Éditeur :Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C)

Professeur agrégé de médecineUniversité de Toronto

Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C :

Mise à jourChapitre 2 – Interactions médicamenteuses importantes avec

des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C en monoinfection ou en coinfection avec le VIH

Novembre 2012

Interactions médicamenteuses importantes avec des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C en

monoinfection ou en coinfection avec le VIH

Alice Tseng, Pharm.D., FCSHP, AAHIVP

Hôpital général de TorontoUniversité de Toronto

Aperçu

Passer en revue les principes des interactions médicamenteuses

Comprendre comment la pharmacologie des AAD contribue aux interactions médicamenteuses

Mettre l’accent sur les principales interactions médicamenteuses avec les agents contre le VHC

Décrire une stratégie d’identification et de prise en charge des interactions médicamenteuses

Identifier des ressources pertinentes sur les interactions médicamenteuses avec des agents contre le VHC

Interactions médicamenteuses

Pharmacodynamique Variation de l’effet pharmacologique d’un médicament Activité ou toxicité additive, synergique ou antagoniste

p. ex., ribavirine + AZT =  anémie Pharmacocinétique

Variation de la quantité de médicament(s) dans l’organisme

L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination peuvent être touchés

Les transporteurs ou le CYP450 y participent souvent

Interactions touchant le métabolisme des médicaments

La majorité des médicaments sont transformés en formes inactives avant l’élimination par le biais de réactions de phase I (oxydation) ou de phase II (conjugaison)

Le cytochrome P450 est principalement responsable des réactions de phase I Superfamille d’enzymes microsomiques à hème Principalement situées dans le foie et l’intestin grêle; se trouvent aussi

dans les reins, les poumons et le cerveau Le CYP 3A4, l’isoenzyme la plus exprimée, participe au métabolisme

d’environ 50 % des médicaments utilisés à des fins cliniques Autres : CYP 2D6, 2C9, 2B6, 1A2, etc.

Glycoprotéine P Transporteur transmembranaire d’expulsion qui empêche l’accumulation

des médicaments à l’intérieur des cellules; agit sur une vaste gamme de substrats. L’inhibition ou l’induction de cette protéine peut provoquer des variations significatives de l’exposition au médicament

Termes

Définition Effet de l’interaction Exemples courants

Substrat Agent principalement éliminé par une voie enzymatique spécifique

Le taux de dégradation d’un médicament dépend de la présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs de l’enzyme

antidépresseurs, azoles, benzodiazépines, statines, corticostéroïdes, inhibiteurs calciques, macrolides, rifamycines, inhibiteurs de la protéase/INNTI du VIH

Inhibiteur Agent qui fait concurrence à un autre médicament pour se lier au site de liaison d’une enzyme

Clairance réduite du médicament substrat; début d’action rapide et résolution de l’effet d’interaction

macrolides, azoles, inhibiteurs de la protéase du VIH

Inducteur Médicament qui stimule la production d’enzymes métaboliques supplémentaires

clairance accrue du médicament substrat; début d’action et résolution de l’effet interactif plus lents

anticonvulsivants, rifamycines, INNTI du VIH, millepertuis.

La pharmacologie du bocéprévir et du télaprévir

= +++  de potentiel d’interactions avec d’autres médicaments peut être significatif sur le plan clinique parfois imprévisible

Bocéprévir Télaprévir

Posologie 800 mg toutes les 8 heures avec de la

nourriture

750 mg toutes les 8 heures avec de la nourriture

(20 g de lipides)

Substrat CYP 3A4, P-gp, aldocétoréductase

CYP 3A4, P-gp

Inhibiteur CYP 3A4, P-gp CYP 3A4, P-gp, transporteurs rénaux (?)

Inducteur Aucun effet d’induction in vitro (in vivo?)

Conséquences potentielles des interactions médicamenteuses avec des AAD

Les interactions peuvent survenir de deux manières : les concentrations des AAD peuvent être modifiées

par un autre médicament; les concentrations des médicaments concomitants

peuvent être modifiées par un AAD.

Les conséquences potentielles comprennent les suivantes : Risque accru de toxicité Réduction de l’efficacité

Interactions avec les statines

La plupart des statines sont des substrats des enzymes du P450

Les AAD peuvent augmenter significativement les concentrations des statines : Atorvastatine :

130 % avec le bocéprévir,7,88 fois avec le télaprévir

Pravastatine : 60 % avec le bocéprévir

risque de toxicité, y compris la myopathie et la rhabdomyolyse

Bocéprévir Télaprévir

Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉES

Atorvastatine

On peut devoir la dose

d’atorvastatine; ne pas dépasser

20 mg/jour

CONTRE-INDIQUÉE

Pravastatine

Instaurer le traitement à la

dose recommandée et

surveiller les signes de toxicité.

possible avec les statines; utiliser avec prudence.

Rosuvastatine, fluvastatine

possible avec les statines; utiliser avec prudence.

[Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011. Communiqué de la FDA sur l’innocuité des médicaments contre le VIH/SIDA, 1er mars 2012]

Atorvastatine à 40 mg + bocéprévir : de 130 % de l’ASC de l’atorvastatine et

de 170 % de la Cmax p/r à l’atorvastatine seule

Recommander une de la dose d’atorvastatineen concomitance avec le bocéprévir; surveiller les symptômes de toxicité liés aux statines si l’atorvastatine est administrée à > 40 mg/j

Atorvastatine à 20 mg + télaprévir : ASC de l’atorvastatine 7,88 fois plus

L’association est contre-indiquée

Interactions entre l’atorvastatine et le bocéprévir ou le télaprévir

Hulskotte EGJ et al. HEP DART 2011,Koloa, Hawaï, affiche 122

Lee JE et al. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55(10):4569-74

0,010 10 20 30 40 50

0,10

1,00

10,0

100

Durée nominale (heures)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Avec télaprévir

25 000

30 000

20 000

15 000

10 000

5 000

00 8 16 24 32 40 48

Durée (heures)Con

cent

ratio

n de

l’at

orva

stat

ine

(pg/

mL)

Atorvastatine seuleAtorvastatine + bocéprévir

Sans télaprévir

Effet du télaprévir à l’état d’équilibre sur la pharmacocinétique de l’amlodipine à 5 mg

Inhibiteurs calciques L’amlodipine, le diltiazem, la

félodipine, la nifédipine, la nicardapine et le vérapamil sont des substrats du CYP3A4

Leurs concentrations peuvent être par le bocéprévir ou le télaprévir

Faire preuve de prudence, assurer une surveillance clinique

Envisager une diminution de la dose

Lee JE et al. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55(10):4569-74

de 179 % de l’ASC de l’amlodipine Surveiller les signes de toxicité liée à la dose

0,010 250

Durée nominale (heures)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Avec télaprévir

Sans télaprévir

20015010050

0,05

0,50

5,00

Médicaments antihypertenseursClasse Exemples Interactions

potentielles avec les AAD

Inhibiteurs de l’ECA

Énalapril, lisinopril, ramipril (excrétion rénale) Non prévues

ARA Losartan (conversion par le 2C9 >> 3A4 en métabolite actif) Candésartan, irbésartan (2C9)Éprosartan, olmésartan, telmisartan, valsartan (excrétion biliaire)

Effet possibleFaibleNon prévu

Bêta-bloquants

Propranolol (2D6, 3A4, 2C19), carvédilol (2D6, 2C9 > 1A2, 2E1, 3A4)Acébutolol, labétalol, métoprolol, pindolol (2D6)Aténolol, nadolol (rénal)

Possible

FaibleNon prévu

Inhibiteurs calciques

Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, vérapamil (3A4) Risque d’exposition aux inhibiteurs calciques; utiliser avec prudence

Diurétiques Hydrochlorothiazide, furosémide, spironolactone (excrétion rénale)Indapamide (2C9, 2D6, 3A4)

Non prévuPossible

Le traitement de la dépression chez les patients infectés par le VHC

Rôle dans le traitement

Exemples (voie du métabolisme) Interactions potentielles avec les AAD

Première intention

Escitalopram, citalopram (2C19, 3A4 >> 2D6) de 35 % avec le télaprévir; aucune interaction avec le bocéprévir

Deuxième intention

Paroxétine, fluoxétine (2D6), bupropion (2B6)Sertraline (2B6 > 2C9/19, 3A4, 2D6), venlafaxine (2D6 > 3A4), desvenlafaxine (UGT >> 3A4), mirtazapine (2D6, 1A3, 3A4)

FaiblePossible

Troisième intention

Nortriptyline (2D6)Imipramine (2D6, 1A2, 2C19, 3A4 > UGT)

FaiblePossible

Aucune donnée probante

Modafinil (3A4; inducteur du 3A4)Amantadine (non métabolisé)

Possible ; AADNon prévu

À éviter Duloxétine (1A2, 2D6) – CONTRE-INDIQUÉE Risque additif d’hépatotoxicité

Interactions avec la méthadone

La méthadone est métabolisée par le CYP2B6, le CYP2C19 et le CYP3A4,Taux de liaison aux protéines de 85 %; l’isomère R est l’énantiomère biologiquement actif

Interaction avec le bocéprévir :En présence du bocéprévir à des concentrations à l’état d’équilibre, l’ASC de la R-méthadone de 16 % et sa Cmax de 10 %; aucun effet clinique observé, y compris le sevrage des opiacés

La méthadone n’a aucun effet sur les concentrations de bocéprévir

Interaction avec le télaprévir :En présence de télaprévir à l’état d’équilibre, la Cmin de la R-méthadone de 31 %, la Cmax de 21 % et l’ASC de 21 %, mais la Cmin médiane de la R-méthadone libre était comparable avant et pendant l’administration concomitante du télaprévir. De plus, on n’a observé aucun symptôme de sevrage.

L’ajustement de la dose de méthadone a priori n’est pas nécessaire lorsqu’on instaure un traitement par un AAD, mais on recommande une surveillance étroite et un ajustement de la dose de méthadone au besoin.Hulskotte et al. 2012, Van Heeswijk et al. 2011.

L’administration concomitante de contraceptifs hormonaux avec des AAD

Les contraceptifs hormonaux peuvent être moins efficaces chez les femmes prenant le bocéprévir ou le télaprévir

Bocéprévir (Victrelis) : de 99 % de l’ASC de la drospirénone, de 24 % de l’ASC

de l’éthinyloestradiol Utiliser deux autres méthodes de contraception efficaces

pendant un traitement par le BOC et l’association PEG-IFN/RBV

La drospirénone (Yaz®, Yasmin®, Angelique®) est contre-indiquée

Télaprévir (Incivek) : de 28% de l’ASC, de 33 % de la Cmin de l’éthinyloestradiol Utiliser deux méthodes de contraception non hormonales

efficaces pendant un traitement par le TVR et pendant les deux mois suivant la dernière dose de TVR.

Garg V et al. 2011, Kasserra C et al. 2011.

Interactions avec les benzodiazépines

La majorité de ces molécules sont des substrats du CYP3A4

Risque de sédation excessive/prolongée Le midazolam et le triazolam oraux sont contre-indiqués

pendant un traitement par le bocéprévir ou le télaprévir Midazolam i.v. : Envisager une de la dose et une

surveillance étroite des signes de dépression respiratoire ou de sédation prolongée

Autres benzodiazépines : de la dose et surveillance Envisager l’utilisation de benzodiazépines glucuronidées :

Lorazépam, oxazépam, témazépamGarg V et al. 2012, Kasserra C et al. 2011.

Corticostéroïdes inhalés

Les corticostéroïdes sont des substrats du CYP3A4 possible de la concentration de corticostéroïdes, causant

une réduction significative des concentrations sériques de cortisol

Fluticasone et budésonide inhalés/par voie nasale : Si possible, éviter l’administration concomitante avec

des IP du VHC, surtout sur une période prolongée. Envisager l’utilisation d’un corticostéroïde associé à un

taux de suppression surrénalienne réduit (p. ex., béclométasone, ciclésonide)

Utiliser la dose la plus faible possible, envisager des options non stéroïdiennes

Foisy MM et al. HIV Med 2008;9:389-96. Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

Inhibiteurs de la PDE5(sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) sont des substrats du CYP3A4

Les AAD peuvent les concentrations Effets secondaires liés à la dose (céphalées,

vasodilatation, dyspepsie, troubles de la vue) Contre-indiqués avec les AAD si utilisés contre

l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP) Dans les cas de dysfonction érectile, utiliser une plus faible

dose du médicament avec un AAD : Sildénafil : 25 mg toutes les 48 heures, tadalafil :

10 mg toutes les 72 heures Ne pas utiliser avec le vardénafil

Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

Interactions entre les médicaments contre le VHC et ceux contre le VIH

Les difficultés en matière de traitement des patients infectés par le VHC et le VIH

Toxicités additives : Anémie : ribavirine, zidovudine, AAD SNC : interféron, éfavirenz

Potentiel d’interactions réciproques négatives Concentrations des agents contre le VIH Concentrations des AAD contre le VHC

Kiser JJ et al. Hepatology 2012; 55:1620-8Tseng A, Foisy M. Curr Infect Dis Report 2012; 14(1):67-82

Options de traitement antirétroviral (ARV) chez les patients prenant le bocéprévir ou le télaprévir

Bocéprévir Télaprévir

Inhibiteurs de la protéase (IP)

À éviter avec des inhibiteurs de la protéase potentialisés par le

ritonavir

Éviter le darunavir, le fosamprénavir et le lopinavir potentialisés par le ritonavir

Atazanavir/ritonavir OK

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Éviter l’éfavirenz Dose avec l’éfavirenz

Étravirine (?) Étravirine OK

Aucune donnée Rilpivirine OK

Inhibiteur de l’intégrase

Raltégravir OK

Maraviroc Aucune donnée potentiel de / du maraviroc; bienfait potentiel quant à la fibrose?

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Ténofovir OK

Éviter l’AZT (anémie)

La prise en charge des interactions médicamenteuses :1) Le bilan des médicaments

S’assurer que les dossiers relatifs aux médicaments sont à jour à chaque visite Médicaments sur ordonnance, produits en vente libre,

vitamines/produits à base de plantes, drogues à usage récréatif, inhalateurs et agents topiques ou utilisés au besoin

Confirmer les doses et les médicaments utilisés au besoin Inclure tous les nouveaux produits et les produits

abandonnés Sensibilisation du patient :

Encourager les patients à consulter un professionnel avant de prendre un nouveau supplément ou médicament sur ordonnance ou en vente libre

Communication avec les autres professionnels de la santé!

La prise en charge des interactions médicamenteuses : 2) Identification des interactions potentielles

Utiliser une approche systématique pour identifier les associations potentiellement préoccupantes

Mettre en pratique ses connaissances sur les caractéristiques pharmacocinétiques connues Chevauchement des voies du CYP, substrat, inducteur,

inhibiteur Indice de suspicion élevé pour certaines classes de

médicaments Utiliser les ressources d’information sur les médicaments à

jour : Monographies de produits, CPS, publications Résumés de conférences, sites Web spécialisés sur les

interactions médicamenteuses avec les agents contre le VHC

Médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (1)

Antagonistes de l’adrénorécepteur-1

Alfuzosine Hypotension, arythmie cardiaque

Antiarythmiques Quinidine, propafénone, amiodaroneFlécaïnide (TVR)

Arythmie cardiaque grave/mettant la vie en danger

Antimycobactériens Rifampicine Perte de réponse virologique

Dérivés de l’ergot Toxicité aiguë de l’ergot

Produits à base de plantes

Le millepertuis Perte de réponse virologique

Statines Lovastatine, simvastatineAtorvastatine (TVR)

Myopathie, y compris la rhabdomyolyse

Neuroleptiques Pimozide Arythmie cardiaque grave/mettant la vie en danger

Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

Médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (2)

Inhibiteurs de la PDE-5 SildénafilTadalafil (BOC); vardénafil (TVR)

anomalies visuelles, hypotension, érection prolongée, syncope

Agents sédatifs/hypnotiques

Midazolam et triazolam oraux

Sédation accrue ou dépression respiratoire

Autres Cisapride, astémizole, terfénadine

Arythmie cardiaque grave/mettant la vie en danger

Anticonvulsivants(BOC)

Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

Perte de réponse virologique

Contraceptifs oraux (BOC)

Drospirénone Hyperkaliémie

Antagonistes de l’aldostérone (TVR)

Éplérénone Hyperkaliémie

Triptans (TVR) Élétriptan Angiospasme coronarien, infarctus du myocarde, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire

Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

La prise en charge des interactions médicamenteuses :options thérapeutiques

Déterminer la signification clinique

Évaluer les options de traitement : Modifier la dose/la fréquence du traitement Remplacer par un autre agent Certains médicaments peuvent-ils être arrêtés

temporairement ou en permanence pendant le traitement par un AAD?

Tenir compte de la commodité pour le patient et des facteurs liés au coût

Les conseils au patient et la surveillance étroite sont cruciaux

Résumé

Potentiel élevé d’interactions pharmacocinétiques entre les antiviraux à action directe et d’autres classes de médicaments

Les conséquences peuvent inclure l’échec du traitement et la toxicité accrue

Les interactions peuvent souvent être prises en charge, mais nécessitent une sensibilisation accrue

Utiliser une approche systématique pour identifier et prendre en charge les schémas thérapeutiques individuels

Importance d’une équipe multidisciplinaire spécialisée comprenant un pharmacien

Générales Hansten PD. Science Med 1998;16-25. Kashuba ADM, Bertino JS Jr. Drug Interactions in Infectious Diseases,

2e édition, 2005:13-39. Metheny CJ et al. Pharmacotherapy 2001;21:778-96.

Interactions dans le cadre du traitement des infections au VHC et au VIH : Lundkvist J et al. Hepatology 2012;55:1620-8. Tseng et Foisy. Curr Infect Dis Rep 2012;14:67-82.

Internet Clinique d’immunodéficience de l’Hôpital général de Toronto;

www.hivclinic.ca Liverpool Pharmacology Group; www.hep-druginteractions.org www.hcvdruginfo.ca

Ressources additionnelles

La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de

toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la

recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie.

Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483.

Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc.

La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.