclair (éluant : hexane / éther diéthylique, 93 : 7). RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 5.63 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12.1 Hz),
3.98 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 5H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.09
(s, 9H), 1.04-0.86 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 179.2 (s), 152.6 (s), 120.3 (d), 72.9 (d), 57.7 (t), 44.5 (d), 43.0 (d),
39.0 (s), 36.1 (t), 34.9 (t), 32.6 (d), 29.4 (q), 27.0 (q), 27.0 (d), 24.0 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 15.5 (q). IR
(film, cm–1): 3503, 2959, 2870, 1711, 1478, 1286, 1170, 1018. SMBR (m/z, intensité relative) : 366
(M+, 1), 348 (M+ – H2O, 1), 291 (50), 208 (70), 189 (65), 125 (75), 95 (80), 83 (100). SMHR calculée
pour C23H42O3 : 366.3134, trouvée : 366.3141. [α]D20 –4.8 (c = 2.12, CHCl3).
133
Pivalate de (2Z)-(1S)-4-hydroxy-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(3-
methoxyphenyl)but-2-ényl [(S)-147c]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
OMe
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (S)-141 (1.88 g, 4.21 mmol), 1.87 g (84%) d’un solide blanc a été isolé après purification
par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 2 : 98). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.25-7.20
(m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.81 (dd, 1H, J =
8.3 et 2.8 Hz), 5.84 (dd, 1H, J = 8.8 et 2.8 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.51
(d, 1H, J = 11.8 Hz), 3,81 (s, 3H), 2.01 (septd, 1H, J = 6.6 Hz), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H),
1.41-1.17 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.09-0.85 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
0.83 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.81 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
La désilylation a été effectuée selon la procédure précédemment décrite (voir produit (R)-145d). En
commençant avec l’éther silylé correspondant (1.86 g, 3.50 mmol), 1.46 g (100%) d’une huile incolore
a été isolée après purification par chromatographie éclair (éluant : hexane / AcOEt, 85 : 15). RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.26 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H, J = 6.0, 2.2 Hz), 5.86
(d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.80 (dd, 1H, J = 9.4 et 2.2 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 12.1
Hz), 3.82 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.06 (q, 2H, J
= 12.1 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C
(75.5 MHz, CDCl3) : δ 179.0 (s), 159.6 (s), 142.6 (s), 142.0 (s), 129.3 (d), 127.6 (d), 118.9 (d), 112.9
(d), 112.3 (d), 71.2 (d), 60.4 (t), 55.2 (q), 44.0 (d), 43.6 (d), 39.2 (s), 35.4 (t), 35.0 (t), 32.8 (d), 27.1 (q),
26.4 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.4 (q), 15.5 (q). IR (film, cm–1): 3451, 2957, 2929, 2870, 1708, 1598,
1577, 1283, 1167. SMBR (m/z, intensité relative) : 416 (M+, 5), 398 (M+ – H2O, 5), 175 (100), 147
(50). SMHR calculée pour C26H40O4 : 416.2926, trouvée : 416.2931. [α]D20 –2.8 (c = 1.85, CHCl3).
134
Pivalate de (2Z)-(1R)-4-hydroxy-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(3-
methoxyphenyl)but-2-ényl [(R)-147c]
O
i-Pr
OH
t-Bu
O
OMe
La procédure générale pour former les pivalates a été utilisée (voir le produit (E)-129). En commençant
avec l’alcool (R)-141 (954 mg, 2.29 mmol), le pivalate correspondant été obtenu quantitativement (1.15
g) et a été immédiatement utilisé pour la prochaine étape (le produit brut est pur à >95%). RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.82
(dd, 1H, J = 5.5, 2.8 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 9.9, 3.9 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 12.1
Hz), 4.50 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3,82 (s, 3H), 2.00 (septd, 1H, J = 6.6 Hz), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.35-1.24
(m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.08-0.80 (m, 2H), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.79 (s,
9H), 0.02 (s, 3H), -0.02 (s, 3H).
La désilylation a été effectuée selon la procédure précédemment décrite (voir produit (R)-145d). Ainsi,
en commençant avec le pivalate (1.86 g, 3.50 mmol), 1.46 g (100%) d’une huile incolore a été isolée
après purification par chromatographie éclair (éluant : hexane / AcOEt, 85 : 15). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 7.30-7.25 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 5.83-5.75 (m, 2H),
4.81 (dd, 1H, J = 12.7, 2.8 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 12.7, 9.4 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 9.9, 3.3
Hz), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.07-0.91 (m, 3H), 0.93 (d,
3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ
179.0 (s), 159.6 (s), 144.0 (s), 142.7 (s), 129.4 (d), 124.7 (d), 119.1 (d), 112.8 (d), 112.6 (d), 71.8 (d),
60.4 (t), 55.3 (q), 44.1 (d), 43.0 (d), 39.1 (s), 36.0 (t), 34.9 (t), 32.5 (d), 27.1 (q), 26.9 (d), 24.0 (t), 22.8
(q), 21.6 (q), 15.4 (q). IR (film, cm–1) : 3442, 2956, 2919, 1710, 1644, 1480, 1286, 1168. SMBR (m/z,
intensité relative) : 416 (M+, 5), 398 (M+ – H2O, 5), 175 (100), 147 (50). SMHR calculée pour
C26H40O4 : 416.2926, trouvée : 416.2931. [α]D20 –22.7 (c = 1.43, CHCl3).
135
(3E)-(2S)-2-isopropyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-methylbut-3-én-1-ol
[(S)-146] i-Pr
OHCH3
Procédure typique pour la formation de centres quaternaires par addition d’un organocuprate :
Une suspension de CuCN (318 mg, 3.56 mmol) dans le THF (5 mL) a été dégazée et purgée à l’argon,
puis elle a été refroidie à –15 °C. Une solution fraîchement préparée de chlorure de i-propylmagnesium
(1.35 M dans Et2O, 2.6 mL, 3.6 mmol) a été lentement additionnée sur une période de 5 min. Ce milieu
réactionnel a été agité à cette température pendant 25 min, puis une solution du pivalate (115 mg, 0.36
mmol) dans le THF (3 mL) a été transférée goutte-à-goutte pendant 10 min. La réaction a aussitôt été
mise à température ambiante. Après complétion de la réaction, une solution basique de NH4OH dans
NH4Cl saturé (1 : 9) a été ajoutée, la phase aqueuse a été extraite avec Et2O (3 x 5 mL), les fractions
organiques combinées ont été séchées avec du MgSO4, filtrées et concentrées. L’analyse par CPV/SM
du résidu brut a démontré qu’un seul produit (e.d. >99%). La purification par chromatographie éclair
sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O / hexane, 15 : 85) a permis d’isoler 93 mg (98%) d’une huile
incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.24-5.22 (m, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 1.96-1.87 (m,
1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.22 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 1.06-0.89 (m,
4H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.82 (d,
3H, J = 6.9 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.0 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 136.5 (d), 133.7 (d), 69.2
(t), 47.0 (d), 45.5 (d), 44.3 (s), 43.8 (t), 35.1 (t), 33.2 (t), 32.5 (d), 28.4 (d), 24.0 (t), 22.6 (q), 21.4 (q),
17.8 (q), 17.0 (q), 16.0 (q), 15.0 (q). IR (film, cm–1) : 3416, 2953, 1671, 1456, 1371, 1029. SMBR
(m/z, intensité relative) : 266 (M+, 2), 97 (100), 81 (60). SMHR calculée pour C18H34O : 266.2610,
trouvée : 266.2603. [α]D20 –59.1 (c = 1.07, CHCl3).
(3E)-(2S)-2-isopropyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-phenylbut-3-én-1-ol
[(S)-148] i-Pr
OH
136
La même procédure d’addition de réactif de cuprate a été utilisée (voir alcool (S)-146). Le pivalate (S)-
147a (99 mg, 0.26 mmol) a permis de synthétiser 65 mg (77%) d’un solide blanc après purification par
chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 15 : 85). L’analyse du résidu brut par CLHP (colonne
Chiralcel-OB) a démontré qu’un seul produit (e.d. >98%). P.f. 73-74 ºC. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) :
δ 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 15.9, 8.8 Hz), 3.84
(d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.36 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 2.06 (dq, 1H, J = 9.3 Hz), 1.94 (septd, 1H, J = 6.6 Hz),
1.78-1.63 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 1.12-0.84 (m, 3H), 0.93 (d, 3H, J = 7.2
Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 7.2
Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 143.3 (s), 137.5 (d), 129.9 (d), 128.4 (d), 128.1 (d), 126.3 (d),
67.2 (t), 52.8 (s), 47.0 (d), 46.3 (d), 43.9 (t), 35.1 (t), 32.6 (d), 31.5 (d), 28.5 (d), 23.8 (t), 22.6 (q), 21.5
(q), 18.1 (q), 17.9 (q), 15.0 (q). IR (film, cm–1) : 3557 (br), 3019, 2843, 1599, 1455. SMBR (m/z,
intensité relative) : 297 (M+ – CH3O, 20), 159 (100), 129 (45), 84 (100). SMHR calculée pour C22H33 :
297.2582, trouvée : 297.2576. [α]D20 –87.7 (c = 2.54, CHCl3).
(3E)-(2R)-2-isopropyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-phenylbut-3-én-1-ol
[(R)-148] i-Pr
OH
La même procédure d’addition de réactif de cuprate a été utilisée (voir alcool (S)-132). Le pivalate (R)-
147a (337 mg, 0.87 mmol) a permis de synthétiser 289 mg (77%) d’une huile incolore après
purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 15 : 85). L’analyse du résidu brut par
CLHP (colonne Chiralcel-OB) a démontré qu’un seul produit (e.d. >98%). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 5.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.38 (dd, 1H, J = 16.2, 9.0
Hz), 3.87 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.31 (sept, 1H, J = 6.8 Hz), 2.07-2.00 (m,
1H), 1.94 (septd, 1H, J = 7.0, 2.0 Hz), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.11-0.95
(m, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.82 (d, 3H, J =
6.9 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 143.2 (s), 137.8 (d), 129.6 (d),
128.4 (d), 128.1 (d), 126.2 (d), 67.0 (t), 53.1 (s), 47.2 (d), 46.2 (d), 43.9 (t), 35.2 (t), 32.6 (d), 31.8 (d),
28.6 (d), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.5 (q), 18.0 (q), 17.8 (q), 15.2 (q). IR (film, cm–1): 3560, 3423, 3020,
137
2952, 2844, 1599, 1453. SMBR (m/z, intensité relative) : 310 (M+ – H2O, 2), 297 (M+ – CH3O, 15),
267 (20), 159 (100), 129 (70), 91 (50). SMHR calculée pour C23H34 : 310.2660, trouvée : 310.2653.
[α]D20 –21.3 (c = 3.24, CHCl3).
(3E)-(2S)-2-ethyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-(3-methoxyphenyl)but-3-
én-1-ol [(S)-150] i-Pr
OH
OMe
La même procédure d’addition de réactif de cuprate a été utilisée (voir alcool (S)-146). Le pivalate (S)-
147c (738 mg, 1.77 mmol) a permis de synthétiser 528 mg (86%) d’une huile incolore après
purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 15 : 85). L’analyse du résidu brut par
CLHP (colonne Chiralcel-OD) a démontré qu’un seul produit (e.d. >98%). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 7.25 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 5.54 (d, 1H, J =
16.0 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.04-1.57 (m, 5H), 1.82 (q,
2H, J = 7.2 Hz), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.05-0.92 (m, 4H), 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.91 (d,
6H, J = 6.6 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 6.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 159.5 (s), 145.8 (s), 136.7
(d), 132.7 (d), 129.1 (d), 119.8 (d), 113.9 (d), 111.3 (d), 67.5 (t), 55.1 (q), 49.8 (s), 47.1 (d), 45.7 (d),
43.8 (t), 35.1 (t), 32.5 (d), 28.5 (d), 28.4 (t), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 15.2 (q), 8.5 (q). IR (film, cm–
1) : 3437, 2952, 2870, 1600, 1464, 1254. SMBR (m/z, intensité relative) : 344 (M+, 5), 313 (50), 175
(100), 149 (50). SMHR calculée pour C23H36O2 : 344.2715 trouvée : 344.2709. [α]D20 –42.1 (c = 1.76,
CHCl3).
138
(3E)-(2R)-2-ethyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-(3-methoxyphenyl)but-3-
én-1-ol [(R)-150] i-Pr
OH
MeO
La même procédure d’addition de réactif de cuprate a été utilisée (voir alcool (S)-146). Le pivalate (R)-
147c (80 mg, 0.19 mmol) a permis de synthétiser 42 mg (64%) d’une huile jaunâtre après purification
par chromatographie éclair (éluant : Et2O / hexane, 15 : 85). L’analyse du résidu brut par CLHP
(colonne Chiralcel-OD) a démontré un e.d. = 94%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.28-7.22 (m, 1H),
6.90-6.86 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.34 (dd, 1H, J = 15.9, 9.4 Hz), 3.81-
3.78 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.07-1.61 (m, 4H), 1.82 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.44-1.25 (m, 2H), 1.05-0.80
(m, 4H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.78 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.76 (d, 3H, J =
6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 159.5 (s), 145.8 (s), 136.7 (d), 132.8 (d), 129.1 (d), 120.0 (d),
114.0 (d), 111.4 (d), 67.5 (t), 55.1 (q), 49.8 (s), 47.1 (d), 45.7 (d), 43.7 (t), 35.1 (t), 32.5 (d), 28.6 (d),
28.5 (t), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.5 (q), 15.1 (q), 8.5 (q). IR (film, cm–1) : 3463, 2954, 1599, 1463, 1257.
SMBR (m/z, intensité relative) : 344 (M+, 5), 313 (65), 175 (100), 149 (45). SMHR calculée pour
C23H36O2 : 344.2715 trouvée : 344.2719. [α]D20 –43.3 (c = 1.26, CHCl3).
Acide (3E)-(2R)-2-isopropyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-phenylbut-3-
énoïque [(R)-153]
i-Pr
OH
O
La procédure d’oxydation par le réactif de Jones a été utilisée (voir produit 116). Ainsi, en commençant
avec l’alcool primaire (R)-148 (220 mg, 0.67 mmol), 188 mg (82%) d’un solide mousseux blanc a été
isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : AcOEt / hexane, 10 : 90). RMN 1H (300
MHz, CDCl3) : δ 7.37-7.23 (m, 5H), 5.78 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.39 (dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 2.83
139
(sept, 1H, J = 6.7 Hz), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.85 (septd, 1H, J = 6.9, 0.9 Hz), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.46-
1.36 (m, 1H), 1.27-0.94 (m, 4H), 0.90 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 7.1
Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 6.9 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 180.4 (s),
140.3 (s), 139.8 (d), 128.9 (d), 127.8 (d), 127.1 (d), 126.8 (d), 60.9 (s), 47.1 (d), 46.0 (d), 43.2 (t), 35.1
(t), 32.5 (d), 32.4 (d), 28.3 (d), 24.0 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 18.7 (q), 18.2 (q), 15.1 (q). IR (film, cm–1) :
3026, 2957, 2873, 1698, 1445, 1267. SMBR (m/z, intensité relative) : 342 (M+, 20), 299 (95), 253 (30),
163 (75), 137 (75), 115 (100). SMHR calculée pour C23H34O2 : 342.2559, trouvée : 342.2547. [α]D20 –
46.4 (c = 1.27, CHCl3).
Acide (3E)-(2S)-2-isopropyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-phenylbut-3-
énoïque [(S)-153]
i-Pr
OH
O
La procédure d’oxydation par le réactif de Jones a été utilisée (voir produit 116). Ainsi, en commençant
avec l’alcool primaire (S)-148 (282 mg, 0.86 mmol), 221 mg (75%) d’une huile incolore a été isolée
après purification par chromatographie éclair (éluant : AcOEt / hexane, 10 : 90). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 11.36 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 5.77 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.38 (dd, 1H, J = 15.9, 9.4 Hz),
2.79 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.42-1.34
(m, 1H), 1.07-0.78 (m, 4H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 179.9 (s), 140.1
(d), 129.0 (d), 127.7 (d), 127.5 (d), 126.8 (d), 60.9 (s), 47.1 (d), 45.9 (d), 43.3 (t), 35.1 (t), 32.6 (d), 32.6
(d), 28.3 (d), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 18.7 (q), 18.3 (q), 15.1 (q). IR (film, cm–1) : 3059, 2957, 1697,
1446, 1265, 759. SMBR (m/z, intensité relative) : 342 (M+, 35), 300 (M+ – C3H7, 100), 163 (60), 137
(50). SMHR calculée pour C23H34O2 : 342.2559, trouvée : 342.2564. [α]D20 –42.1 (c = 2.34, CHCl3).
140
Acide (3E)-(2R)-2-ethyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-(3-methoxyphenyl)
but-3-énoïque [(R)-154]
i-Pr
OH
O
MeO
La procédure d’oxydation par le réactif de Jones a été utilisée (voir produit 116). Ainsi, en commençant
avec l’alcool primaire (R)-150 (65 mg, 0.19 mmol), 50 mg (74%) d’une huile incolore a été isolée après
purification par chromatographie éclair (éluant : AcOEt / hexane, 10 : 90). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.32 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.29
(dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.21 (sept, 1H, J = 7.2 Hz), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.81-1.61 (m,
4H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.04-0.89 (m, 4H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 6.1 Hz), 0.83 (d,
3H, J = 7.1 Hz), 0.72 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 180.4 (s), 159.3 (s), 148.8
(s), 137.8 (d), 129.5 (d), 129.0 (d), 120.0 (d), 113.8 (d), 111.9 (d), 56.9 (s), 55.1 (q), 47.2 (d), 45.4 (d),
43.3 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 30.0 (t), 28.3 (d), 24.1 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 15.3 (q), 9.3 (q). IR (film, cm–1)
: 2954, 1699, 1599, 1256, 1052, 771. SMBR (m/z, intensité relative) : 358 (M+, 30), 194 (30), 175
(100). SMHR calculée pour C23H34O3 : 358.2508, trouvée : 358.2518. [α]D20 –44.2 (c = 1.13, CHCl3).
Acide (3E)-(2S)-2-ethyl-4-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-2-(3-methoxyphenyl)
but-3-énoïque [(S)-154]
i-Pr
OH
O
OMe
La procédure d’oxydation par le réactif de Jones a été utilisée (voir produit 116). Ainsi, en commençant
avec l’alcool primaire (S)-150 (394 mg, 1.14 mmol), 361 mg (88%) d’une huile incolore a été isolée
après purification par chromatographie éclair (éluant : AcOEt / hexane, 10 : 90). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 11.88 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J =
16.0 Hz), 5.34 (dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.85
(sept, 1H, J = 7.2 Hz), 1.45-1.29 (m, 1H), 1.08-0.90 (m, 4H), 0.90 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.87 (d, 3H, J =
141
6.1 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 181.0 (s),
159.4 (s), 143.8 (s), 137.9 (d), 129.4 (d), 129.1 (d), 120.0 (d), 113.7 (d), 112.1 (d), 57.0 (d), 55.1 (q),
47.2 (d), 45.5 (d), 43.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 29.7 (t), 28.4 (d), 24.0 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 15.3 (q), 9.3
(q). IR (film, cm–1) : 3073, 2956, 1699, 1601, 1456, 1256, 1053. SMBR (m/z, intensité relative) : 358
(M+, 20), 194 (30), 175 (100). SMHR calculée pour C23H34O3 : 358.2508, trouvée : 358.2511. [α]D20 –
50.3 (c = 1.42, CHCl3).
(9H-fluoren-9-yl)methylcarbamate de (2E)-(1R)-1-isopropyl-3-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-1-phenylprop-2-ényl [(R)-155]
i-Pr HN
O
O
Le réarrangement de Curtius s’est effectué d’après la même procédure utilisée pour le produit (S)-161.
Toutefois, le tetraisopropoxyde de titane (9 µL, 31 µmol) a été ajouté afin de catalyser l’addition du 9-
fluorenylméthanol (123 mg, 0.63 mmol) sur l’isocyanate brut dans le benzène. Donc, en commençant
avec l’acide carboxylique (R)-153 (107 mg, 0.31 mmol), 100 mg (59%) d’un solide mousseux blanc a
été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 2 : 98). RMN 1H (300
MHz, acétone-d6) : δ 7.84 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.43-7.17
(m, 7H), 6.64 (s, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 15.4, 9.4 Hz), 4.28-4.07 (m, 3H),
2.51-2.43 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.03-
0.79 (m, 4H), 0.83 (d, 3H, J = 9.4 Hz), 0.80 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.71 (d, 3H, J
= 7.2 Hz), 0.70 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, acétone-d6) : δ 155.2 (s), 145.4 (s), 145.2 (s),
142.1 (s), 136.7 (d), 129.7 (d), 128.6 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.0 (d), 127.1 (d), 126.2 (d), 120.9 (d),
66.6 (t), 65.5 (s), 48.3 (d), 46.3 (d), 44.4 (t), 37.8 (d), 36.0 (t), 33.4 (d), 28.5 (d), 24.7 (t), 23.1 (q), 21.9
(q), 18.3 (q), 18.3 (q), 15.7 (q). IR (film, cm–1): 3439, 2953, 2918, 1687, 1633, 1492, 1444, 1331, 1227,
1101. SMBR (m/z, intensité relative) : 535 (M+, 2), 492 (M+ – C3H7, 30), 296 (40), 179 (85), 165 (85),
158 (100). SMHR calculée pour C37H45NO2 : 535.3450, trouvée : 535.3438. [α]D20 –10.4 (c = 0.94,
CHCl3).
142
(9H-fluoren-9-yl)methylcarbamate de (2E)-(1S)-1-isopropyl-3-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-1-phenylprop-2-ényl [(S)-155]
i-Pr HN
O
O
Le réarrangement de Curtius s’est effectué d’après la même procédure utilisée pour le produit (S)-161.
Toutefois, le tetraisopropoxyde de titane (5 µL, 16 µmol) a été ajouté afin de catalyser l’addition du 9-
fluorenylméthanol (45 mg, 0.23 mmol) sur l’isocyanate brut dans le THF. Donc, en commençant avec
l’acide carboxylique (S)-153 (53 mg, 0.15 mmol), 61 mg (74%) d’un solide mousseux blanc a été isolé
après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 2 : 98). RMN 1H (300 MHz,
acétone-d6) : δ 7.84 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.46-7.19 (m, 9H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (d,
1H, J = 15.9 Hz), 5.51 (dd, 1H, J = 15.9, 9.4 Hz), 4.22-4.18 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.11-2.04 (m,
1H), 2.00 (sept, 1H, J = 7.2 Hz), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.04-0.87 (m, 3H), 0.87 (d, 3H,
J = 6.0 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.74 (d, 3H, J
= 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, acétone-d6) : δ 155.3 (s), 145.3 (s), 144.3 (s), 142.1 (s), 136.6 (d),
130.4 (d), 128.6 (d), 128.4 (d), 128.0 (d), 127.1 (d), 126.3 (d), 120.9 (d), 66.6 (t), 65.7 (s), 48.2 (d), 46.3
(d), 44.4 (t), 37.6 (d), 36.0 (t), 33.4 (d), 29.0 (d), 24.7 (t), 23.0 (q), 22.0 (q), 18.3 (q), 18.3 (q), 15.7 (q).
IR (film, cm–1): 3442, 3288, 3019, 2955, 1736, 1696, 1494, 1448, 1234. SMBR (m/z, intensité
relative): 535 (M+, 2), 492 (M+ – C3H7, 55), 179 (85), 178 (100). SMHR calculée pour C37H45NO2 :
535.3450, trouvée : 535.3454. [α]D20 –45.5 (c = 1.23, CHCl3).
143
(9H-fluoren-9-yl)methylcarbamate de (2E)-(1R)-1-isopropyl-3-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-1-(3-methoxyphenyl)prop-2-ényl [(R)-156]
i-Pr HN
O
O
MeO
Le réarrangement de Curtius s’est effectué d’après la même procédure utilisée pour le produit (S)-161.
En commençant avec l’acide carboxylique (R)-154 (51 mg, 0.14 mmol), 50 mg (64%) d’un solide
mousseux blanc a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 2 :
98). RMN 1H (300 MHz, acétone-d6) : δ 7.84 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz),
7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 2H), 5.96 (d, 1H, J = 15.4
Hz), 5.41 (dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 4.30-4.17 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.03-1.86 (m,
3H), 1.75-1.54 (m, 3H), 1.45-1.24 (m, 2H), 1.10-0.93 (m, 3H), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.80 (t, 3H, J =
7.4 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.66 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, acétone-d6) : δ 160.9
(s), 155.8 (s), 148.2 (s), 145.8 (s), 142.6 (s), 135.7 (d), 133.9 (d), 130.0 (d), 128.9 (d), 128.4 (d), 126.6
(d), 121.3 (d), 120.0 (d), 113.9 (d), 112.6 (d), 67.1 (t), 63.1 (s), 55.8 (q), 48.6 (d), 48.6 (d), 46.4 (d),
44.6 (t), 36.4 (t), 33.7 (d), 33.4 (t), 29.2 (d), 25.3 (t), 23.4 (q), 22.2 (q), 16.2 (q), 9.3 (q). IR (film, cm–1):
3339, 2954, 2925, 1731, 1698, 1599, 1489, 1450, 1249. SMBR (m/z, intensité relative) : 551 (M+, 2),
522 (M+ – C2H5, 20), 300 (40), 178 (100). SMHR calculée pour C37H45NO3 : 551.3399, trouvée :
551.3407. [α]D20 –23.5 (c = 1.40, CHCl3).
(9H-fluoren-9-yl)methylcarbamate de (2E)-(1R)-1-isopropyl-3-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-1-(3-methoxyphenyl)prop-2-ényl [(S)-156]
i-Pr HN
O
O
OMe
144
Le réarrangement de Curtius s’est effectué d’après la même procédure utilisée pour le produit (S)-161.
Toutefois, le tetraisopropoxyde de titane (3 µL, 8 µmol) a été ajouté afin de catalyser l’addition du 9-
fluorenylméthanol (81 mg, 0.41 mmol) sur l’isocyanate brut dans le benzène à reflux. Donc, en
commençant avec l’acide carboxylique (S)-154 (29 mg, 82 µmol), 43 mg (96%) d’un solide mousseux
blanc a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 2 : 98). RMN 1H
(300 MHz, acétone-d6) : δ 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32-7.28 (m,
2H), 7.20 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.98-6.97 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.43
(dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 4.26-4.22 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.72-1.55
(m, 4H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.03-0.91 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.78
(d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.72 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, acétone-d6) : δ 161.0 (s), 155.8 (s),
148.7 (s), 145.7 (s), 142.6 (s), 135.5 (d), 134.1 (d), 130.1 (d), 129.0 (d), 128.5 (d), 126.7 (d), 121.3 (d),
120.0 (d), 113.9 (d), 112.8 (d), 67.1 (t), 63.3 (s), 55.9 (q), 48.6 (d), 48.6 (d), 46.5 (d), 44.6 (t), 36.5 (t),
33.8 (d), 33.2 (t), 29.5 (d), 25.3 (t), 23.5 (q), 22.4 (q), 16.2 (q), 9.4 (q). IR (film, cm–1) : 3439, 3344,
3015, 2953, 2871, 1732, 1699, 1601, 1489, 1244. SMBR (m/z, intensité relative): 551 (M+, 1), 522 (M+
– C2H5, 20), 300 (100), 178 (70), 162 (80). SMHR calculée pour C37H45NO3 : 551.3399, trouvée :
551.3396. [α]D20 –40.7 (c = 1.46, CHCl3).
(S)-N-[(9H-fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]-α-isopropyl-α-phenylglycine [(S)-159]
O
HN
O
O
OH
L’ozonolyse s’est effectuée selon la même procédure utilisée pour synthétiser le produit (S)-162. En
commençant avec le carbamate (R)-155 (97 mg, 0.18 mmol), 55 mg (76%) de l’aldéhyde intermédiaire
(S)-157 a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 3 : 97).
L’analyse CLHP (colonne Chiralcel-OD) a déterminé un e.e. = 98%. L’analyse spectroscopique de cet
aldéhyde est identique à son énantiomère (voir produit (R)-157).
145
L’oxydation de l’aldéhyde intermédiaire (S)-157 (21 mg, 48 µmol) a donné 15 mg (73%) de l’acide
aminé (S)-159 après purification par chromatographie éclair (MeOH / CH2Cl2, 3 : 97). RMN 1H (300
MHz, DMSO-d6) : δ 12.72 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.75-7.73 (m, 3H), 7.49-7.20 (m, 8H),
4.24-4.21 (m, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 0.81 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C
(75.5 MHz, DMSO-d6) : δ 172.8 (s), 155.1 (s), 143.8 (s), 140.7 (s), 139.4 (s), 127.7 (d), 127.4 (d), 127.3
(d), 126.5 (d), 125.4 (d), 120.1 (d), 68.1 (d), 65.5 (t), 46.8 (d), 35.2 (d), 17.9 (q). IR (film, cm–1) : 3394,
3062, 2966, 1718, 1494, 1246, 1023.
(R)-N-[(9H-fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]-α-isopropyl-α-phenylglycine [(R)-159]
O
HN
O
O
OH
L’ozonolyse s’est effectuée selon la même procédure utilisée pour synthétiser le produit (S)-162. En
commençant avec le carbamate (S)-155 (125 mg, 0.23 mmol), 61 mg (66%) de l’aldéhyde intermédiaire
(R)-157 a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 3 : 97).
L’analyse CLHP (colonne Chiralcel-OD) a déterminé un e.e. >99%. RMN 1H (300 MHz, acétone-d6) :
δ 9.58 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.50-7.27 (m, 9H), 4.42 (d, 2H, J = 6.4 Hz),
4.26 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 2.69 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
RMN 13C (75.5 MHz, acétone-d6) : δ 198.4 (d), 157.3 (s), 145.1 (s), 142.3 (s), 138.5 (s), 129.2 (d),
128.7 (d), 128.4 (d), 128.1 (d), 126.2 (d), 121.0 (d), 72.0 (s), 67.3 (t), 48.3 (d), 35.6 (d), 17.9 (q), 17.5
(q). IR (film, cm–1) : 3342, 2063, 2965, 1720, 1497, 1247. SMBR (m/z, intensité relative): 399 (M+, 1),
370 (M+ – CHO, 50), 178 (100), 165 (90), 148 (60). SMHR calculée pour C26H25NO3 : 399.1834,
trouvée : 399.1827.
L’oxydation de l’aldéhyde intermédiaire (R)-157 (11 mg, 28 µmol) a donné 11 mg (98%) de l’acide
aminé (R)-159 après purification par chromatographie éclair (MeOH / CH2Cl2, 3 : 97). L’analyse
spectroscopique est identique à son énantiomère (voir (S)-159).
146
(S)-N-[(9H-fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]-α-ethyl-α-(3-methoxyphenyl)glycine [(S)-160]
O
HN
O
O
OH
MeO
L’ozonolyse s’est effectuée selon la même procédure utilisée pour synthétiser le produit (S)-162. En
commençant avec le carbamate (R)-156 (50 mg, 91 µmol), 33 mg (87%) de l’aldéhyde intermédiaire
(S)-158 a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 4 : 96).
L’analyse CLHP (colonne Chiralcel-OD) a déterminé un e.e. = 96%. L’analyse spectroscopique de cet
aldéhyde est identique à son énantiomère (voir produit (R)-158). [α]D20 +45.5 (c = 1.00, CHCl3).
L’oxydation de l’aldéhyde intermédiaire (S)-158 (31 mg, 76 µmol) a donné 31 mg (95%) de l’acide
aminé (S)-160 après purification par chromatographie éclair (MeOH / CH2Cl2, 3 : 97 à 5 : 95).
L’analyse spectroscopique de cet acide aminé est identique à son énantiomère (voir (R)-160).
(R)-N-[(9H-fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]-α-ethyl-α-(3-methoxyphenyl)glycine [(R)-160]
O
HN
O
O
OH
OMe
L’ozonolyse s’est effectuée selon la même procédure utilisée pour synthétiser le produit (S)-162. En
commençant avec le carbamate (S)-156 (164 mg, 0.30 mmol), 95 mg (77%) de l’aldéhyde intermédiaire
(R)-158 a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : Et2O / toluène, 4 : 96).
L’analyse CLHP (colonne Chiralcel-OD) a déterminé un e.e. >99%. RMN 1H (300 MHz, acétone-d6) :
δ 9.41 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.35-7.23
147
(m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.3, 2.8 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.25 (t, 1H, J = 6.6
Hz), 3.78 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 0.80 (t, 3H, J = 7.4 Hz). RMN 13C (75.5 MHz,
acétone-d6) : δ 197.2 (d), 161.0 (s), 156.4 (s), 145.0 (s), 142.2 (s), 139.1 (s), 130.7 (d), 128.6 (d), 126.2
(d), 120.9 (d), 120.0 (d), 114.0 (d), 113.8 (d), 69.9 (s), 67.2 (t), 55.6 (q), 48.1 (d), 26.2 (t), 8.1 (q). IR
(film, cm–1): 3399, 3066, 2970, 2835, 1716, 1603, 1249. SMBR (m/z, intensité relative) : 386 (M+ –
CHO, 10), 178 (100), 164 (45). SMHR calculée pour C25H24NO3 : 386.1756, trouvée : 386.1752. [α]D20
–78.4 (c = 1.45, CHCl3).
L’oxydation de l’aldéhyde intermédiaire (R)-158 (43 mg, 103 µmol) a donné 39 mg (88%) de l’acide
aminé (R)-160 après purification par chromatographie éclair (MeOH / CH2Cl2, 3 : 97 à 5 : 95). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 13.03 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.50-
7.22 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 0.72
(m, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, DMSO-d6) : δ 173.5 (s), 159.3 (s), 154.4 (s), 144.1 (s), 142.2 (s), 141.0
(s), 129.3 (d), 128.0 (d), 127.4 (d), 125.6 (d), 120.4 (d), 118.8 (d), 113.0 (d), 112.4 (d), 65.8 (t), 65.3 (s),
55.3 (q), 47.0 (d), 27.0 (t), 8.6 (q). SMBR (m/z, intensité relative) : 253 (M+ – C14H10, 45), 235 (M+ –
C14H12O, 50), 196 (50), 165 (100).
(9H-fluoren-9-yl)methylcarbamate de (2E)-(1S)-1-isopropyl-3-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-1-methylprop-2-ényl [(S)-161]
i-Pr HN
CH3
O
O
Procédure typique pour le réarrangement de Curtius :
L’azoture de diphenylphosphoryle (0.32 mL, 1.51 mmol) a été ajouté à une solution de toluène (14 mL)
contenant l’acide carboxylique précurseur (402 mg, 1.43 mmol) et de la triéthylamine (0.22 mL, 1.58
mmol). Le milieu réactionnel a été immédiatement chauffé à reflux pour une période de 1 h. Après ce
temps, il a été neutralisé à température ambiante en ajoutant une solution aqueuse saturée de NH4Cl (10
148
mL), les phases ont été séparées et la fraction aqueuse a été extraite avec Et2O (3 x 10 mL). Les
fractions organiques ont été combinées, séchées avec du MgSO4 et concentrées in vacuo pour donner
quantitativement l’isocyanate brut sous l’apparence d’une huile jaunâtre.
Par la suite, à l’isocyanate brut a été rajouté le 9-fluorenylmethanol solide (1.0 g, 5.10 mmol) et la
réaction a été chauffée à 105-115 °C pour quelques heures. Après complétion de la réaction, le milieu
réactionnel a été refroidi à température ambiante et le résidu solide résultant a été imprégné sur de la
silice afin de le purifier par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : AcOEt /
hexane, 10 : 90). De cette façon, 520 mg (77%) d’un solide mousseux blanc a été obtenu. RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) : δ 7.77 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (td, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32
(td, 2H, J = 7.2, 0.7 Hz), 5.58-5.43 (m, 1H), 5.32-5.19 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.23 (t, 1H,
J = 6.5 Hz), 2.22 (m, 1H), 1.95-1.53 (m, 4H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.06-0.75 (m, 2H), 1.00 (d, 3H, J =
6.9 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (s, 3H), 0.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.68
(d, 3H, J = 6.7 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 154.5 (s), 144.2 (s), 141.3 (s), 134.3 (d), 132.0
(d), 127.5 (d), 127.0 (d), 125.0 (d), 119.9 (d), 65.9 (t), 59.0 (s), 47.4 (d), 47.2 (d), 44.8 (d), 43.4 (t), 35.1
(t), 35.1 (d), 32.5 (d), 28.1 (d), 24.1 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 21.0 (q), 17.3 (q), 17.2 (q), 15.3 (q). IR (film,
cm–1) : 3444, 3348, 2953, 1728, 1500, 1244, 1085. SMBR (m/z, intensité relative, IC = NH3) : 474 (M+
+ 1, 30), 235 (60), 208 (85), 178 (100). SMHR calculée pour C32H44NO2 : 474.3372, trouvée :
474.3375. [α]D20 –27.6 (c = 1.41, CHCl3).
(S)-N-[(9H-fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]-α-methylvaline [(S)-162]
O
HN
CH3
O
O
OH
Procédure typique pour le clivage de l’auxiliaire chiral par ozonolyse :
Dans un ballon à deux cols de 25 mL, le carbamate (S)-161 (397 mg, 0.84 mmol) a été dissous dans le
CH2Cl2 (10 mL) et refroidi à –78°C. Un bullage d’ozone (6.5 PSI, débit = 1.5 LPM, 90 V) a été barboté
dans le milieu réactionnel jusqu’à l’apparition d’une faible couleur bleutée (2 à 15 min). Après s’être
assuré par CCM qu’il ne restait plus de produit de départ, le milieu réactionnel a été purgé par un
bullage d’azote pendant 5 min, puis l’ozonide intermédiaire a été traité avec du sulfure de méthyle (1.0
149
mL, 13.6 mmol). Le milieu réactionnel a été agité pendant 20 h en laissant graduellement revenir à
température ambiante. Les solvants ont été concentrés sous vide pour donner un résidu solide qui fut
utilisé à la prochaine étape. Pour fin de caractérisation, un échantillon pur a été obtenu suite à une
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O / toluène, 7 : 93). L’analyse par
CLHP (colonne chirale) a déterminé un e.e. = 90%. RMN 1H (300 MHz, acétone-d6) : δ 9.48 (s, 1H),
7.86 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz),
6.85 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.22 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J
= 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, acétone-d6) : δ 202.3 (d), 156.9 (s), 145.1
(s), 142.2 (s), 128.6 (d), 128.0 (d), 126.1 (d), 120.9 (d), 67.0 (t), 65.3 (s), 48.1 (d), 34.0 (d), 17.3 (q),
17.3 (q), 17.3 (q). IR (film, cm–1) : 3341, 2964, 2877, 1713, 1511, 1453, 1255, 1105, 1041. SMBR
(m/z, intensité relative, IC = NH3) : 355 (M+ + NH4, 5), 338 (M+ + 1, 100), 178 (50). SMHR calculée
pour C21H24NO3 : 338.1756, trouvée : 338.1764.
Procédure typique pour l’oxydation de l’aldéhyde en acide carboxylique :
Une solution de t-butanol (3.5 mL) contenant l’aldéhyde brut (0.84 mmol) et le 2-methyl-2-butène (2.0
mL, 18.4 mmol) a été préparée. Dans un autre ballon a été dissous le chlorite de sodium (152 mg, 1.68
mmol) et le dihydrogenophosphate de sodium (231 mg, 1.68 mmol) dans 3.5 mL d’eau. Cette solution
aqueuse a été ajoutée à celle contenant l’aldéhyde, puis le milieu réactionnel a été vigoureusement agité
pendant 8 h. Les solvants ont été concentrés sous pression réduite et de la saumure a été rajoutée (3
mL). La phase aqueuse a été extraite avec du CH2Cl2 (3 x 5 mL), les fractions organiques combinées
ont été séchées avec du MgSO4, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de MeOH / CH2Cl2 (1 :
99 à 5 : 95). De cette façon, 164 mg (55% pour 2 étapes) d’un solide mousseux blanc a été isolé.
L’analyse spectroscopique est identique au produit (R)-162. [α]D20 +5.8 (c = 1.05, CHCl3).
(R)-N-[(9H-fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]-α-methylvaline [(R)-162]
HN
CH3
O
OHO
O
150
Le réarrangement de Curtius s’est effectué d’après la même procédure utilisée pour le produit (S)-161.
En commençant avec l’acide carboxylique (R)-163 (567 mg, 1.47 mmol), 676 mg (79%) d’un solide
mousseux jaune correspondant au carbamate a été isolé après purification par chromatographie éclair
(éluant : AcOEt / hexane, 10 : 90). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.79-7.65 (m, 8H), 7.47-7.26 (m,
10H), 5.09 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.28 (s, 3H),
1.11 (s, 9H), 0.93 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.0 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 154.9
(s), 144.2 (s), 144.1 (s), 141.3 (s), 135.6 (d), 133.2 (s), 129.8 (d), 127.7 (d), 127.6 (d), 127.0 (d), 125.1
(d), 119.9 (d), 66.3 (t), 66.1 (t), 59.2 (s), 47.4 (d), 32.2 (d), 26.9 (q), 19.4 (s), 17.6 (q), 17.3 (q), 17.1 (q).
IR (film, cm–1) : 3424, 3365, 3067, 2959, 2859, 1727, 1503, 1249, 1108. SMBR (m/z, intensité
relative) : 520 (M+ – C4H9, 10), 342 (20), 199 (80), 179 (100), 165 (25). SMHR calculée pour
C33H34NO3Si : 520.2308, trouvée: 520.2297. [α]D20 = +7.1º (c 1.12, CHCl3).
Une solution du carbamate intermédiaire (482 mg, 0.84 mmol) dans le THF (17 mL) a été agitée à
température ambiante. Une solution commerciale du complexe fluorure d’hydrogène-pyridine (1.5 mL)
a été ajoutée, puis le milieu réactionnel a été agité pendant 6 h. Après ce temps, la réaction a été
neutralisée en ajoutant tranquillement une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (20 mL) et le mélange a
été extrait avec AcOEt (4 x 10 mL). Les fractions organiques combinées ont été séchées avec MgSO4,
filtrées et concentrées. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de
silice en éluant avec un mélange d’acétate d’éthyle et d’hexane (30 : 70) pour donne 284 mg (100%)
d’un solide amorphe jaunâtre. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J
= 7.4 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.78 (s, 1H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.20 (t,
1H, J = 6.4 Hz), 4.09 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6
Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.7 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 156.4 (s), 143.8 (s), 141.2 (s), 127.7
(d), 127.0 (d), 124.9 (d), 120.0 (d), 68.1 (t), 66.3 (t), 60.2 (s), 47.3 (d), 31.1 (d), 18.2 (q), 17.2 (q), 16.7
(q). IR (film, cm–1) : 3405, 3329, 2959, 1691, 1510, 1263, 1033. SMBR (m/z, intensité relative) : 339
(M+, 1), 308 (M+ – OMe, 10), 196 (20), 178 (100), 165 (75). SMHR calculée pour C20H22NO2 :
308.1650, trouvée : 308.1646.
La procédure d’oxydation par le réactif de Jones a été utilisée (voir produit 116). Ainsi, en commençant
avec l’alcool primaire correspondant (280 mg, 0.83 mmol), 243 mg (83%) d’un solide mousseux blanc
correspondant à (R)-162 a été isolé après purification par chromatographie éclair (éluant : MeOH /
CHCl3, 2 : 98). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.26 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.73 (d,
151
2H, J = 7.4 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.23-4.17 (m, 3H), 2.01 (sept, 1H, J
= 6.7 Hz), 1.28 (s, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.8 Hz). RMN 13C (75.5 MHz,
DMSO-d6) : δ 174.9 (s), 155.4 (s), 143.9 (s), 140.7 (s), 127.7 (d), 127.1 (d), 125.4 (d), 120.1 (d), 65.5
(t), 61.9 (s), 48.6 (d), 33.8 (d), 17.5 (q), 17.2 (q). IR (film, cm–1) : 3328, 3065, 2965, 1712, 1503, 1450,
1342, 1250, 1105, 1077. SMBR (m/z, intensité relative) : 353 (M+, 1), 310 (M+ – C3H7, 3), 308 (M+ –
CO2H, 5), 196 (90), 178 (100), 115 (80), 87 (50). SMHR calculée pour C21H23NO4 : 353.1627, trouvée
: 353.1637. [α]D20 –8.5 (c = 0.82, CHCl3).
Acide (2R)-2-[(t-butyldiphenylsilyloxy)methyl]-2,3-dimethylbutanoïque [(R)-163]
O OTBDPSCH3
OH
Dans un ballon à deux cols de 50 mL, le produit (S)-146 (770 mg, 1.53 mmol) dont la fonction
hydroxyle a été préalablement protégée en éther silylé TBDPS a été dissous dans 30 mL d’un mélange
d’acétone / CH2Cl2 (1:1) et refroidi à –78 ºC. Un bullage d’ozone (6.5 PSI, débit = 1.5 LPM, 90 V) a
été barboté dans le milieu réactionnel jusqu’à l’apparition d’une faible couleur bleutée (2 à 5 min).
Après s’être assuré par CCM qu’il ne restait plus de produit de départ, le milieu réactionnel a été purgé
par un bullage d’azote pendant 5 min, puis l’ozonide intermédiaire a été oxydé en ajoutant quelques
gouttes de la solution de réactif de Jones jusqu’à persistance de la couleur orangée. La réaction a été
agitée pendant 3 h en laissant graduellement revenir à 0 ºC, puis du 2-propanol a été ajouté jusqu’à
persistance de la coloration verdâtre. Les solvants ont été évaporés, le solide a été dissous dans de l’eau
et la phase aqueuse a été extraite avec du CH2Cl2 (3 x 10 mL). Les fractions organiques combinées ont
été séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu brut a été purifié par chromatographie
éclair sur colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. De cette façon, 570
mg (97%) d’une huile jaunâtre correspondant à l’acide (R)-163 a été isolé. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 7.68-7.63 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 3.83 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 9.6 Hz),
2.09 (sept, 1H, J = 6.9 Hz), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.87 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.9
Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 180.7 (s), 135.7 (d), 133.0 (s), 129.8 (d), 127.7 (d), 68.8 (t), 51.8
(s), 31.3 (d), 26.8 (q), 19.3 (s), 18.3 (q), 17.0 (q), 13.9 (q). IR (film, cm–1) : 3074, 2962, 1700, 1471,
152
1428, 1262, 1111. SMBR (m/z, intensité relative) : 327 (M+ – C4H9, 50), 199 (100). SMHR calculée
pour C19H23O3Si : 327.1416, trouvée : 327.1410.
La purification sur colonne de gel de silice a également permis de récupérer l’auxiliaire chiral 116 (242
mg, 86%).
(2E)-(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-ényl-1-
carbamate de phényle [(E)-164]
i-Pr
O
HN
O
Le phenylisocyanate (0.45 µL, 0.42 mmol) a été ajouté à une solution contenant l’alcool allylique (E)-
130 (121 mg, 0.38 mmol) dissous dans le toluène (3.8 mL). Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux
pour une période de 8h, après quoi le solvant a été complètement évaporé sous pression réduite. Le
résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un
mélange de toluène et d’hexane (30 : 70), ce qui a permis d’isoler 125 mg (75%) d’un solide cireux
blanc. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) : δ 7.39 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.29 (dd, 2H, J = 7.7 and 7.1 Hz), 7.04
(t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.81 (dd, 1H, J = 9.9 and 3.9 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.82 (s,
1H), 4.74 (s, 1H), 2.82 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.74 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.89-1.62 (m,
5H), 1.65(s, 3H), 1.38-1.23 (m, 8H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.6
Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 5.0 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz) : δ 152.9 (s),
145.9 (s), 143.4 (s), 138.1 (s), 128.9 (d), 123.1 (d), 120.8 (d), 118.5 (d), 112.5 (t), 71.6 (d), 45.8 (t), 43.9
(d), 42.5 (d), 35.1 (t), 34.6 (t), 32.4 (d), 31.9 (t), 30.1 (t), 28.0 (t), 26.7 (d), 23.9 (t), 22.8 (q), 22.6 (t),
21.8 (q), 21.4 (q), 15.2 (q), 14.0 (q). IR (film, cm-1) : 3441, 3344, 3073, 2956, 2858, 1729, 1698, 1524,
1215. SMBR (m/z, intensité relative, IC = NH3) : 457 (M+ + NH4, 1), 440 (M+ + 1, 1), 320 (25), 303
(100), 94 (85). SMHR calculée pour C29H46O2N : 440.3528, trouvée : 440.3534.
153
(2Z)-(1R)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-2-ényl-1-
carbamate de phényle [(Z)-164]
i-Pr
O
HN
O
En utilisant la même procédure que pour la formation du carbamate (E)-164, il a été possible d’isoler
738 mg (79%) du carbamate (Z)-164 (huile visqueuse incolore) à partir de l’alcool allylique (Z)-130
(678 mg, 2.11 mmol). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 8.0 Hz),
7.04 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.81 (dd, 1H, J = 9.6 and 4.1 Hz), 5.49 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.77
(s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 2.84 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 2.07-1.61 (m, 7H), 1.65(s,
3H), 1.44-1.22 (m, 8H), 1.02-0.95 (m, 3H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.7 Hz), 0.88 (d,
3H, J = 7.1 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 153.0 (s), 145.3 (s), 143.1
(s), 138.2 (s), 129.0 (d), 123.1 (d), 120.1 (d), 118.5 (d), 111.9 (t), 71.5 (d), 43.8 (d), 42.5 (d), 38.8 (t)
36.4 (t), 35.1 (t), 34.6 (t), 32.4 (d), 31.4 (t), 27.6 (t), 26.6 (d), 23.9 (t), 22.8 (q), 22.5 (t), 22.3 (q), 21.4
(q), 15.2 (q), 14.0 (q). IR (film, cm-1): 3440, 2928, 1701, 1601, 1524, 1441, 1312, 1217. SMBR (m/z,
intensité relative, IC = NH3): 457 (M+ + NH4, 5), 440 (M+ + H, 3), 303 (100). SMHR calculée pour
C29H46O2N: 440.3528, trouvée: 440.3521. [α]D20 +11.8 (c = 1.80, CHCl3).
(1E)-(3S)-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-(2-methylallyl)oct-1-ényl-3-
carbamothioate de phényle [(S)-166]
i-Pr
S
O
HN
154
Une solution contenant l’alcool allylique (E)-130 (53 mg, 0.17 mmol) dans le THF (1.6 mL) a été
refroidie à 0 °C. Le phenylisothiocyanate (22 µL, 0.18 mmol) et l’hydrure de sodium (suspension 60%
dans l’huile minéral, 7.9 mg, 0.20 mmol) ont été successivement ajoutés et le milieu réactionnel a été
agité pendant 17 h en laissant graduellement revenir à température ambiante. Il a été neutralisé en
ajoutant une solution aqueuse saturée de NH4Cl, la phase aqueuse a été extraite avec de l’éther
diéthylique, les fractions organiques combinées ont été séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées
sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant
avec un mélange de dichlorométhane et d’hexane (20 : 80), ce qui a permis d’isoler 46 mg (61%) d’une
huile jaunâtre. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.10-7.06
(m, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 15.9 and 9.3 Hz), 4.90 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.78-
2.67 (m, 2H), 1.99-1.54 (m, 7H), 1.81 (s, 3H), 1.45-1.24 (m, 8H), 1.01-0.90 (m, 3H), 0.88 (t, 3H, J =
6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.65 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (CDCl3,
75.5 MHz): δ 164.7 (s), 142.0 (s), 137.8 (s), 135.3 (d), 133.3 (d), 129.0 (d), 124.1 (d), 119.4 (d), 115.6
(t), 58.9 (s), 47.2 (d), 45.4 (t), 45.2 (d), 43.1 (t), 37.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 32.0 (t), 28.0 (d), 24.9 (q),
24.3 (t), 23.9 (t), 22.5 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.1 (q), 14.0 (q). IR (film, cm-1): 3307, 3072, 2955, 2869,
1661, 1600, 1306. SMBR (m/z, intensité relative, IC = NH3): 456 (M+ + 1, 1), 335 (10), 303 (100), 165
(100), 143 (80), 119 (85), 93 (70), 81 (60). SMHR calculée pour C29H45NOS: 455.3222, trouvée:
455.3232.
(2Z)-(1S)-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]hexa-2,5-diényl-1-carbamate de phényle [(S)-168] i-Pr
O
O
O
HN
O
Ce carbamate a été synthétisé selon la même procédure utilisée pour le carbamate (E)-164. En partant
avec l’alcool allylique (S)-138 (1.61 g, 4.58 mmol), il a été possible d’isoler 1.90 g (88%) d’une huile
visqueuse incolore. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (dd, 2H, J = 8.2 et
7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.39 (d, 1H,
155
J = 8.8 Hz), 5.05 (dd, 1H, J = 17.0 et 1.7 Hz), 5.01 (dd, 1H, J = 9.9 et 1.7 Hz), 4.85 (t, 1H, J = 4.4 Hz),
3.97-3.89 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H, J = 14.9 et 6.6 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 14.9 et 6.6
Hz), 2.16 (septd, 1H, J = 7.1 et 2.8 Hz), 2.07 (dd, 2H, 7.7 et 6.6 Hz), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.72-1.41 (m,
8H), 1.34-1.16 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.76 (d,
3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 153.2(s), 140.6 (s), 138.1 (s), 135.9 (d), 129.0 (d),
123.5 (d), 123.1 (d), 118.5 (d), 115.9 (t), 104.4 (d), 71.7 (d), 64.8 (t), 44.1 (d), 43.2 (d), 36.4 (t), 35.3 (t),
35.0 (t), 33.5 (t), 32.7 (d), 26.2 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 22.0 (t), 21.6 (q), 15.5 (q). IR (film, cm–1): 3329,
2952, 1728, 1601, 1538, 1443, 1219. SMBR (m/z, intensité relative; CI = NH3): 487 (MNH4+, 2), 470
(MH+, 1), 194 (60), 123 (75), 106 (100), 91 (55). SMHR calculée pour C29H44NO4: 470.3270, trouvée:
470.3276.
(2Z)-(1R)-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]
hexa-2,5-diényl-1-carbamate de phényle [(R)-168] i-Pr
O
O
O
HN
O
Ce carbamate a été synthétisé selon la même procédure utilisée pour le carbamate (E)-164. En partant
avec l’alcool allylique (R)-138 (156 mg, 0.45 mmol), il a été possible d’isoler 91 mg (43%) d’une huile
visqueuse incolore. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (dd, 2H, J = 8.2 et
7.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.61 (s, 1H), 5.78 (dd, 1H, J = 9.9 et 4.4 Hz), 5.70 (ddt, 1H, J = 17.0,
10.4 et 6.6 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 17.0 et 1.7 Hz), 5.00 (dd, 1H, J = 9.9 et 1.7
Hz), 4.86 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.98-3.82 (m, 4H), 2.95 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.88-1.50
(m, 10H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.05-0.76 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz),
0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 153.0 (s), 144.8 (s), 138.1 (s), 135.6 (d),
129.0 (d), 123.1 (d), 120.0 (d), 118.5 (d), 116.2 (t), 104.4 (d), 71.4 (d), 64.8 (t), 43.8 (d), 42.5 (d), 36.4
(t), 35.3 (t), 35.1 (t), 34.6 (t), 33.4 (t), 32.4 (d), 26.6 (d), 23.9 (t), 22.8 (q), 22.1 (t), 21.5 (q), 15.2 (q). IR
(film, cm-1): 3329, 2952, 1726, 1601, 1537, 1443, 1217. SMBR (m/z, intensité relative; CI = NH3): 487
(MNH4+, 10), 333 (100). SMHR calculée pour C29H47N2O4: 487.3536, trouvée: 487.3540.
156
(1E)-(3R)-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-
methylhexa-1,5-diényl [(R)-169] i-Pr
O
O
H3C
Méthode A : Une solution du carbamate (S)-168 (90 mg, 0.19 mmol) dans Et2O (1.9 mL) a été préparée
à 0 °C, puis une solution de methyllithium (1.42 M dans Et2O, 135 µL, 0.19 mmol) a été lentement
ajoutée. Après 10 min d’agitation, le CuCN (17 mg, 0.19 mmol) a été ajouté en une seule fois et
l’agitation s’est poursuivie à 0 °C sur une période de 30 min. Par la suite, l’addition lente d’une solution
de methyllithium (1.42 M dans Et2O, 145 µL, 0.21 mmol) a donné une suspension jaune hétérogène qui
a été immédiatement placée à température ambiante. Suivant les 19 h d’agitation, le milieu réactionnel
est progressivement devenu noirâtre et la réaction ne progressait pas (substrat de départ encore présent).
Une solution basique de NH4OH dans NH4Cl saturé (1 : 9) a été ajoutée (5 mL), l’agitation s’est
poursuivie sur quelques minutes jusqu’à solubilisation complète des sels de cuivre, les phases ont été
séparées et la fraction aqueuse a été extraite avec de l’éther diéthylique (3 x 5 mL). Les fractions
organiques combinées ont été séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu brut a
été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexane
et d’éther diéthylique (95 : 5) afin d’obtenir 8.0 mg (12%) d’une huile incolore en plus de recueillir 79
mg (88%) du carbamate de départ.
Méthode C : Une suspension de CuI (201 mg, 1.05 mmol) dans Et2O (4.2 mL) a été préparée à 0 °C
pour y ajouter une solution de methyllithium (1.42 M dans Et2O, 1.5 mL, 2.11 mmol) sur une période
de 8 min. Le mélange jaune hétérogène produit après l’ajout de 1 eq. de MeLi est devenu incolore
homogène. Ce cuprate de Gilman a été agité pendant 45 min à 0 °C. Pendant ce temps, le carbamate
(S)-168 (99 mg, 0.21 mmol) a été solubilisé dans le THF (0.4 mL) à 0 °C et une solution de
methyllithium (1.42 M dans Et2O, 150 µL, 0.21 mmol) a été additionnée (léger bullage observé), ce qui
a produit une solution incolore homogène. Après 10 min d’agitation, la solution du cuprate a été
transférée par canule sur une période de 15 min, puis le milieu réactionnel a été aussitôt placé à
température ambiante. Après 40 h d’agitation, une solution basique de NH4OH dans NH4Cl saturé (1 :
9) a été ajoutée (5 mL) pour dissoudre complètement les sels de cuivre, les phases ont été séparées et la
157
fraction aqueuse a été extraite avec de l’éther diéthylique (3 x 5 mL). Les fractions organiques
combinées ont été séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu brut a été purifié
par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexane et d’éther
diéthylique (95 : 5) afin d’obtenir 40 mg (55%) d’une huile incolore en plus de récupérer 39 mg (40%)
du carbamate de départ. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.79-5.65 (m, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 16.0 Hz),
5.04-4.93 (m, 3H), 4.82 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.98-3.81 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.89-1.52 (m, 7H),
1.43-1.23 (m, 6H), 1.04-0.77 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 137.2 (d), 135.6 (d), 132.6 (d), 116.5 (t), 104.6 (d), 64.8 (t) 47.2 (d),
46.0 (t), 45.2 (d), 43.8 (t), 41.2 (t), 38.6 (s), 35.3 (t), 34.6 (t), 32.5 (d), 28.0 (d), 24.1 (t), 23.2 (q), 22.6
(q), 21.4 (q), 18.8 (t), 15.1 (q). IR (film, cm–1): 2952, 1458, 1135. SMBR (m/z, intensité relative): 347
(M+-H, 2), 307 (M+-C3H5, 50), 107 (100), 81 (75). SMHR calculée pour C23H39O2 : 347.2950, trouvée :
347.2957. [α]D20 –53.5 (c = 1.38, CHCl3).
(1E)-(3S)-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-methylcyclohexyl]-3-
methylhexa-1,5-diényl [(S)-169] i-Pr
O
O
CH3
Méthode B : Une suspension de CuCN (52 mg, 0.58 mmol) dans Et2O (2.9 mL) a été préparée à –78 °C.
Une solution de methyllithium (1.42 M dans Et2O, 0.82 mL, 1.17 mmol) a été lentement ajoutée et cette
solution a été agitée pendant 15 min à cette température, puis placée à 0 °C pendant 1 h. Durant cette
période, le milieu réactionnel hétérogène jaune est passé à une solution homogène incolore. Dans un
autre ballon a été préparée une solution du carbamate (R)-168 (91 mg, 0.19 mmol) dans Et2O (1.2 mL)
et refroidie à –30 °C pour y canuler la solution de cuprate sur une période de 7 min. Le milieu
réactionnel homogène est devenu aussitôt de couleur jaune. Il a été agité à température ambiante pour
une durée de 45 min durant laquelle il est progressivement devenu verdâtre. La réaction a été
neutralisée par l’ajout d’une solution basique de NH4OH dans NH4Cl saturé (1 : 9), l’agitation s’est
poursuivie sur quelques minutes, les phases ont été séparées et la fraction aqueuse a été extraite avec de
l’éther diéthylique (3 x 5 mL). Les fractions organiques combinées ont été séchées avec du MgSO4,
filtrées et évaporées sous vide. Le résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de
gel de silice en éluant avec un mélange d’hexane et d’éther diéthylique (95 : 5) afin d’obtenir 52 mg
158
(77%) d’une huile incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 5.72 (ddt, 1H, J = 15.5, 11.0 et 7.7 Hz),
5.24 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.05-4.94 (m, 3H), 4.81 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.89-3.81 (m,
2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.88-1.51 (m, 7H), 1.43-1.24 (m, 6H), 1.00-0.77 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (d,
6H, J = 6.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 137.2 (d), 135.6 (d), 132.6
(d), 116.5 (t), 104.6 (d), 64.8 (t) 47.2 (d), 46.1 (t), 45.3 (d), 43.8 (t), 41.1 (t), 38.6 (s), 35.3 (t), 34.6 (t),
32.6 (d), 28.0 (d), 24.0 (t), 23.1 (q), 22.6 (q), 21.4 (q), 18.8 (t), 15.1 (q). IR (film, cm–1): 2953, 1456,
1139. SMBR (m/z, intensité relative): 347 (M+ – 1, 5), 307 (M+ – C3H5, 100), 245 (30), 169 (60), 107
(75), 95 (100), 81 (90). SMHR calculée pour C23H39O2 : 347.2950, trouvée : 347.2957. [α]D20 –41.2 (c
= 2.17, CHCl3).
(4S)-7-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-{(1’E)-2’-[(1’’R, 2’’S, 5’’R)-2’’-isopropyl-5’’-methylcyclohexyl]vinyl}-
4-methylheptan-2-one [(S)-172] i-Pr
O
O
CH3
O Pour cette réaction d’oxydation de Wacker, le protocole de A. B. Smith III a été utilisé113 : le produit
(S)-169 (25 mg, 71 µmol) a été dissous dans le N,N-diméthylacétamide (0.1 mL) en présence de PdCl2
(1.3 mg, 7 µmol), de Cu(OAc)2 (2.8 mg, 2.8 µmol) et de H2O (15 µL). Le milieu réactionnel a été agité
à température ambiante sous un atmosphère d’oxygène (ballon de caoutchouc). Après 50 h, un volume
d’éther diéthylique a été ajouté, les résidus solides ont été filtrés sur une couche de célite et rincés
abondamment avec Et2O, puis le filtrat a été lavé avec de l’eau et de la saumure. La phase organique a
été séchée avec du MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu brut a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexane et d’acétate
d’éthyle (85 : 15) pour donner 8.4 mg (33%) de l’aldéhyde correspondant (non caractérisé) ainsi que
11.8 mg (46%) de la cétone (S)-172 sous l’apparence d’une huile jaunâtre. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) : δ 5.37 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.07 (dd, 1H, J = 15.4 et 9.3 Hz), 4.81 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.97-
3.81 (m, 4H), 2.44 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.33 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.88-1.51 (m, 8H),
1.45-1.25 (m, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.86 (d, 6H, J = 7.2 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) : δ 208.6 (s), 136.3 (d), 133.2 (d), 104.5 (d), 64.8 (t), 54.6 (t), 47.2 (d),
45.1 (d), 43.4 (t), 41.7 (t), 38.7 (s), 35.2 (t), 34.4 (t), 32.5 (d), 28.1 (d), 24.0 (t), 23.0 (q), 22.6 (q), 21.4
159
(q), 18.8 (t), 15.1 (q). IR (film, cm–1): 2955, 1708, 1453, 1141. SMHR calculée pour C23H40O3 :
364.2977, trouvée : 364.2971.
(1E)-(3S)-3-allyl-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-N-phénylhex-1-ényl-3-amine [(S)-174]
i-Pr
O
O
NH
À une suspension de CuCN (270 mg, 3.0 mmol) dans Et2O (15 mL) refroidie à –78 °C a été lentement
ajoutée une solution fraîchement préparée de bromure de n-pentyl magnesium (1.13 M dans Et2O, 5.3
mL, 6.0 mmol). L’agitation de ce cuprate hétérogène s’est poursuivie pendant 45 min à –78 °C, 6 min à
0 °C et remis de nouveau à –78 °C. Dans un autre ballon, le carbamate (S)-168 (142 mg, 0.30 mmol) a
été dissous dans Et2O (1 mL), puis cette solution a été canulée à la solution du cuprate à –78 °C
(addition inversée). Le milieu réactionnel a été aussitôt placé à 0 °C. En moins d’une heure, le
carbamate (S)-168 a complètement réagi. La réaction a été neutralisée par l’ajout d’une solution
basique de NH4OH dans NH4Cl saturé (1 : 9), l’agitation s’est poursuivie sur quelques minutes jusqu’à
solubilisation des sels de cuivre, les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite avec de
l’éther diéthylique (3 x 10 mL). Les fractions organiques combinées ont été lavées avec une portion de
saumure (10 mL), séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées in vacuo. Le résidu brut a été purifié
par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexane et d’éther
diéthylique (95 : 5). Les premières fractions recueillies (83 mg, 68%) contenaient un mélange
inséparable de plusieurs produits dont l’analyse par CPV / SM a révélé la présence du produit
d’addition (R)-163 (M+ – 1 : 403). De plus, 41 mg (32%) d’un produit secondaire correspondant à
l’amine (S)-174 a été isolé. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.09-7.04 (m, 2H), 6.73-6.61 (m, 3H), 5.73
(ddt, 1H, J = 14.9, 9.9, et 7.3 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 15.9 et 9.3 Hz), 5.08-
5.00 (m, 2H), 4.78 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.95-3.79 (m, 4H), 2.56 (dd, 1H, J = 13.8 et 7.2 Hz), 2.33 (dd,
1H, J = 13.7 et 7.7 Hz), 1.99-1.22 (m, 14H), 0.99-0.83 (m, 3H), 0.89 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.73 (d, 3H, J
= 6.6 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 146.4 (s), 135.2 (d), 134.7 (d), 133.7 (d), 128.6 (d), 118.2
(t), 117.0 (d), 115.5 (d), 104.4 (d), 64.8 (t), 58.6 (s), 47.2 (d), 45.2 (d), 43.3 (t), 41.3 (t), 37.5 (t), 35.1
160
(t), 34.0 (t), 32.5 (d), 28.2 (d), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.5 (q), 17.7 (t), 15.1 (q). IR (film, cm-1): 3612-3249,
2952, 1602, 1500, 1143. SMBR (m/z, intensité relative; IC = NH3): 426 (M+ + 1, 20), 384 (M+ – C3H5,
60), 333 (100). SMHR calculée pour C28H44NO2: 426.3372, trouvée: 426.3359.
(1E)-(3R)-3-allyl-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-1-[(1’R, 2’S, 5’R)-2’-isopropyl-5’-
methylcyclohexyl]-N-phénylhex-1-ényl-3-amine [(R)-174]
i-Pr
NH
O
O
Ce produit a été synthétisé suivant la même procédure que pour l’amine (S)-174. En partant avec le
carbamate (R)-168 (40 mg, 84 µmol), 14 mg (38%) d’un produit secondaire correspondant à l’amine
(R)-174 a été isolé après purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (éluant :
hexane et éther diéthylique, 95 : 5 à 80 : 20). De plus, les premières fractions recueillies (16 mg, 46%)
contenaient un mélange inséparable de plusieurs produits dont l’analyse par CPV / SM a révélé la
présence du produit d’addition (S)-163 (M+ – 1 : 403). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.09 (t, 2H, J =
7.7 Hz), 6.69 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 15.9
Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 15.9 et 9.4 Hz), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.79 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.96-3.88 (m, 2H),
3.87-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.58 (dd, 1H, J = 13.7 et 6.6 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 13.7 et 7.7 Hz),
1.96-1.69 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 5H), 1.48-1.25 (m, 4H) 0.99-0.81 (m, 3H), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (CDCl3, 75.5 MHz): δ 146.4 (s), 135.4 (d), 134.5 (d), 133.7 (d),
128.6 (d), 118.3 (t), 117.0 (d), 115.5 (d), 104.4 (d), 64.8 (t), 58.6 (s), 47.2 (d), 45.1 (d), 43.4 (t), 40.9 (t),
38.1 (t), 35.1 (t), 34.0 (t), 32.5 (d), 28.3 (d), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.5 (q), 17.8 (t), 15.1 (q). IR (film, cm-
1): 3408-3392, 2953, 1602, 1499, 1141. SMBR (m/z, intensité relative; IC = NH3): 426 (M+ + 1, 2), 384
(M+ – C3H5, 100), 333 (60), 99 (50). SMHR calculée pour C28H44NO2: 426.3372, trouvée: 426.3363.
161
RÉFÉRENCES ET NOTES
1 Pour une revue sur la formation de centres quaternaires, voir : (a) Douglas, C.J., Overman, L.E.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5363-5367. (b) Denissova, I., Barriault, L. Tetrahedron
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11 He, S., Kozmin, S.A., Rawal, V.H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 190-191. 12 Pour une revue sur la formation d’époxydes chiraux, voir : (a) Johnson, R.A., Sharpless, K.B.
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1996, 48, 1-299. 13 Pour une revue sur les réarrangements d’époxyde, voir : (a) Magnusson, G. Org. Prep. Proced.
Int. 1990, 22, 547-574. (b) Rickborn, B. dans Comprehensive Organic Synthesis, vol.3; Trost,
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E.J. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650-1667. (b) Evans, D.A., Johnson, J.S. dans
Comprehensive Asymmetric Catalysis, vol III; Jacobsen, E.N., Pfaltz, A., Yamamoto, H., Eds.;
Springer-Verlag : Heidelberg, 1999, pp 1178-1235. 16 Ishihara, J., Horie, M, Shimada, Y., Tojo, S., Murai, A. Synlett 2002, 3, 399-402 et 403-406. 17 Pour une revue sur les cycloadditions asymétriques 1,3-dipolaires, voir : Gothelf, K.V.,
Jørgensen, K.A. Chem. Rev. 1998, 98, 863-910. 18 Mita, T., Ohtsuki, N., Ikeno, T., Yamada, T. Org. Lett. 2002, 4, 2457-2460. 19 Pour une revue détaillée sur les réactions de cyclopropanation, voir : Lebel. H., Marcoux, J.-F.,
Molinaro, C., Charette, A.B. Chem. Rev. 2003, 103, 977-1050. 20 (a) Doyle, M.P., Zhou, Q.-L., Dyatkin, A.B., Ruppar, D.A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7579-
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M.M.Y., Liras, S., Oalmann, C.J. al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5763-5775. 21 Rogers, D.H., Yi, E.C., Poulter, C.D. J. Org. Chem. 1995, 60, 941-945. 22 Pour une revue sur les additions d’allylmétaux, voir : (a) Denmark, S.E., Almstead, N.G. dans
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(b) Yamamoto, Y., Asao, N. Chem. Rev. 1993, 93, 2207-2293. 23 Pour une revue récente sur l’activation d’allylsilanes et d’allyboronates, voir : Kennedy, J.W.J.,
Hall, D.G. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4732-4739. 24 Dans le cas des allylstannanes, l’état de transition est acyclique (de type II). Nishigaichi, Y.,
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25 Skulte, G., Amsallem, D., Shabli, A., Varghese, J.P., Marek, I. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,
11776-11777. 26 Hoffmann, R.W., Schlapbach, A. Liebigs. Ann. Chem. 1990, 1243-1248. 27 Morgan, J., Morken, J. Org. Lett. 2003, 5, 2573-2575. 28 (a) Kennedy, J.W.J., Hall, D.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 4412-4428. (b) Kennedy, J.W.J., Hall,
D.G. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 898-899. (c) Kennedy, J.W.J., Hall, D.G. J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 11586-11587. 29 Étrangement, aucun allylboronate non symétrique (41, R1 ≠ R2) n’a été utilisé pour former un
centre asymétrique quaternaire par l’approche à double auxiliaire chiral. Seul le substrat 40 (R1,
R2 = Me) a été utilisé (voir référence 28a). 30 Pour des succès modestes de catalyse énantiosélective impliquant des allyl- et des E-
crotylboronates, voir : Ishiyama, T., Ahika, T.-A., Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
12414-12415. 31 (a) Denmark, S.E., Fu, J. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488-9489. (b) Denmark, S.E., Fu, J. Org.
Lett. 2002, 4, 1951-1953. 32 Pour une revue sur l’AAA, voir : Trost, B.M., Crawley, M.L. Chem. Rev. 2003, 103, 2921-2943. 33 Trost, B.M., Radinov, R., Grenzer, E.M. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7879-7880. 34 (a) Hamada, T., Chieffi, A., Ahman, J., Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1261-1268.
(b) Chieffi, A., Kamikawa, K., Ahman, J., Fox, J.M., Buchwald, S.L. Org. Lett. 2001, 3, 1897-
1900. (c) Lee, S., Hartwig, J.F. J. Org. Chem. 2001, 66, 3402-3415. Pour une revue sur les
réactions d’arylation asymétrique catalysée, voir : (d) Bolm, C., Hildebrand, J.P., Muniz, K.,
Hermanns, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3284-3308. (e) Culkin, D., Hartwig, J.F. Acc.
Chem. Res. 2003, 36, 234-245. 35 Spielvogel, D.J., Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3500-3501. 36 Pour une revue sur la chimie du cuivre, voir : (a) Modern Organocopper Chemistry; Krause, N.,
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A.H. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1456-1460. 39 Kimura, M., Yamazaki, T., Kitazume, T., Kubota, T. Org. Lett. 2004, 6, 4651-4654. 40 Harrington-Frost, N., Leuser, H., Calaza, M.I., Kneisel, F.F., Knochel, P. Org. Lett. 2003, 5,
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Demel, P. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 429-432. 45 (a) Calò, V., Lopez, L., Pesce, G., Calianno, A. J. Org. Chem. 1982, 47, 4482-4485. (b) Valverde,
S., Bernabé, M., Garcia-Ochoa, S., Gómez, A.M. J. Org. Chem. 1990, 55, 2294-2298. 46 (a) Spino, C., Beaulieu, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1930-1932. (b) Spino, C., Beaulieu,
C., Lafrenière, J. J. Org. Chem. 2000, 65, 7091-7097. 47 Spino, C. Org. Prep. Proc. Int. 2003, 35, 1-140. 48 Pour une revue sur la carbométallation d’alcynes, voir : (a) Normant, J.-F., Alexakis, A. Synthesis
1981, 841-870. (b) Fallis, A.G., Forgione, P. Tetrahedron, 2001, 57, 5899-5913. 49 Negishi, E.-I., Kondakov, D.Y., Chem. Soc. Rev. 1996, 417-426, et références citées. 50 (a) Normant, J.-F., Bourgain, M. Tetrahedron Lett. 1971, 2583-2586. (b) Alexakis, A., Normant,
J.-F., Villiéras, J. Tetrahedron Lett. 1976, 3461-3462. (c) Jabri, N., Alexakis, A., Normant, J.-F.
Tetrahedron 1986, 42, 1369-1380. 51 Westmijze, H., Kleijn, H., Vermeer, P. Tetrahedron Lett. 1977, 2023-2026. 52 (a) Marfat, A., McGuirk, P.R., Kramer, R., Helquist, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 99, 253-255. (b)
Marfat, A., McGuirk, P.R., Helquist, P. Tetrahedron Lett. 1978, 1363-1366. (c) Marfat, A.,
McGuirk, P.R., Helquist, P. J. Org. Chem. 1979, 44, 1345-1347. (d) Marfat, A., McGuirk, P.R.,
Helquist, P. J. Org. Chem. 1979, 44, 3888-3901. 53 Layton, M.E., Morales, C.A., Shair, M.D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 773-775.
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Soc. Perkin Trans. 1 1993, 1657-1662. (c) Singer, R.D., Hutzinger, M.W., Oehlschlager, A.C. J.
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Jousseaume, B., Bonakdar, A. J. Organomet. Chem. 1979, 168, 227-232. (c) Duboudin, J.G.,
Jousseaume, B. J. Organomet. Chem. 1979, 168, 233-240. 56 (a) Tjepkema, M.W., Wong, T., Wilson, P.D., Fallis, A.G. Can. J. Chem. 1997, 75, 1542-1551.
(b) Wong, T., Tjepkema, M.W., Audrain, H., Wilson, P., Fallis, A.G. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
755-758. (c) Forgione, P., Fallis, A.G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 11-15. (d) Forgione, P.,
Wilson, P.D., Fallis, A.G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 17-20. 57 Pour certains de ces alcools allyliques, la stéréochimie absolue au carbinol a été déterminée à
l’aide des esters de Mosher. De plus, plusieurs de ces alcools allyliques ont été utilisés lors de
synthèse de produits naturels enantiomériquement purs connus de la littérature. Nous avons
également une structure obtenue par diffraction des Rayons-X de l’acide caboxylique (S)-153.
Toutes ces indications démontrent que l’alcool majoritaire pour ce groupe de composé possède la
stéréochimie (S). Voir les références 46, 60 et 99b. 58 Pour une revue sur le modèle Felkin-Ahn, voir : Mengel, A., Reiser, O. Chem. Rev. 1999, 99,
1191-1223. 59 Tamao, K., Akita, M., Maeda, K., Kumada, M. J. Org. Chem. 1987, 52, 1100-1106. 60 Nous avons déjà rapporté ces résultats au cours de travaux antérieurs. Godbout, C. Mémoire de
Maîtrise, Université de Sherbrooke, 2002, 173 pages. 61 (a) Eisch, J.J., Merkley, J.H. J. Organomet. Chem. 1969, 20, 27-31. (b) Richey, H.G., Von Rein,
F.W. J. Organomet. Chem. 1969, 20, 32-35. 62 (a) Takayama, Y., Gao, Y., Sato, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 851-853. (b) Okamoto,
S., Subburaj, K., Sato, F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11244-11245. (c) Okamoto, S.,
Takayama, Y., Gao, Y., Sato, F. Synthesis 2000, 975-979. 63 Nahm, S., Weinreb, S.M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818. 64 (a) Tohda, Y., Sonogashira, K., Hagihara, N. Synthesis-Stuttgart 1977, 11, 777-778. (b) Cox, R.J.,
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65 (a) Nilsson, C., Andersson, T., Ullenius, C., Gerold, A., Krause, N. Chem. Eur. J. 1998, 4, 2051-
2058. (b) Krause, N., Gerold, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 186-204. 66 Pour une préparation de ligands allyliques pour les réactifs de cuivre, voir : Lipshutz, B.H.,
Ellsworth, E.L., Dimock, S.H., Smith, R.A.J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4404-4410. 67 (a) Nielsen, T.E., Cubillo de Dios, M.A., Tanner, D. J. Org. Chem. 2002, 67, 7309-7313. Pour
une application synthétique, voir : (b) Wipf, P., Lim, S. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 558-559. 68 Piers, E., Morton, H.E. J. Org. Chem. 1980, 45, 4263-4264. 69 Piers, E., Coish, P.D. Synthesis 1995, 47-55. 70 (a) Greeves, N., Torode, J.S. Synlett 1994, 537-538. (b) Nielsen, T.E., Tanner, D. J. Org. Chem.
2002, 67, 6366-6371. Pour une revue sur l’hydrostannation, voir : (c) Smith, N.D., Mancuso, J.,
Lautens, M. Chem. Rev. 2000, 100, 3257-3282. 71 (a) Zhou, J., Fu, G.C., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530. (b) Gao, Y., Harada, K., Hata,
T., Urabe, H., Sato, F. J. Org. Chem. 1995, 60, 290-291. 72 Pour une revue sur le couplage de Stille : (a) Farina, V., Krishnamurthy, V., Scott, W. J. Org.
React. 1997, 50, 1-652. (b) Fugami, K., Kosugi, M. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 87-130. 73 Pour un exemple récent, voir : Kadota, I., Takamura, H., Sato, K., Ohno, A., Matsuda, K.,
Yamamoto, Y., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 46-47. 74 (a) Menzel, K., Fu, G.C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3718-3719. (b) Tang, H., Menzel, K., Fu,
G.C., Angew, Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5079-5082. 75 Pour un exemple impliquant un substrat similaire, voir : Sheffy, F.K., Godschalx, J.P., Stille, J.K.
J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4833-4840. 76 Pour des détails sur « l’effet cuivre », voir : Farina, V., Kapadia, S., Krishnan, B., Wang, C.,
Liebeskind, L.S. J. Org. Chem. 1994, 59, 5905-5911. 77 Les énones (E)-132a et (E)-132b ont été synthétisées par addition électrophile du vinylsilane
100a (hydroxyle protégé) au chlorure d’acyle 117. Voir référence 60 pour de plus amples détails. 78 Un mélange des alcools diastéréomériques (S) et (R) a été soumis dans les conditions d’oxydation
de Swern pour former les énones correspondantes : 138 → (Z)-134 ; 139 → (Z)-135 ; 140 → (Z)-
136 ; 141 → (Z)-137. 79 L’iodure vinylique 144 a été synthétisé à partir du vinylsilane 100a. Voir référence 60. 80 (a) Cahiez, G., Bernard, D., Normant, J.-F. Synthesis 1976, 245-248. (b) Bailey, W.F., Punzalan,
E.R. J. Org. Chem. 1990, 55, 5404-5406.
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81 Spino, C., Granger, M.-C., Tremblay, M.-C. Org. Lett. 2002, 4, 4735-4737. 82 Giannis, A., Kolter, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1244-1267. 83 Pour des exemples de conformations définies, voir : (a) Karle, I.L., Kaul, R., Rao, R.B.,
Raghothama, S., Balaram, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12048-12054. (b) Karle, I.L., Rao,
R.B., Prasad, S., Kaul, R., Balaram, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10355-10361. (c) Burgess,
K., Ho, K.-K., Pal, B. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3808-3819. 84 Schirlin, D., Gerhart, F., Hornsperger, J.M., Hamon, M., Wagner, J., Jung, M.J., J. Med. Chem.
1988, 31, 30-36. 85 Faucher, A.-M., Bailey, M.D., Beaulieu, P.L., Brochu, C., Duceppe, J.-S., Ferland, J.-M., Ghiro,
E., Gorys, V., Halmos, T., Kawai, S.H., Poirier, M., Simoneau, B., Tsantrizos, Y.S., Llinàs-
Brunet, M. Org. Lett. 2004, 6, 2901-2904. 86 (a) http://canadapharmacy.canadadrugs.com/aldomet/ (b) Antihypertensive Drugs with a Central
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1975, Vol. 1, 63 pages. 87 Pour une revue sur la formation stéréosélective d’acides amines quaternaires, voir : (a) Cativiela,
C., Díaz-de-Villegas, M.D. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 3517-3599. (b) Cativiela, C.,
Díaz-de-Villegas, M.D. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 645-732. (c) Wirth, T. Angew.
Chem. Int. Ed. 1997, 36, 225-227. (d) Gröger, H., Chem. Rev. 2003, 103, 2795-2828. (e) Saaby,
S., Nakama, K., Lie, M.A., Hazell, R.G. Jørgensen, K.A. Chem.-Eur. J. 2003, 9, 6145-6154. (f)
Spino, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1764-1766. Pour une revue sur les arylglycines, voir :
(g) Williams, R.M., Hendrix, J.A. Chem. Rev. 1992, 92, 889-917. 88 Seebach, D., Sting, A.R., Hoffmann, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708-2748. 89 Schöllkopf, U., Busse, U., Kilger, R., Lehr, P. Synthesis 1984, 271-274. 90 (a) Williams, R.M., Im, M.-N. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276-9286. 91 Pour des exemples d’arylation directe, voir : (a) Liu, X., Hartwig, J.F. Org. Lett. 2003, 5, 1915-
1918. (b) Lee, S.-H., Lee, E.-K., Jeun, S.-M. Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 931-932. 92 Berger, R., Duff, K., Leighton, J.L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5686-5687. 93 Tseng, C.C., Paisly, S.D., Goering, H.L. J. Org. Chem. 1986, 51, 2884-2891. 94 Bertz, S.H., Eriksson, M., Miao, G., Snyder, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10906-10907.
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95 (a) Malmberg, H., Nilsson, M., Ullenius, C. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3823-3826. (b) Lipshutz,
B.H., Kozlowski, J.A., Parker, D.A., Nguyen, S.L., McCarthy, K.E. J. Organomet. Chem. 1985,
285, 437-447. 96 Il existe un débat qui spécule sur l’espèce réactive des cyanocuprates : certains suggèrent une
structure tricoordonnée dianionique [R2Cu(CN)]-2 tandis que d’autres proposent que l’ion cyanure
n’est plus rattaché au cuivre, mais serait lié au contre ion métallique [R2Cu]–(MCN). Pour une
discussion entourant cette controverse, voir : Nakamura, E., Mori, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2000,
39, 3750-3771 et les références qui s’y retrouvent. 97 Pour des exemples impliquant un réarrangement de Curtius, voir : (a) Evans D.A., Wu, L.D.,
Wiener, J.J.M., Johnson, J.S., Ripin, D.H.B., Tedrow, J.S. J. Org. Chem. 1999, 64, 6411-6417. (b)
Braibante, M.E.F., Braibante, H.S., Costenaro, E.R. Synthesis 1999, 943-947. (c) Charrette, A.B.,
Côté, B. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12721-12732. 98 Shioiri, T., Ninomiya, K., Yamada, S.-I. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205. 99 (a) Spino, C., Godbout, C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12106-12107. (b) Spino, C., Godbout,
C., Beaulieu, C., Harter, M., Mwene-Mbeja, T.M., Boisvert, L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
13312-13319. 100 Spino, C., Tremblay, M.-C., Godbout, C. Org. Lett. 2004, 6, 2801-2804. 101 Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing ? Manfred H., Ed.: Verlag Helvetica Chimica Acta: Zürich,
2002, 413 pages. 102 Pour l’isolation et la détermination structurelle de l’adaline, voir : Tursch, B., Braekman, J.C.,
Daloze, D., Hootele, C., Losman, D., Karlsson, R., Pasteels, J.M. Tetrahedron Lett. 1973, 201-
202. 103 Pour la synthèse de la (–)-adaline, voir : (a) Itoh, T., Yamazaki, N., Kibayashi, C. Org. Lett. 2002,
4, 2469-2472. (b) Yue, C., Royer, J., Husson, H.-P. J. Org. Chem. 1992, 57, 4211-4214. (c) Hill,
R.K., Renbaum, L.A. Tetrahedron 1982, 38, 1959-1963.
Pour la synthèse de la (±)-adaline, voir : (d) Davison, E.C., Holmes, A.B., Forbes, I.T.
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9047-9050. (e) Gnecco Medina, D.H., Grierson, D.S., Husson, H.-P.
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2099-2102. 104 Pour l’isolation de la (+)-euphococcinie, voir : Hart, N.K., Johns, S.R., Lamberton, J.A. Aust. J.
Chem. 1967, 20, 561. (b) Brown, W.V., Moore, B.P., Aust. J. Chem. 1982, 35, 1255. (c) Eisner,
T., Goetz, M., Aneshausley, D., Ferstandig-Arnold, G., Meinwald, J. Experientia 1986, 42, 204.
169
105 Pour une revue sur les alcaloïdes coccinellides, voir : King, A.G., Meinwald, J. Chem. Rev. 1996,
96, 1105-1122. 106 Laurent, P., Lebrun, B., Braekman, J.-C., Daloze, D., Pasteels, J.M. Tetrahedron 2001, 57, 3403-
3412. 107 De los Angeles Rey, M., Martínez-Pérez, J.A., Fernández-Gacio, A., Halkes, K., Fall, Y., Granja,
J., Mourino, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3196-3206. 108 (a) Zaim, Ö. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8059-8062. (b) Banert, K., Schlott, J. Tetrahedron 2000,
56, 5413-5419. (c) Hackler, R.E., Balko, T.W. J. Org. Chem. 1973, 38, 2106-2109. (d) Gais, H.-
J., Böhme, A. J. Org. Chem. 2002, 67, 1153-1161. 109 Travaux en cours dans le laboratoire du Pr. Spino. 110 Bertz, S.H., Dabbagh, G., Villacorta, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5824-5826. 111 Pour une réaction similaire impliquant des réactifs de cuivre (addition syn SN2’ sur des esters
phosphorylés), l’addition lente sur 20 min de l’espèce organométallique est également un
paramètre essentiel à respecter. Voir référence 44. 112 (a) Smitrovich, J.H., Woerpel, K.A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12998-12999. (b) Smitrovich,
J.H., Woerpel, K.A. J. Org. Chem. 2000, 65, 1601-1614. 113 Smith (III), A.B., Cho, Y.S., Friestad, G.K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8765-8768. 114 Ces produits secondaires ont été assignés comme étant les aldéhydes (oxydation à la position
terminale) puisque le spectre RMN 1H du produit brut possédait des signaux près de 9.5 ppm.
Toutefois, ces produits n’ont pas été pleinement caractérisés. 115 Pour un exemple de régiosélectivité inversée, voir : Kang, S.-K., Jung, K.-Y., Chung, J.-U.,
Namkoong, E.-Y., Kim, T.-H. J. Org. Chem. 1995, 60, 4678-4679. 116 Yamazaki, N., Ito, T., Kibayashi, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 739-742. 117 En comparaison, l’anion du thiocarbamate réarrange aussitôt en milieu basique (i.e. (E)-165 →
(S)-166, schéma 44). 118 Synerholm, M.E., Gilman, N.W., Morgan, J.W., Hill, R.K. J. Org. Chem. 1968, 33, 1111-1116. 119 Overman, L.E., Zipp, G.G. J. Org. Chem. 1997, 62, 2288-2291 et les références incluses. 120 Réarrangements de phosphorimidates : (a) Chen, B., Mapp, A.K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
5364-5365. (b) Lee, E.E., Batey, R.A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1865-1868. 121 Réarrangement cyanate-isocyanate : Overman, L.E., Kakimoto, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 4564-
4567.
170
122 House, H.O., Chu, C.-Y., Wilkins, J.M., Umen, M.J. J. Org. Chem. 1975, 40, 1460-1469. 123 Voir référence 36b, page 669. 124 Posner, G.H., Brunelle, D.J., Sinoway, L. Synthesis 1974, 662-663. 125 Love, B.E., Jones, E.G., J. Org. Chem. 1999, 64, 3755-3756. 126 Einhorn, J., Einhorn, C., Luche, J.-L. Synth. Comm. 1990, 20, 1105-1112. 127 Huang, H., Forsyth, C.J. J. Org. Chem. 1997, 62, 8595-8599. 128 a) Keck, G.A.; Enholm, E.J.; Yates, J.B.; Wiley, M.R. Tetrahedron, 1985, 41, 4079-4094 b)
Seyferth, D.; Weiner, M.A. J. Org. Chem., 1961, 26, 4797-4800.
171
ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS
172
0.95
61
0.99
99
2.05
41
3.97
77
3.45
03
3.68
56
9.41
7910
.071
3.31
41
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
(S)-98b
i-Pr t-Bu
OHOH
173
(R)-98b
i-Pr t-Bu
OHOH
174
(S)-98c
i-Pr
OHOH
OMe
1.33
55
2.26
31
0.93
64
1.24
09
1.44
78
2.89
47
3.93
28
3.95
57
5.99
17
5.02
42
7.64
885.
5975
4.87
05
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
175
TMS OO
111
1.00
00
4.58
27
3.00
68
2.98
72
3.96
84
9.03
40
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5
176
1.00
00
0.81
51
2.08
63
1.09
26
5.01
63
2.95
32
3.20
23
10.2
28
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
O
OI
114
177
1.04
40
1.12
46
5.95
64
14.7
75
Inte
gral
(ppm)0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.8
116
i-Pr
O
OH
178
3.00
00
2.83
26
1.04
75
5.91
45
1.15
21
11.5
03
3.85
10
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr N
OOMe
Me
118
179
3.10
70
8.86
18
5.99
45
1.32
14
15.1
49
4.83
69
Inte
gral
(ppm)0.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.8
i-Pr
O
C5H11
120
180
1.00
00
2.11
20
2.30
61
0.99
94
2.20
56
16.6
04
13.8
18
3.76
08
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
C5H11
(Z)-121b
181
i-Pr
O C5H11
(E)-121b
1.00
00
2.06
11
2.15
03
3.25
90
9.04
37
7.74
39
13.6
77
3.89
62
Inte
gral
(ppm)1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
182
1.00
00
2.94
27
1.11
63
37.6
57
46.5
67
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
SnBu3
C5H11
(E)-122
183
1.00
00
1.64
56
18.7
66
24.5
84
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
C5H11
SnBu3
(Z)-122
184
1.00
00
2.02
28
2.37
24
2.50
42
10.3
90
14.1
66
3.88
93
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OH
C5H11
(S)-125
185
1.66
41
3.25
58
4.83
07
17.3
36
19.3
96
5.30
04
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OH
C5H11
(R)-125
186
1.00
00
1.07
58
1.34
64
1.26
78
20.1
70
28.3
67
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
(E)-126
i-Pr
OH
SnBu3
C5H11
187
1.00
00
0.88
15
1.81
63
1.78
79
1.82
26
7.51
47
16.1
45
18.0
69
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
(E)-129
i-Pr
PivO C5H11
188
1.00
00
2.69
29
1.25
01
2.48
31
4.40
73
12.1
12
13.7
00
26.5
13
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OH
C5H11
(Z)-130
189
1.66
60
1.00
00
2.44
04
1.17
29
5.66
50
3.54
58
1.64
60
3.45
11
16.6
10
2.11
61
22.5
36
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O O
O
(Z)-134
190
1.02
90
2.23
66
0.90
33
6.27
96
0.95
3810
.513
3.53
3318
.413
4.00
06
6.10
32
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OOTBS
(Z)-135
191
1.02
90
2.23
66
0.90
33
6.27
96
0.95
3810
.513
3.53
3318
.413
4.00
06
6.10
32
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
(Z)-136
i-Pr t-Bu
OTBSO
192
i-Pr
OH O
O
(R)-138
1.00
15
1.40
01
2.57
76
1.22
67
1.50
98
5.40
16
3.17
55
22.5
14
22.8
33
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
193
i-Pr
OH O
O
(S)-138
1.00
00
1.53
28
2.41
93
1.19
76
1.71
37
5.19
29
3.34
71
5.66
92
13.5
81
6.12
53
23.5
46
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
194
0.93
98
0.97
96
0.98
011.
0092
0.53
96
0.81
61
4.18
33
0.82
59
8.91
061.
4077
7.50
12
4.45
30
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OHOTBS
(R)-140
195
0.93
90
1.00
80
0.96
831.
0036
1.62
96
3.01
59
2.61
39
8.22
5416
.557
3.00
32
3.80
21
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OHOTBS
(S)-140
196
0.88
75
2.31
12
0.99
63
1.05
56
2.10
31
2.89
46
0.95
04
4.01
97
0.92
04
22.9
13
4.58
92
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OHOTBS
OMe
(R)-141
197
0.91
04
1.63
360.
6675
0.98
79
1.14
83
2.30
99
2.92
00
1.82
31
3.62
24
3.05
50
22.5
73
4.36
93
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OHOTBS
OMe
(S)-141
198
1.36
58
2.26
92
1.80
45
1.01
42
0.92
02
0.55
90
1.87
12
3.06
82
8.69
34
11.5
86
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OPivOH
(S)-147a
199
1.06
67
0.87
29
0.96
91
0.88
43
0.34
78
5.35
52
16.3
15
9.50
2210
.059
3.76
11
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OPivOH
(S)-147b
200
0.98
40
0.83
36
0.93
92
0.66
75
1.96
01
4.28
16
0.83
816.
5793
8.37
584.
6102
8.13
21
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OPivOH
(R)-147b
201
0.79
91
1.56
15
0.67
95
1.84
75
0.96
56
0.92
12
2.45
73
4.70
66
10.6
02
11.1
44
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OPivOH
OMe
(S)-147c
202
0.81
63
1.47
58
0.59
52
1.88
64
0.99
65
0.97
00
2.51
85
0.62
60
5.09
26
0.70
747.
2911
11.8
15
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
OPivOH
OMe
(R)-147c
203
4.01
97
0.91
77
0.96
98
2.14
56
0.99
76
5.12
19
0.76
43
19.8
54
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-PrOH
Ph(S)-148
204
/4
1.26
64
1.91
460.
7881
0.99
99
1.06
23
5.54
19
9.53
86
1.29
381.
6235
3.31
759.
1203
6.86
90
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-PrOH
OMe
(S)-150
205
1.00
01
2.83
22
1.08
60
1.13
68
5.53
82
8.72
89
2.84
14
19.6
82
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-PrOH
MeO
(R)-150
206
0.66
87
4.73
54
1.00
26
1.00
97
1.00
90
1.00
98
5.28
03
19.8
39
(ppm)1.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.0
i-Pr
i-PrOH
O
(S)-153
207
0.82
96
2.44
34
0.89
56
0.94
42
2.68
39
2.69
29
3.90
52
1.66
41
16.4
04
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
EtOH
O
MeO
(R)-154
208
0.66
96
1.63
68
2.72
85
1.01
24
1.01
35
2.98
41
3.07
89
4.09
87
1.07
09
17.3
63
Inte
gral
(ppm)1.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.0
i-Pr
EtOH
O
MeO
(S)-154
209
1.37
151.
2564
7.50
00
0.79
33
1.00
00
0.93
70
2.86
87
0.84
04
2.07
94
3.10
07
1.03
25
10.3
99
9.22
71
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
i-Pr HN
i-PrFmoc
(R)-155
210
2.67
70
7.99
30
0.95
09
1.18
22
1.00
00
3.01
13
0.87
88
2.36
60
3.40
09
1.42
64
2.18
00
18.9
63
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
i-Pr HN
i-PrFmoc
(S)-155
211
2.61
67
3.93
01
1.73
89
1.46
05
1.00
44
1.02
81
3.03
96
2.83
51
0.91
56
3.43
73
3.52
18
1.93
49
17.9
27
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
i-Pr HN
EtFmoc
MeO
(R)-156
212
2.51
15
3.85
99
1.71
31
1.47
07
0.98
20
1.02
20
2.95
84
2.75
81
4.39
43
3.35
39
1.49
86
17.4
28
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
i-Pr HN
EtFmoc
MeO
(S)-156
213
1.00
00
4.82
32
14.0
44
3.82
321.
4177
0.30
381.
7038
13.4
77
(ppm)1.02.03.04.05.06.07.08.09.0
O
HN
i-PrFmoc
H
(R)-157
214
0.95
36
4.86
40
13.2
38
3.67
721.
1477
5.27
83
3.83
84
5.76
44
Inte
gral
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0
O
HN
EtFmoc
H
MeO
(R)-158
215
0.62
21
4.04
48
7.98
86
2.69
87
0.98
19
6.00
00
Inte
gral
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0
O
HN
i-PrFmoc
OH
(S)-159
216
0.68
87
1.84
861.
7046
6.02
951.
9250
1.09
74
3.00
00
2.91
16
1.92
84
3.29
58
Inte
gral
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0
O
HN
EtFmoc
OH
MeO
(R)-160
217
0.68
15
1.75
611.
9331
5.04
60
3.26
57
1.06
56
3.96
32
6.73
96
Inte
gral
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0
HN
Me
O
HO Fmoc
(S)-162
218
0.65
89
1.80
831.
8945
5.00
82
3.16
33
0.98
84
3.24
58
6.32
78
Inte
gral
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0
HN
Me
O
HO Fmoc
(R)-162
219
3.42
16
0.64
89
0.83
18
1.00
04
0.99
19
1.99
95
1.92
23
1.88
73
8.03
87
7.56
85
16.9
02
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O C5H11
HN
O
Ph(E)-164
220
3.51
42
0.74
51
0.90
91
1.00
00
0.97
16
2.01
68
2.01
82
10.4
79
7.35
72
16.3
57
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
C5H11
HN
O
Ph
(Z)-164
221
3.55
90
1.67
20
1.00
00
1.15
64
2.29
19
2.20
96
11.5
75
8.65
05
15.1
26
3.67
12
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr C5H11
S
HN
O
Ph
(S)-166
222
4.44
36
0.94
24
1.19
62
2.25
71
1.38
14
2.27
13
1.00
00
4.48
18
1.21
30
1.44
04
3.82
41
1.52
11
10.1
94
2.73
45
16.9
40
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
(S)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph
3
223
2.09
942.
3211
0.96
50
1.19
47
2.26
87
1.30
89
2.26
131.
0181
4.48
48
2.64
96
2.69
35
12.7
76
1.42
17
18.2
43
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
(R)-168
i-Pr
O O
O
HN
O
Ph
3
224
1.00
39
1.14
51
3.38
220.
8717
4.14
35
2.61
59
9.25
22
7.98
15
22.5
78
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
O
(R)-169
3
225
1.00
00
1.15
27
3.19
57
0.82
85
3.61
32
10.5
35
5.88
44
15.1
45
3.31
42
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
O
(S)-169
3
226
0.98
23
1.22
50
1.00
00
5.01
51
2.83
87
3.32
62
22.8
84
28.1
79
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
O
Me
O(S)-172
3
227
1.59
23
2.63
70
0.92
90
0.94
36
1.12
90
2.10
29
0.75
22
4.83
67
1.06
21
1.21
49
19.9
24
16.7
74
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
ONH
Ph
(S)-174
3
228
2.03
97
3.25
71
1.00
00
1.15
681.
2442
2.40
96
0.92
91
5.20
80
1.20
61
1.26
90
19.0
55
17.7
55
Inte
gral
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
i-Pr
O
ONH
Ph
(R)-174
3