les vaccins d’aujourd’hui et de demain
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Les vaccins d’aujourd’hui et de demain. Christophe Carnoy. Laboratoire d’Immunologie, Faculté de Pharmacie de Lille. 1798. E. Jenner. Vaccination contre la variole avec le virus de vaccine. L. Pasteur. 1880 - 1885. Cholera des poules ( Pasteurella multocida ) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Les vaccins d’aujourd’hui et de demain
Christophe Carnoy
Laboratoire d’Immunologie, Faculté de Pharmacie de Lille
1798 E. Jenner
Vaccination contre la variole avec le virus de vaccine
1880 - 1885 L. Pasteur
Cholera des poules (Pasteurella multocida)
Bacille du charbon (Bacillus anthracis),
Virus de la rage
Efficacité de la vaccination
Variole 10 millions 0 (depuis 1977)
Poliomyélite 350 000 800 (1998-2002)
Diphtérie 45 000 < 100
Tétanos 20 - 50 millions 250 000 -500 000
Avant Après
Nombre de cas annuels dans la monde
éradication
éradication?
Maladies infectieuses> 25 %15 millionsMaladies
cardiovasculaires31 %
Cancers13 %
Autres6 %
Affections respiratoireset allergiques
9 %
Accidents11 %
Mortalitématernelle
5 %
Causes majeures de mortalité57 millions de morts annuelles, toutes causes confondues
Source OMS
Maladiesinfectieuses
45 %Accidents
11 %
Mortalitématernelle
2 %
Causes majeures de mortalitédans les pays à faible revenu
(Asie du Sud - Est et Afrique)
Maladiesnon transmissibles
35 %
Malnutrition1 %
Mortalitépérinatale
6 % Source OMS
Causes majeures de mortalitéchez les enfants de 0 à 4 ans
Maladiesinfectieuses
63 %
Accidents6 %
Maladiesnon transmissibles
8 %
Malnutrition3 %
Mortalitépérinatale
20 %
Source OMS
Nouvelles maladies
HIV, fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS,
grippe aviaire, prions….
Nouvelles épidémies
Tuberculose, cholera, infection à E. coli entérohémorragique….
Multiplication des déplacements
contact avec différents écosystèmes, concentration dans les villes
Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques
Mycobactérium tuberculosis, Staphylococcus aureus….
Maladies infectieuses = cause majeure de mortalité dans les PVD
Paludisme, schistosomiase, trypanosomase, leishmaniose, lèpre,
HIV, HBV...
Et pourtant….
I. Bases immunologiques de la vaccination
Vaccin = antigènes qui induisent une réponse immunitaire spécifique (humorale ou
cellulaire ) lorsqu’ils sont administrés chez l’homme (ou l’animal)Taux d
’anti
corp
s
Temps1ère injection 2ème injection
Vaccination (Réponse primaire)
Infection ou rappel(Réponse secondaire)
Vaccination = induction d’une réponse immunitaire protectrice sans pathologies
Vaccination = immunisation active qui induit une mémoire immunitaire
D ’après Revillard, De Boeck Ed
Activation LT, LB mémoires -> réponse secondaire (plus forte, plus rapide)
Cinétique de la production d’anticorps
Activation LT, LB naifs -> réponse primaire
Les lymphocytes sont la base de la mémoire immunitaire
LB naif
hypermutation somatiques
commutation isotypique
IgM -> IgG / IgA
organes lymphoides secondaires (centre germinatif)
plasmocytes
LB mémoires
LT naif
antigène
LT effecteurs
LT mémoires (CD45RO)
II. Les éléments de la mémoire immunologique
153 spécialités pharmaceutiques vaccinales avec une AMM pour 21 pathologies infectieuses
Fraction antigéniqueVivant atténué Entier inactivé
tuberculose (BCG)
poliomyélite oral (Sabin)
fièvre Jaune
rougeole
oreillons
rubéole
varicelle
Protéique
Tétanos
Diphtérie
grippe
hépatite B
coqueluche
Polysaccharidique
Haemophilus
Méningocoque (A, C, Y W135)
pneumocoques
salmonella typhi
rage
poliomyélite injecté (Salk)
coqueluche
hépatite A
encéphalite à tiques
leptospire
choléra
III. La situation actuelle en France
III. A. Agents pathogènes vivants atténués
Caractéristiques
Microorganisme ayant perdu sa virulence mais ayant conservé son antigénicité
(3 méthodes : empirique, « jenerienne », moléculaire)
Multiplication dans l’organisme (vaccin vivant)
Administration par voies naturelles possible -> production d’IgA possible
Réaction de type humorale et cellulaire -> protection contre germes intracellulaires
Efficacité, faible coût, facilité de production, une seule injection
Contre-indiqué pour les personnes immunodéprimées
LimitesEffets secondaires, Phénomène de réversion possiblecontamination par des virus de la culture
Ex: BCG, ROR, polio (Sabin), Fièvre jaune….
Microorganismes traité par agent chimique ou physique pour ôter le pouvoir pathogène
Généralement moins toxique et plus stable à températures élevées (pour PVD)
Nécessité d’adjuvant (hydroxyde d’aluminium)
Nécessité de plusieurs administrations
Mauvaise réponse cellulaire -> Pb germes à croissance intracellulaire
Production d’IgG circulant. Pas d’IgA
III. B. Les agents pathogènes entiers inactivés
Caractéristiques / limites
Ex: Bordetella cellulaire, polio (Salk), grippe...
III. C. Les fractions antigéniques
Caractéristiques
Toxines inactivées mais pouvoir antigénique conservé (anatoxine)
Efficace dans maladies infectieuses liées uniquement à la présence de la toxine
Nécessité d’adjuvants (sels d’aluminium)
Sous-unités polyosidiques inefficaces chez l’enfant
Nécessité de plusieurs injections
Ex: Tétanos, diphtérie, HBV, Haemophilus….
3 vaccins conjugués pour 3 pathogènes inducteurs de méningite chez le nouveau-né:
le pneumocoque, H. influenzae de type b, le méningocoque de groupe C
Réponse thymo-indépendante
Pas de mémoire
Anatoxine tétanique ou diphtérique
mémoire
Réponse thymo-dépendante
protéine
Vaccinations obligatoires
BCG, diphtérie, tétanos, poliomyélite
Vaccination recommandées
coqueluche, rougeole, oreillons, rubéole, H. influenzae, hép B
En France
III. D. La couverture vaccinale en France en 2001 BEH 36/2003
- Couverture élevée pour diphtérie, tétanos, poliomyélite, et coqueluche (87-95%)
- Bonne couverture pour Hib
méningite à Hib chez les moins d’un an: 33 / 100 000 en 1992 à 1.4 / 100 000 en 2000
- couverture insuffisante pour rougeole, rubéole, oreillons (<83% en moyenne, fortes
variations géographiques)
- Hépatite B: couverture des 16-24 ans 74-83% / couverture de 24 mois 30%
vaccin hexavalent retiré
Tx de couverture à 2 ans = 85%
Tx de couverture nécessaire pour l’éradication = 95% (OMS)
=> risque d’apparition d’épidémies
ex la rougeole:
- Rappels chez l’adulte insuffisant surtout pour le tétanos
160 cas déclarés entre 1996 et 2001 chez plus de 70 ans
dégradation de la couverture vaccinale avec la fin du service militaire
Le paradoxe de la coqueluche
Après 30 années de vaccination, recrudescence de la coqueluche chez le nouveau né !
(Tx de couverture > 90% en primovaccination)
Perte progressive de l’immunité après 4 injections sans autre rappel
=> infection des adultes (réservoir) => contamination des nourrissons
Vaccination => modification de l’épidémiologie de la coqueluche
Nouvelles recommandations: adultes susceptible de devenir parentslors d’une grossesse pour les membres du foyerle plus tôt possible près l’accouchement
en attendant le monovalent, utilisation du vaccinTdCaPolio
Le cas du BCG: doit-on continuer à vacciner?
En Europe, France et Grèce maintiennent une vaccination entre la naissance et 6 ans
OMS -> Inutilité de la revaccination
Estimation du nombre de cas évité / le BCG: entre 10 et 250
Efficacité contre méningites, miliaires tuberculeuses 64 - 86%
Suède arrêt de la vaccination en 1975Avant 0.8 cas / 100 000 à 3.9 / 100 000
Pour
Efficacité contre formes pulmonaires <50%
Contre
Impossibilité d’utiliser le test tuberculinique pour diagnostiquer d’une primo-infection
BCGites
CSHPF -> suppression de la revaccination et des IDR de routine
Primovaccination dans les zones à risque, pour des populations à risque?
nouveau-né
dès 2-3 mois
9 mois
Entre 16 et 18 mois
15 ans
BCG
DTPC (3 injections espacées de 1 mois)
Rougeole
DTPC (rappel 1 an après la 3ème injection)
TP (rappel par 2 injections espacées de 1 mois)
programme vaccinal minimum pour les enfants (OMS)
Les pays en voie de développement
Rappuoli, Nat Med 2004, 10:1177
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
Challenges de la voie orale
• Dégradation enzymatique
• Faible perméabilité des muqueuses GI aux grandes molécules
• Temps limité de passage
• Dégradation des protéines à cause du faible pH dans l’estomac
Prof Siepman
100 µm 10 µm
Morphologie (MEB)
Prof Siepman
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
Les adjuvants
Propriétés des adjuvants:
- induction réaction inflammatoire (formations de granulomes localement)
- modification de la présentation des Ag (réseaux, aggrégats)
-> augmente l’immunogénicité
- retard de l’élimination de l’Ag
- action sur les cellules présentatrices d’Ag (stimulation des co-signaux d’activation)
(notion de danger)
Les adjuvants utilisés
gels minéraux (phosphate d’aluminium,(hydroxyde d’alumine Al(OH)3))
entrent dans la composition des vaccins actuels, précipite les Ag
MF59C.1 à base de squalène (vaccin de la grippe)
Les adjuvants de l’avenir:
Les immunosomes:
Les virosomes = phospholipides + Ag à la surface
ex virus de la grippe
ISCOMs (Immuno Stimulating Complexes). Ø 35nm = antigène + QuilA(saponine) + qq lécithine, cholestérol
Les liposomes Ø 100nm
Les immunostimulants issu d’immunogènes bactériensMDP-A = MDP (muramyl dipeptide) + émulsion squalane-L-121dinucléotides déméthylés 5’-CpG-3’
Les cytokinesIL-2….
ou
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Les vaccins peptidiquesAg -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Utilisation de vecteursVecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes,
vecteur non réplication
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Les vaccins à ADNAg -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Les vaccins peptidiquesAg -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Utilisation de vecteursVecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Injection IM
Plasmide vaccinal
Gène de la protéine antigénique
sécrétionCMH I
CPA
CMH II
Les vaccins à ADN
N ARNm
LT cytotoxiqueLT CD8 mémoire
LB
Plasmocytes
Ac
LB mémoire
LT CD8
Immunité cellulaire
Immunité humorale
LT h mémoire
LT CD4
protéasome
Vaccinologie inverse
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Les vaccins à ADNAg -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Les vaccins peptidiquesAg -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Utilisation de vecteursVecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
La vaccinologie classique 5 - 15 ans
Développementindustriel etfabrication
VaccinationEtude de l’immunogénicitésur modèles animaux
Expression sur vecteursdu vaccin recombinant
Tests d’immunogénicité
Purification desComposants, clonage
Identification desComposants immunogènesSélection des
antigènescandidats
croissance exponentielle des séquences de génome bactérien
La vaccinologie inverse
Analyse informatiquecomplète de la totalitédu génome
Résultats et prédictions desCandidats- vaccins potentiels
Isof 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAACont 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAAIsof 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT.. Cont 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT..
Isof 1 ATTATATTCT TGTCATGTCTCont 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT
Isof 2 ATTATCTCCont 2 ATTATCTC
Expression sur vecteursdu vaccin recombinant
Développementindustriel etfabrication
VaccinationEtude de l’immunogénicitésur modèles animaux
1 - 2 ans
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Les vaccins anti-tumoraux
Les vaccins à ADNAg -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Les vaccins peptidiquesAg -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Utilisation de vecteursVecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Vaccinologie inverse
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Protection contre cancer du col de l’utérus par une vaccination par l’HPV
Gardasil (Merck) = particule virale vide
Essai clinique prometteur:
1200 femmes n’ayant jamais rencontré HPV
vaccinéesNon vaccinées
21 lésions précancéreuses Pas de lésions
Vaccination par les cellules tumorales
Cellules tumorales autologues
Cellules tumorales autologues
Irradiation+ adjuvant
sc
Transfection avec gènes d’activation
(cytokine…)
Lignées de cellules tumorales allogéniques
biopsie
Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes
IL-2
Lymphocytes infiltrants tumoraux activés
(TIL)
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Les vaccins thérapeutiques
Les vaccins à ADNAg -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Les vaccins peptidiquesAg -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Utilisation de vecteursVecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Les vaccins anti-tumoraux
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Vaccinologie inverse
Le vaccin thérapeutique, un nouveau concept. Une nouvelle efficacité ?
Vaccin thérapeutique(vaccinothérapie)
Rééducation du système immunitaire
Vaccin préventif(prophylaxique)
Prévenir une infection
Préparation vaccinale (Alvac vCP1433 et Lipo-6T) = virus canarypox portant les gènes nef, et pol
Essais de vaccin thérapeutique anti VIH chez l’homme
118 patients dont charge virale indétectable sous traitement (< 200 copies/ml)
4 injections (à 1 mois d’intervalle)
Etude 1: (48 patients)réponse CD4 spécifique (61%) et CD8 (55%)Pb dans 80% des cas reprise du traitement après 6-7 semaines.
Etude 2: (70 patients) vaccin + cure d ’IL-224% des patients vaccinés sans traitement 3 mois après la fin du traitement
Vaccination dans le cadre d’infections chroniques (HIV, HCV, HPV...)
Nom d’utilisateur: immunologiemot de passe: pharimmuno
Accès au site d’immunologie:=>Site de la Faculté de Pharmacie de Lille
=> Espace étudiant=> Espace réservé aux étudiants de la Faculté
Agents pathogènes vivants atténués
Caractéristiques
Microorganisme ayant perdu sa virulence mais ayant conservé son antigénicité(3 méthodes : empirique, « jenerienne », moléculaire)
Multiplication dans l’organisme (vaccin vivant)
Administration par voies naturelles possible -> production d’IgA possible
Réaction de type humorale et cellulaire -> protection contre germes intracellulaires
Efficacité, faible coût, facilité de production, une seule injection Limites
Effets secondaires, Phénomène de réversion possible
Exemples
BCG, ROR, polio (Sabin), Fièvre jaune….
Microorganismes traité par agent chimique ou physique pour ôter le pouvoir pathogène
Généralement moins toxique et plus stable à température élevées (pour PVD)
Nécessité d’adjuvant (hydroxyde d’aluminium)
Nécessité de plusieurs administrations
Mauvaise réponse cellulaire -> Pb germes à croissance intracellulaire
Production d’IgG circulant. Pas d’IgA
Les agents pathogènes entiers inactivés
Caractéristiques / limites
Exemples
Bordetella cellulaire, polio (Salk), grippe...
Fractions antigéniques
Caractéristiques
Toxines inactivées mais pouvoir antigénique conservé (anatoxine)
Efficace dans maladies infectieuses liées uniquement à la présence de la
toxine
Nécessité d’adjuvants (sels d’aluminium)
Sous-unités polyosidiques inefficaces chez l’enfant
Nécessité de plusieurs injections
Exemples
Tétanos, diphtérie, HBV, Haemophilus….
Une vingtaine de vaccin en essais cliniques
1 seul vaccin en phase III:
Vaccin Gp 120 (AIDSVAX ) randomisé, double-aveugle, contre placebo, sur 36 mois, 7 injections
Un vaccin contre le VIH est-il possible?
groupe placebo => 105 infectésgroupe vaccin => 106 infectés
Étude thaïlandaise
2546 toxicomanes volontaires
Les vaccins prophylactiques
VIII. Immunothérapie du VIH ?
Étude américaine
5108 homosexuels masculins + 309 femmes à risque
Pas de protection sauf dans quelques groupes ethniques (noirs)
Protéines cibles : Gp120, Gag, Pol, Nef,
Obtenir un vaccin produisant des Ac neutralisants
Induire une réponse cellulaire CD8+ efficace et à long terme
couplage ADN puis épitopes T (prime-boost)
utilisation d’adjuvant et cytokines (IL-2)
Multiplier les phases III dans les pays en voie de développement
combinaison des données internationales
3 challenges à relever pour envisager un vaccin:
pas de modèle animal d’infection à VIH
variabilité du virus élevé
risque de stimulation de réplication du virus par activation des cellules immunitaires
Les problèmes pour le développement de vaccin
…..