NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE

H. BOUACHA.2006

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE

Introduction

Les protocoles thérapeutiques actuels sont très efficaces : taux de guérison ~ 95% sous certaines conditions :

- traitement régulier- durée du traitement suffisante

- souche de BK sensible

TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX ACTUEL

LIMITES

Association de 4 drogues Durée > 6 mois

Inobservance

Emergence de BK multirésistants

TRAITEMENT ANTITUBERCULEUXQUELLES SOLUTIONS ?

• Stratégie DOTS Adoptée par 182 pays (77% de la population mondiale)

• Développement de nouvelles drogues

- Raccourcir la durée du traitement- Espacer les prises- Agir sur les souches multirésistantes de BK

NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES

DANS LA TUBERCULOSE

Dernier antituberculeux découvert :Rifampicine (1969) Depuis, les laboratoires se sont désintéressés de la

tuberculose Fin des années 90 : Regain d’intérêt

Réémergence de la tuberculose dans les pays riches

Global alliance for TB drug development

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE

~ 25 produits nouveaux sont testés Drogues initialement developpées pour d’autres indications

(Quinolones, macrolides, β lactames) Modification de classes thérapeutiques déjà existantes

(Rifamycines, Ethambutol, Pyrazinamide) Classes nouvelles

Autres voies de recherche

QUINOLONES

Agents les plus prometteurs

Expérimentalement, haut niveau d’activité contre le BK sensible et MDR

Action supérieure de la nouvelle génération : Gatifloxacine et Moxifloxacine (CMI inférieures et ½ vie plus longue)

Au stade de développement clinique phase II et III

OFLOXACINE

Essai clinique en Inde

• Protocole : HRZ + Ofloxacine x 3 mois HR x 1 mois

• Résultat – Taux de guérison > 92%– Taux de rechute < 4%

Mais pas de groupe contrôle

Tuberculosis Research Centre Chennai. Indian J. Tuberculosis 2002; 49:27-28

MOXIFLOXACINE

Essai clinique de phase II

• Objectif : comparer l’Até bactéricide de Moxifloxacine, Isoniazide et Rifampcine

• Protocole : Monothérapie par Moxifl (400mg/j), H (300mg/j) ou R (600mg/j) durant 5 jours Recueil de l’expectoration J0 , J2 et J5

Évaluation :– L’Até bactéricide précoce (à J2)– Le temps mis pour tuer 50% des BK

Conclusion : La Moxifloxacine a une activité bactéricide Similaire à celle de la Rifampicine

Gosting RD. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2003, 1; 168 (11) 1342-5

MOXIFLOXACINE (2)

Tolérance

38 patients (dont14 MDR) traités par Moxifloxacine + 3 antitbcx actifs Durée : 6 + 5moisRésultats• 12 patients (31%) ont eu au moins un effet indésirable

– 8 EI digestifs – 8 EI neurologiques

• 4 patients (10.5%) ont eu des EI majeurs Arrêt de la Moxifloxacine• Succès thérapeutique: 81.6%

51.7% dans TBC MDR

Conclusion : la Moxifloxacine est bien tolérée

Codecasa LR. Respir. Med 2006 . Feb 13

MOXIFLOXACINE (3)

Actuellement testée dans

• Un essai clinique Phase II par le CDC TB trials Consortium

• Un essai clinique Phase III multicentrique (OMS et Communauté Européenne)

Diaryl Quinolones R 207910

Structure et mode d’action différentes des autres quinolones Cible l’ATP synthase du BK

Caractéristiques prometteuses : CMI basse Activité bactéricide précoce et tardive Até bactéricide > H et R (chez la souris) Efficacité contre les souches MDR (in vitro) ½ vie > 24H Des essais cliniques de Phase I bonne tolérance

RIFAMYCINES

Rifabutine – Rifapentine – Rifalazil

Demi-vie plus longue que la Rifampicine

Régimes thérapeutiques intermittents

Résistance croisée avec la Rifadine ?

Rifabutine

Après une dose standard de 300mg de Rifabutine

Pic sérique : 0.4 – 0,5 µg/ml (R : 8-12 µg/ml)

Une dose de 450 mg la toxicité : Neutropénie – thrombopénie

Dans les essais cliniques : Pas d’avantage par rapport

à la Rifadine

Rifapentine

Pic sérique > RCMI < R½ vie : 13H (R : 3H)

Etude phase III (133 patients)• Protocole : Chimiothérapie standard : HRZE x 2 mois H - Rifapentine 1fois / semaine x 2 mois• Résultats décevants

–Taux de rechute élevé–Corrélé à un taux plasmatique d’INH bas

M. Weiner Am J Respir Crit. Care Med 2003; 167 : 1341 - 47

Rifapentine (2)

Etude expérimentale chez la souris• Objectif : comparer 2 protocoles (phase d’entretien)

- Rifapentine + Moxifloxacine 1fois / semaine

- HR 2 fois / semaine

Durée : 2 mois• Résultat :

l’association Rifapentine – Moxiflox est plus efficace que HR

Rosenthal IM Am J Respir Crit. Care Med 2005 Dec; 172 (11) 1457 - 62

Rifalazid

Rifamycine semi-synthétique ½ vie :60 heures (se concentre à l’intérieur des

macrophage) Activité démontrée in vitro et chez la souris Essai clinique Phase II tolérance bonne

Oxazolidinones Linezolide

Activité sur le BK sensible et MDR : in vitro et chez la souris

Utilisé en Norvège chez 10 patients ayant une tuberculose MR

(en association)

Résultats : Eradication du BK dans 9 cas

Mais toxicité hématologique (5cas) et neurologique (7 cas)

CMI basse Possibilité de diminuer les doses ?

Bent von derlippe. Journal of infection 2005

OxazolidinonesPNU 10048

Serait plus actif sur le BK Encore au stade expérimental in vitro

NitroimidazolePA - 824

1er produit de la collaboration public – privé Mécanisme d’A°double : inhibition de la synthèse protéique et

de celle des AG A l’étape préclinique, résultats prometteurs

Activité bactéricide sur le BK sensible et MDR

Actif sur le BK quiescent Fait l’objet d’un essai clinique Phase I

AUTRES VOIES DE RECHERCHE

Agents inhibant des voies métaboliques spécifiques

du BK Agents ciblant les gènes responsables de la virulence

du BK Nouvelles méthodes d’administration (liposomes)

Utilisées chez le cobaye Immunothérapie associée aux antituberculeux

CONCLUSION

Nécessité de développer de nouvelles drogues antituberculeuses.

Désintérêt des laboratoires durant 30 ans Actuellement, multitude de produits testés Objectif: Nouvelle option thérapeutique en 2010

Drogues actives et peu coûteuses