«La maladie du cancer:

Hier, aujourd‘hui, demain»Serge HAAN, Prof. Dr. rer. nat.

„Molecular Disease Mechanisms group“

Information

Réaction du corps

(mouvement, action ...)

communicationréponse

information

C‘EST UNE QUESTION DE COMMUNICATION

récepteur

communication

avec d’autres

cellules

messager

Réaction

(division, migration ...)

production et

libération

de messagers

cellule productrice

d’un signal cellule cible

production

de messagers

division

(proliferation)

spécialisation

(différenciation)

migration

LES REACTIONS DE LA CELLULE

cellule productrice

d’un signal

cellule cible

mort (apoptose)

LA RÉPONSE D‘UNE CELLULE DOIT ÊTRE BIEN DOSÉE

Durée de la réponse

Réponse

normale

Intensité de la réponse

Signal nouveau Signal

Trop intense

Trop longue

Pas assez

intense

Trop

courte

production excessive

de messagers

Cellule cibleTrop de récepteurs Arrêt du signal

inefficace

Activation messager

indépendante

(p.ex. par mutation)

Réaction trop intense de la cellule cible Risque de maladie

Papyrus Edwin Smith (~3000-1600 BC)

document égyptien traitant la chirurgie

8 cas de tumeurs ou ulcères de la poitrine

enlevés par cautérisation

Il est mentionné qu’il n’y a pas de traitement

Apperçu historique du cancer

Source:

Hippocrates Galen Celsus

(~400 BC) (~200 BC) (~50 BC)

carcinos

et

carcinoma

oncos cancer

Apperçu historique du cancer

L’ anesthésie et le

«centenaire de la chirurgie» (à partir de 1846)

William Morton

1880- opérations visant la tumeur et les ganglions adjacents (Bilroth/Handley/Halsted)

19e siècle: microscopie pathologie cellulaire

Mais: « chirurgie explorative »

à partir des 1970s: développement de l’imagerie médicale

(ultrason, tomographie (CT, PET),

résonance magnétique (IRM))

Guidage des seringues à biopsie, chirurgie endoscopique

Aujourd’hui: destruction moins invasive par cryochirurgie, lasers, ablation par

radiofréquence

Apperçu historique du cancer

Théorie de l’irritation

chronique

(~1850) R. Virchow

Inflammation et cancer

Apperçu historique du cancer

L’INFLAMMATION ET LE CANCER

L‘inflammation comme une force motrice pour le

développement de cancers?

Inflammation: Réponse du corps à des infections et des lésions

Elimination des pathogènes p.ex. production de molécules très aggressives

Réparation du tissue endommagé p.ex. production de messagers qui favorisent la

croissance et la divisions des cellules

Inflammations chroniques pouvant favoriser le développement d’un cancer:

• cancer du foie hépatite

• cancer du colon colite

• cancer de l’estomac ulcères dus à un infection à la bactérie helicobacter pylori

MAIS: le système immunitaire peut aussi éliminer des cellules

cancéreuses !

«Des cancers se présenteraient avec une fréquence incroyable si

le système immunitaire ne préviendrait pas le développement

continu de cellules cancéreuses. «

Paul Ehrlich (1909)

Infection

bactérielle

L’INFLAMMATION

ET LE CANCER

Natural killer cell

dendritic cell

macrophage

T lymphocyte

(CTL)

helper T-cell

T lymphocyte

(NK T-cell)

L’INFLAMMATION

ET LE CANCER

Les 3 «E» de la modulation du système immunitaire par les cancers:

ELIMINATIONtissu sain EQUILIBRIUM

tumor dormancy

and editing

ESCAPE

(échappement)

Système immunitaire

Natural

killer cell

T lymphocyte

(CTL)

T lymphocyte

(NK T-cell)

détection et

destruction

STOP

T. Beatson(~1896)

Thérapie hormonale

Aujourd’hui: cancer du sein: utilisation de médicaments (tamoxifène (1986),

inhibiteurs d’aromatases LHRH, etc.) pour inhiber l’action de l’oestrogène

- après résection des ovaires les

lapins ne produisent plus de lait.

résection chirurgicale des

ovaires sur des patientes atteintes

d’un cancer du sein avancé

cellule cancéreuse

cellule ciblecellule productrice

STOP

STOP

tamoxifène

Apperçu historique du cancer

Carcinogènes

K. Yamagiwa K. Ichikawa(~1915)

carcinogènes chimiques

(action de la goudron de houille sur des lapins)

Apperçu historique du cancer

CARCINOGENES

agents chimiques

Peyton Rous, 1911: cancer

dans des poulets du à un virus

Rous sarcoma virus

virus oncogènesagents physiques

Aujourd’hui:

WHO’s (IARC): Identification de plus de 100 carcinogènes chimiques, physiques et

biologiques

1761:

agents génotoxiquesagents non-génotoxiques

Irritation chronique

Suppression du système immunitaire

…

mutations

Aujourd’hui:

Hépatite virale cancer du foie

Papillomavirus c. du col de l’utérus

Epstein-Barr virus cancer du pharynx

HIV tumeurs cutanées

QU’EST-CE QU’UNE MUTATION?

cellule

normaleADN

gène 1gène 2

gène 3

etc.

code

génétique

protéine 1protéine 2

protéine 3

QU’EST-CE QU’UNE MUTATION?

réparation

gène 1

code génétique

correct

UVsubstances

toxiques

carcinogène

génotoxiques

code génétique

endommagé

cellule

normale

mutations multiples

causant des

dommages

irréparables

cellules cancéreuses(développement

d’une tumeur)

gènes

gardiens du

génome

« plan de

construction

correct »

gène 1

(avec mutation)

code génétique

modifié, muté

protéine 1 modifiée

réparation

fautive

cellule mutée(contenant la

protéine modifiée)

« plan de

construction

incorrect »

Apperçu historique du cancer

1ère chimiothérapie(1947)

« moutardes azotées »

dérivant du « gaz moutarde »

(arme chimique)

Chimiothérapie

CHIMIOTHERAPIEagents chimiothérapeutiques: visent à détruire

des cellules qui se multiplient rapidement,

principalement les cellules cancéreuses

Comment?p.ex. agents « alkylants »:

le « cisplatine »

division cellulaire

ne peut plus se faire

MAIS! action peu sélective des cellules saines peuvent être affectées

Apperçu historique du cancer

J. Watson F. Crick

(1953)

Structure de l’ADN

base pour la compréhension des modifications

génétiques lors du développement d’un cancer

(2003)

génome

humain

(20??)

thérapie génique

appliquée aux cancers

Apperçu historique du cancer

Principe des oncogènes et des

gènes suppresseurs de tumeurs

1970s – 1990s

Thérapie ciblée & Immunothérapie

(2010)

premier

vaccin

thérapeutique(c. prostate)

(2015)

vaccin

thér.(mélanome)

approvisionnement initial par des

vaisseaux sanguins existants

Les cellules cancéreuses induisent la

formation de nouveaux vaisseaux par

la libération de messagers spécifiques

administration d’anticorps ou de

molécules spécifiques ciblant les

messagers en question

LA THERAPIE CIBLEE D’AUJOURD’HUI

La croissance continue d‘une tumeur nécessite la formation de

nouveaux vaisseaux sanguins afin d‘approvisionner celle-ci avec

les nutriments nécessaires

STOP

EGF

Signal

moleküle

Signal-

moleküle

P

PP

P

P

P

P

P

P

P

Personne saine Patient 1 Patient 2

Cancer du côlon Cancer du côlon

P

P

P

P

Réponse normale(p.ex. prolifération)

Médicament(Cetuximab)

(Panitumumab)

STOP

messager

(facteur de croissance)

récepteur

EGF

EGF

EGF

EGF

EGF

EGF EGFEGF

EGF

EGF

STOPSTOP

EGF

EGF

EGF

EGF

protéine KRas

mutéeprotéine

(KRas)protéine

(KRas)

LA THERAPIE CIBLEE D’AUJOURD’HUI

concept de la thérapie personnalisée

L’IMMUNOTHERAPIE D’AUJOURD’HUI

Exemples:

- Production (au laboratoire) de messagers spécifiques (p.ex.

interférons) et administration au patient pour stimuler la

réponse naturelle du système immunitaire.

- Production d’anticorps ciblant des molécules qui se

trouvent seulement sur les cellules cancéreuses afin de les

bloquer ou de détruire les cellules cancéreuses

- Production de vaccins thérapeutiques (p.ex. cancer de la prostate

métastatique, mélanome métastatique )

Toute sorte de thérapie qui utilise des composantes du

système immunitaire ou des outils immunologiques.

L’IMMUNOTHERAPIE DE DEMAIN

apoptose

DC

cellule T

cytotoxique

cellule cancéreuse

Immunothérapie

cellulaire

vaccins

activation

modificateurs de

réponse biologiques

PD-1

PD-L1

anticorps« inhibiteurs de

point de contrôle »

LA MÉDECINE PERSONALISÉE

Médecine personnalisée: “une

forme de médecine qui utilise

les informations sur les gènes,

protéines et l’environnement

d’une personne pour prévenir,

poser le diagnostic, traiter la

maladie et suivre le traitement”

Efficacité

Toxicité

Ref: Pfizer.be

biomarqueurs

Inter-tumeur

hétérogénéité

Intra-tumeur

hétérogénéité

LA MÉDECINE PERSONALISÉE ET SES CHALLENGES

« cellules souches cancéreuses »

supposées les plus agressives et résistantes

comment surmonter le développement

de résistances contre les médicaments?

un défi principal pour les traitements de demain

HETEROGENEITE INTRA-TUMORALE, MICROENVIRONNEMENT et

MACROENVIRONNEMENT

LES DEFIS DE DEMAIN:

flore intestinale

tissu affecté

(microenvironnement)

COMBINAISON DES MEDICAMENTS LES TRAITEMENTS DE DEMAIN:

inhibiteurs de

point de contrôle

Radiothérapie

(angiogenèse,kinases, …)Inhibiteurs ciblés

Chimiothérapie

! Dosage, timing, mécanismes d’action

et effets secondaires!

Cytokines (p.ex. interféron)

vaccins(HPV, hépatite B)

LA THERAPIE GENIQUELES TRAITEMENTS DE DEMAIN:

Concepte développé depuis les 1970s

Premier patient traité en 1990 (maladie héréditaire)

Quelques cas mortels (p.ex. Jesse Gelsinger en 1999)

Principe

plasmide

(ADN)organe

ciblé

virus

AAV, adenovirus, lentivirus

LA THERAPIE GENIQUELES TRAITEMENTS DE DEMAIN:

Le début de

l’ère CRISPR/CAS

Source: Barbara J. Bailus

protéine CAS

CRISPR

ARN

guidante

bactérie

virus

LA THERAPIE GENIQUELES TRAITEMENTS DE DEMAIN:

Le début de

l’ère CRISPR/CASSystème CRISPR/CAS

introduit dans une cellule

humaingénome humain

à modifier

réparation induit

inactivation du gène

(NHEJ) réparation reconstituant le

gène en utilisant une copie

intacte (HDR)

réparation en utilisant

une séquence modifiée

selon les besoins (HDR)

Autres développements:

- Prévention (style de vie / vaccins …)

- Diagnostic précoce / biopsies liquides

- Chirurgie

- Radiologie

- Etudes in-silico

- …