CHIMIOTHERAPIE ET THERAPEUTIQUES CIBLEES

POUR LES TUMEURS CEREBRALES

Pr B Chauffert

Dpt d’Oncologie Médicale CHU Amiens

CAP HORNU 13 Octobre 2011 Chauffert.bruno@chu-amiens.fr

•  Le traitement des TC repose sur l’association de chirurgie et de radiothérapie

•  La chimiothérapie joue un rôle croissant

GLIOBLASTOME

GLIOBLASTOME (hyper-vascularisation, nécrose)

Médicaments avant 2005 •  Nitroso-urées

–  Alkylants (adduits de l’ADN) –  BCNU (Bélustine) per os –  CCNU (Carmustine) IV –  Fotémustine (Muphoran) –  BCNU dans une matrice de polymère (Gliadel)

–  Toxicité ++ •  Hématologique (plaquettes) •  Leucémogènes •  Fibrose pulmonaire (EFR +++) •  Nausées (Sétrons +++)

–  Faible taux de réponse 10 % . Impact incertain sur la survie.

Médicaments < 2005 (suite)

•  Platines (cisplatine ou carboplatine)

•  Irinotécan (anti-topoisomérase I)

•  Etoposide (anti-topoisomérase II)

•  Méthotrexate (analogue acide folique) * lymphomes

Associations

•  PCV (procarbazine-carmustine-vincristine) – Oligodendrogliomes (Cairncross, 1994)

•  Carboplatine-Etoposide – Médulloblastomes et PNET

Oligodendrogliomes III (anaplasiques)

•  Schéma PCV de Cairncross (JCO, 1994) – Bélustine per os : 150 mg/m2 à J 1 – Vincristine: 2 mg IV à J7 et J 28 – Procarbazine (Natulan) per os 75 mg/m2/jour

de J 7 à J 28 – Reprise du cycle tous les 2 mois

•  Témodal: 200 mg/m2Jour x 5 jours / mois

Oligodendrogliomes III (suite)

•  Recherche de la codélétion 1p/19q – 70 % de réponses si délétion – 30 % si absence de délétion ou une seule

délétion

•  Chimiothérapie première par PCV ou Temodal

Médicaments > 2005

•  Témozolomide (Témodal) – Alkylant (adduits de l’ADN) – Dérivé du Déticène administré per os ou IV

– Toxicité •  Hématologique (plaquettes, aplasie) •  Rash allergique •  Nausées (Sétrons +/-)

Chemical structure of temozolomide.

Friedman H S et al. Clin Cancer Res 2000;6:2585-2597

©2000 by American Association for Cancer Research

LIAISON ADN : methylation at the N7 position of guanine, followed by methylation at the O3 position of adenine and the O6 position of guanine

Glioblastomes

•  Schéma de Stupp (NEJM, 2005)

– Chirurgie si possible ou biopsie stéréotaxique – Puis radiothérapie conformationnelle (60 gy) – Témodal concomitant

– Témodal d’entretien x 6 mois

From Stupp http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/11/2/165/F3

Essai EORTC : négatif !

Glioblastomes (récidives) •  Témodal semi-continu

–  75 mg/m2/j x 21 jours/28

•  Bélustine –  per os : 150-200 mg/m2, tous les 2 mois –  IV : 60 mg/m2/jour x 3 jours tous les 2 mois –  10 % de réponses => ??? Survie ?

•  Nouvelles drogues –  bévacizumab (Avastin)

Glioblastomes (récidives, suite) •  Vredenburgh : IRINOTECAN + AVASTIN

(ASCO 2006) •  Irinotecan

–  200 mg/m2 (si anticomitiaux non inducteurs) –  400 mg/m2 (si anticomitiaux inducteurs)

•  Bévacizumab (Avastin), monoclonal anti-VEGF –  10 mg/kg

•  Une cure tous les 15 jours

TGF Il1β, Il6 PGE2 COX2

EGF FGF IGF PDGF

P53 VHL

VEGF Angiogenèse

+

Ras Raf

Stress oxydatif

Hypoxie

HIF-1

+

+

MODULATEURS DE L’EXPRESSION DE VEGF

Facteurs impliqués dans la promotion de l'Angiogénèse Tumorale

Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Péricytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGFα

2

PDGF

bFGF

Cellules Endothéliales

1

3

AVASTIN™ (AC RECOMBINANT HUMANISÉ ANTI VEGF)

•  93% humain, 7% murin

•  Reconnait tous les isoformes du VEGF

•  Kd = 8 x 10-10 M

•  Demi-vie 17-21 jours

Transduction du signal activée par VEGF

Cellules Tumorale

s

Cellules Stromale

s

Cellules Endothéliales

Facteurs de transcription Protéases

Protéines de structure Métabolisme enzymatique

Prolifération Différentiation Dégradation enzymatique

Survie Migration

Angiogénèse

HuMV833

bevacizumab

BEVACIZUMAB / IRINOTECAN (Avastin / Campto)

DANS LES RECIDIVES DE GLIOMES DE HAUT GRADE (RESULTATS SUR

10 PATIENTS)

Séverine Guiu *, Nicolas Isambert *, Michel Flesch, Pierre Fumoleau*, Annick Desjardins* *, Bruno Chauffert *

* Centre GF Leclerc, Dijon * * Brain Tumor Center , Duke University, Durham NC

EXPERIENCE DU BRAIN TUMOR CENTER, DUKE UNIVERSITY (DURHAM, NC)

ASCO Mai 2006 * * Publié dans Clinical Cancer Research (J.Vredenburgh, Fév 2007)

•  Etude de phase 2, prospective, 32 patients

- Tumeurs gliales de haut grade : 9 gr III, 23 gr IV - Récidive après radiothérapie ± chimiothérapie - Bevacizumab / Irinotécan tous les 15 jours

•  Résultats :

- 20/32 (63%) de réponses en imagerie : 19 RP, 1 RC gr III : 6 RP, 3 stable gr IV : 1 RC, 13 RP, 8 stable, 1 progression - Survie sans progression à 6 mois: 38% (médiane: 23 semaines) gr III : 56% (médiane = 30 sem.) gr IV : 30% (médiane = 20 sem.) - Survie globale à 6 mois : 72%

•  Tumeurs gliales

* hyper-vasculaires * sécrètent du VEGF

•  Avastin ® * Anti-angiogénique * Ac monoclonal humanisé * piège le VEGF circulant

•  Indiqué dans cancer colo-rectal, sein, poumon et rein

•  Campto ® •  Dérivé de la camptothécine •  Inhibiteur de topoisomérase I •  Bonne pénétration de la

barrière hémato-encéphalique

•  Actif en monothérapie dans les gliomes récidivants : - taux de réponse de 0 à 15% ; - SSP à 6 mois 20% ( Friedman, Duke University, JCO,1999)

AVASTIN / CAMPTO : AMM en 1ère ligne dans le cancer colorectal métastatique

BEVACIZUMAB IRINOTECAN

DESCRIPTION des 10 PATIENTS

–  Inclusion : Mai 2006 à Février 2007

–  Gliomes récidivants : 7 glioblastomes, 1 astrocytome grade III, 2 oligos B

–  7 hommes / 3 femmes . Age médian : 43 ans [28-57]

–  Traitements initiaux : •  Chirurgie : 4/10 •  RT : 2 / 10 •  RT + Témodal : 3 /10 •  Chimio seule : 1 /10 (PCV )

Schéma d’administration de la Duke University

•  Irinotécan : –  125 mg/m2 en perfusion IV de 90 min si absence

d’anticomitiaux inducteurs (9/10)

–  340 mg/m2 en perfusion IV de 90 min si anticomitiaux inducteurs (phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, primidone, phénobarbital) (1/10)

•  Bevacizumab : –  10mg/kg en perfusion IV de 90min

•  1 cycle tous les 15 jours

Suivi •  Evaluation tous les 2 mois (IRM)

– Critères de Mac Donald : •  produit de 2 diamètres orthogonaux en IRM •  dose de corticoïdes •  réponse clinique

•  Surveillance –  NF-plaquettes

•  PNN>1500/mm3 ; plaquettes>100 000/mm3 –  ionogramme, créatinine, enzymes hépatiques, –  pression artérielle + bandelette urinaire

Résultats

•  Patiente de 40 ans •  Oligodendrogliome B •  RT initiale (08/2005) •  Récidive : PCV puis

Témodal ® ⇒ échec •  Hémiplégie+ aphasie •  Solupred 120mg/j

IRM INITIALE

REPONSE A 2 MOIS

Régression de l ’hémiplégie et de l ’aphasie ↓ Solupred 80mg/j Réponse IRM: ↓ 32% TTT toujours en cours SSR: 6 mois +

•  Patient de 42 ans •  Glioblastome •  Chirurgie + Stupp (08/2005) •  Récidive traitée par

Témodal® semi-continu ⇒ échec •  Troubles du comportement •  Pas de corticoïdes

IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS

Amélioration des troubles du comportement Réponse IRM : ↓ 43% TTT toujours en cours SSR : 7 mois +

•  Patient de 56 ans •  Astrocytome gr III •  Chirurgie initiale +

Stupp (07/2006) •  Progression sous

Temodal® d’entretien

•  Hémiplégie partielle + dysphasie

•  Solupred 140mg/j

IRM INITIALE

REPONSE A 2 MOIS

Amélioration clinique Solupred idem Réponse IRM : ↓ 51% TTT toujours en cours SSR : 4 mois +

•  Patient de 51 ans •  Oligodendrogliome A •  RT seule (06/2003) •  Récidive traitée par

Témodal® (04/2006) •  Hémiparésie, troubles

sensitifs, PF •  Solupred 40mg/j

IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS

Amélioration clinique Solupred idem Réponse = ↓ 62% TTT toujours en cours SSR 4 mois +

•  Patient de 51 ans •  Glioblastome •  Stupp initial (01/2006) •  Progression sous Témodal®

d’entretien puis BICNU •  Hémiplégie + aphasie •  Solupred 60mg/j

IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS Stabilisation clinique puis reprise évolutive Solupred : 40mg/j Réponse : ↓ 12% Actuellement soins palliatifs ( SSR 6 mois)

Autres réponses

•  Pte de 52 ans, glioblastome, progression sous Stupp :

»  Réponse IRM = 19% et amélioration clinique pendant 4 cures

»  Actuellement soins palliatifs : SSR 10 mois

•  Pt de 47 ans, glioblastome, chirurgie initiale puis

progression en cours de Stupp : »  Réponse IRM = 35% »  Ttt toujours en cours (SSR 3 mois +)

•  3 patients (2 GBM, 1 oligo B) : décès

Résultats

•  Réponses cliniques –  Améliorations : 6 –  Stabilisation : 1 –  Décès : 3

•  Réponses en imagerie

•  ↓ 10-30% : 2 •  ↓ 30-50% : 3 •  ↓ 50-70% : 2 •  Inévaluables : 3

•  Selon les critères de Mac Donald –  RC : 0 –  RP : 2 –  Réponses mineurs et

stabilisations : 5 –  Progressions : 0

Toxicités

•  Pas de toxicité hématologique ++ •  5 diarrhées, 1 nausées & vomissements •  2 épistaxis •  1 iléus digestif •  1 TVP •  1 épisode infectieux urinaire •  1 suspicion de leucoencéphalopathie à

l’Avastin® (coma régressif à l ’arrêt )

Conclusions

•  Courte série en accord avec les résultats de l’équipe de Friedman et al de la Duke University

•  Absence de réponse complète mais possibilité de réponses partielles ou de stabilisations durables

•  Diminution constante de la prise de contraste même si les dimensions tumorales varient moins

•  3 décès précoces et rapides (1 suspicion de

leucoencéphalopathie à l’Avastin®) –  2 décès sont survenus sur des maladies massives

Patient 1 (Oligo B)

Patient 2 (GBM)

IRM de 2 patients avec décès précoces

Perspectives

•  Prescription légitime en pratique en rappelant dans le PPS la référence : Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, … Friedman HS. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. 2007 Feb 15;13(4):1253-9.

•  Intégration précoce du schéma en néo-adjuvant

pour les GBM non résécables avant Stupp ? Projet ANOCEF ? PHRC ?

•  IRM de perfusion à évaluer

–  Limites des critères de Mac Donald

J0

4 cures

8 cures

Survival analyses.

Friedman H S et al. JCO 2009;27:4733-4740

©2009 by American Society of Clinical Oncology

Independent radiology facility (IRF) –determined maximum decrease from baseline sum of the products of diameters (SPD).

Friedman H S et al. JCO 2009;27:4733-4740

©2009 by American Society of Clinical Oncology

Mars 2011 Juillet 2011 après beva + TMZ

Stupp + Avastin terminé en septembre : va bien

Hémiparésie gauche quasi complète Statut neurologique normal

Mmme CO GI , 58 ans

NOM Situation initiale Evolution après TEMOBEVA néoadjuvant

Devenir après TEMOBEVA

Ba… Daniel HTIC, confusion Réponse majeure => Stupp

En RCC à 9 mois après irradiation

Co… Gilberte ½ plégie Réponse majeure En RCC à 1mois après irradiation

De… Alain Progression rapide ½ anopsie ; trouble cognitifs

Stabilisation Irradiation en cours

Go… Gerard Coma, ½ plégie Réponse majeure OMS 0

Irradiation en cours

Ad..Patrick Réponse mineure Non irradiable (bi-fronto-calleux)

Soins palliatifs

PROJET NENO ANOCEF Dépôt pour PHRC 2012

•  Introduction rapide d’un traitement dans les GBM avec Statut Neurologique 3 ou 4 (et/ou OMS 3-4)

•  Bras expérimental –  Beva IV tous les 15 jours + Temodal PO 5 jours –  Puis radiothérapie + TEMO CONCO / ADJ + BEVA

* Bras témoin : –  Temodal PO 5 jours –  Puis radiothérapie + TEMO CONCO / ADJ