Éditeur :Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C)

Professeur agrégé de médecineUniversité de Toronto

Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C :

Mise à jourChapitre 6 – Médicaments contre le VHC en développement

autres que le bocéprévir et le télaprévir

Novembre 2012

Médicaments contre le VHC en développement autres que le bocéprévir

et le télaprévir

Stephen D. Shafran, M.D., FRCPC, FACPProfesseur, département des maladies

infectieusesFaculté de médecineUniversité de l’Alberta

Médicaments en développement contre le VHC infectant les humains

Antiviraux à action directe (AAD)

Médicaments autres que les AAD Peg-interféron lambda (IFN-) Tarabivirine

Promédicament de la ribavirine Taux de distribution plus élevé dans le foie que dans

les globules rouges contrairement à la ribavirine Moins de cas d’anémie qu’avec la ribavirine

Silibinine (extrait de Chardon-Marie, préparation pour administration intraveineuse)

Inhibiteurs de la cyclophiline (p. ex. l’alisporivir*)

* Développement interrompu en raison de cas de pancréatite

Peg-interféron lambda

Les récepteurs de l’IFN- (un interféron de type III) sont exprimés dans les hépatocytes mais dans un moins grand nombre d’autres cellules que les récepteurs de l’IFN-a (un interféron de type I).

Dans un essai de phase IIa mené auprès de patients jamais traités, une dose hebdomadaire de PEG-IFN- à 120 à 180 μg + RBV a provoqué, aux semaines 4 et 12, des réponses virologiques semblables ou supérieures à celles du traitement par PEG-IFNa-2a + RBV, avec une toxicité moindre1.

1. Muir A et al. AASLD 2010, résumé 821

EMERGE : PEG-IFN-λ/RBV p/r à PEG-IFNa-2a/RBV

PEG-IFNa-2a à 180 μg/sem. + RBV(n = 133)

PEG-IFN- à 120 μg/sem. + RBV(n = 128)

PEG-IFN- à 180 μg/sem. + RBV(n = 131)

PEG-IFN- à 240 μg/sem. + RBV(n = 134)

Patients jamais traités infectés au VHC de

génotype 1 ou 4 (n = 526)

Sem. 24 : GT2 ou GT3Sem. 48 : GT1 ou GT4

Zeuzem S et al. EASL 2011, résumé 1360

Étude EMERGE : PEG-IFN-/RBV p/r à PEG-IFNa-2a/RBV : Résultats préliminaires à la semaine 12

Paramètre (%)PEG-IFNa-2a PEG-IFN-

180 μg 120 μg 180 μg 240 μg

GT1/GT4 RVR 5,8 6,0 14,7* 16,5*

GT1/GT4 RVPc 38 55* 56* 56*

GT2/GT3 RVR 31 43 76* 67*

RVPc GT 2/GT 3 86 90 97 83

Myalgie 30 11 6,1 9,0

Fièvre 29 7 7 6

Hb < 10 g/dL 44 21 15 13

NAN < 750 15 0 0,8 0

Plaquettes < 25 1,5 0 0 0

Bilirubine conjuguée 2,3 5,5 8,5 19,7

Zeuzem S et al. EASL 2011, résumé 1360* p < 0,05 comparativement au PEG-IFNa-2a

Les taux de RVS sont comparables entre le groupe recevant le PEG-IFN- p/r à celui recevant le PEG-IFNa-2a

La dose de 180 μg de PEG-IFN- a été sélectionnée pour les essais de phase III

EMERGE : PEG-IFN-/RBV p/r à PEG-IFNa-2a/RBV : Efficacité et innocuité comme traitement contre les génotypes 2 et 3

Nombre réduit d’événements indésirables et d’élévations du taux d’ALAT/AST avec le PEG-IFN-

Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 10

RV

S 2

4 (%

)

0

40

60

80

100

65,5

20

75,9

60,053,3

n = 29 29 3030Lambda120 µg

Lambda180 µg

Lambda240 µg

Alpha180 µg

Événements indésirables (%)Lambda180 µg(n = 29)

Alpha180 µg(n = 30)

Hb < 10 g/dL ou∆ > 3,4 g/dL 6,9 44,8

Réduction de la dose de RBV(associée au taux d’Hb) 0 23,3

Neutrophiles < 750/mm3 0 27,6

Plaquettes < 100 000/mm3 0 24,1

Réduction de la dose de PEG-IFN(raisons hématologiques)

0 23,3

Taux d’ALAT/AST > 5 à 10 x LSN 6,9 13,3

Protéines encodées par le génome du VHC : Trois cibles validées et quatre classes d’AAD

Région5’UTR

Région3’UTR

ARN 9,6 kb

Polyprotéine

Polyprotéine

Traitement de la polyprotéineC E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS5A NS5BCapside Glycoprotéines

d’enveloppeProtéase Sérine

ProtéaseHélicase Liaison

ARNARN polymérase ARN dépendante

NS4BCofacteur SérineProtéase

D’après Asselah T, et al. Liver International 2011; 31 Suppl. 1:68-77

NS5BInhibiteurs de la polymérase

Analogues nucléosidiques Analogues non nucléosidiques

3

3 4

NS5Ainhibiteurs

2

2

NS3-4AInhibiteurs de la protéase

1

1

Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (1)

Inhibent le clivage de la chaîne polyprotéinique virale, facteur essentiel à la réplication du VHC

Très actifs contre le génotype (GT) 1 Une seule mutation du nucléotide dans la région NS3

(R155K) provoque une résistance dans les cas d’infection par le virus de GT1a. Il faut toutefois deux mutations pour qu’il y ait résistance dans les cas d’infection par le virus de GT1b.

Certains présentent une activité contre les infections de génotypes autres que le GT1, mais il existe très peu de données cliniques pertinentes.

Les IP NS3 de « première génération » (bocéprévir et télaprévir) sont des cétoamides linéaires et sont associés à l’anémie;

Les IP NS3 de « deuxième génération » sont macrocycliques et ne sont pas associés à l’anémie.

Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (2)

Les deux IP les plus développés après le BOC et le TVR sont le siméprévir (TMC-435)1 et le faldaprévir (BI-201335)2. Ces deux produits font actuellement l’objet d’études cliniques de phase III utilisant l’association PEG-IFN + RBV comme témoin actif; les résultats seront connus au début de 2013.

Le siméprévir et le faldaprévir sont administrés 1 f.p.j. (à 150 et à 120 mg, respectivement) et n’aggravent pas l’anémie causée parPEG-IFN + RBV.

Le siméprévir est associé à une augmentation de la bilirubine découlant de l’inhibition réversible des transporteurs OATP1B1 et MRP2.

Le faldaprévir est un inhibiteur de la glucuronyl transférase et peut provoquer un pseudo-syndrome de Gilbert (comme c’est le cas de l’atazanavir, inhibiteur de la protéase du VIH).

Le faldaprévir est également associé à des éruptions cutanées et à la photosensibilité.

1. Fried MW et al. AASLD 2010, résumé LB-52. Sulkowski M et al. EASL 2011, résumés 60 et 66

Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (3)

Deux IP NS3 (le danoprévir1 et l’ABT-4502) sont en cours de développement pour être administrés avec le ritonavir à faible dose.

Le ritonavir, un inhibiteur de la protéase du VIH, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il augmente l’exposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4.

D’autres IP NS3 sont en cours de développement, notamment l’asunaprévir (BMS-650032), le MK-5172, le GS-9451 et le sovaprévir (ACH-1625). Par contre, on a mis fin au développement de plusieurs autres IP.

1. Rouzier R et al. EASL 2011, résumé 622. Lawitz E et al. EASL 2011, résumé 1220

Inhibiteurs de la NS5A du VHC

1. Gao M et al. Nature 2010; 465:96-1002. Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012; 12(9):671-7

La NS5A est une protéine sans fonction enzymatique connue, mais jouant un rôle précis quoique mal défini en matière de réplication virale.

Les inhibiteurs de la NS5A sont très puissants; leur mode d’action contre différents génotypes du VHC a été étudié au moyen de réplicons1. Ils sont significativement plus actifs en présence du génotype 1b que du génotype 1a.

Le daclatasvir, l’inhibiteur de la NS5A dont le développement est le plus avancé, est administré 1 f.p.j.. Il est évalué en phase III dans des patients infectés par le génotype 1 ou 4 et n’ayant jamais reçu de traitement. Des études de phase II sont également menées auprès de patients infectés par le génotype 2 ou 3 et auprès de patients coinfectés par le génotype 1 et par le VIH.

L’ABT-267 et le GS-5885 sont des inhibiteurs de la NS5A en phase II de développement clinique.

Les inhibiteurs de la NS5A n’ont pas démontré une toxicité qui leur est propre jusqu’à présent2.

Activité antivirale du daclatasvir associé au PEG-IFNa2a + RBV chez les patients infectés au VHC de génotype 1 et n’ayant jamais reçu de traitement

Placebo +PEG-IFNa-2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j

Daclatasvir à 10 mg 1 f.p.j. + PEG-IFNa-2a à 180 µg/sem. + RBV 1 000/1 200 mg/j

Daclatasvir à 60 mg 1 f.p.j. +PEG-IFNa-2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j

Patients infectés

par le VHC de GT 1 et

n’ayant jamais été traités

n = 48

Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012;12(9):671-7

Daclatasvir à 3 mg 1 f.p.j. + PEG-IFNa-2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j

Jour 1 Sem. 48 Sem. 72

RVS 24

Daclatasvir (DCV) avec PEG-IFNa-2a + RBV :Réponse virologique aux semaines 4 et 12 et RVS (ITT)

% d

es p

atie

nts

avec

AR

N d

u V

HC

nég

atif

(< 1

0 U

I/mL

par T

aqM

an d

e R

oche

)

RVR RVPc

PR PR + DCV à 3 mg PR + DCV à 10 mg

RVS 24

PR + DCV à 60 mg

0

20

40

60

80

100

8

42

25

42 42

58

8383 8383 83

92

Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012; 12(9):671-7

12 patients par groupe de traitement; la dose de 60 mg 1 f.p.j. a été sélectionnée pour les études de phase III

Inhibiteurs de la polymérase NS5B du VHC

La NS5B est une ARN polymérase ARN dépendante responsable de la synthèse de l’ARN viral

La polymérase virale est la cible « classique » des médicaments antiviraux (p. ex., ADN polymérase ADN dépendante dans le virus de l’herpès simplex et le virus varicelle-zona ou l’ADN polymérase ARN dépendante [transcriptase inverse] dans le VIH et le VHB)

Comme pour les inhibiteurs de la transcriptase inverse, il existe deux sous-types d’inhibiteurs de la NS5B,

Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques Ils agissent en tant que terminateurs de chaîne ARN Ils font fortement obstacle à la résistance Ils agissent contre tous les génotypes

Inhibiteurs non nucléosidiques Classe d’AAD la moins puissante Ils font faiblement obstacle à la résistance

Inhibiteurs de la polymérase NS5B du VHC :Médicaments ayant une activité antivirale chez les humains

Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques Méricitabine (RG-7128) Sofosbuvir (GS-7977/PSI-7977) VX-135 (ALS-2200)

Inhibiteurs non nucléosidiques Tégobuvir (GS-9190) Sétrobuvir (ANA-598) ABT-333 (INN principal d’Abbott) ABT-072 (INN secondaire d’Abbott) VX-222 BI-207127

Traitements oraux sans IFN pour lesquels des données sur la RVS sont disponibles

En date d’octobre 2012, 5 entreprises pharmaceutiques ont présenté des données d’études pilotes démontrant la possibilité d’obtenir une RVS dans de petits groupes de patients.

Jusqu’à présent, la majorité des traitements sans IFN continuent d’inclure la ribavirine.

Jusqu’à présent, une seule étude a été menée auprès de patients présentant une cirrhose (étude SOUND C-2).

L’association d’agents la plus courante dans les traitements sans IFN contre le VHC de génotype 1 est la trithérapie par un IP NS3, un inhibiteur non nucléosidique (INN) de la NS5B et la RBV.

Les traitements sans IFN ayant permis à des patients infectés par le GT 2 ou 3 d’obtenir une RVS sont le sofosbuvir en association avec la RBV ou avec le daclatasvir.

La RVS sans IFN : Le tout premier rapport (daclatasvir + asunaprévir chez des patients infectés par le GT 1 et ayant obtenu une réponse nulle)

Lok AS et al. EASL 2011; NEJM 2012;366:216-24

RVS obtenue par 2 patients sur 9 infectés par le GT 1a et par 2 patients sur 2 infectés par le GT 1b et ayant obtenu une réponse nulle à un traitement antérieur de PEG-IFN + RBV après 24 sem. de DCV + ASV (aucun patient ne présentait une cirrhose)

Les percées virologiques pendant le traitement étaient plus fréquentes chez les patients infectées par le GT 1a

7

5

4

3

2

1

6

0 1 2 3 4 6 8 10 12 16 20 24Po

st T

x 4

Post

Tx 

8Po

st T

x 12

Post

Tx 

24Po

st T

x 36

Post

Tx 

48

Taux

d’A

RN

du

VH

C (l

og10

UI/m

L)

Semaine

Limite inférieure de quantificationLimite inférieure de détection

SuiviDaclatasvir + asunaprévir

Bithérapie par le daclatasvir et l’asunaprévir x 24 semaines contre le VHC de GT1b

Réponse virologique (%)Répondeurs nuls

(n = 21) [6 IL-28B CC]

Inadmissibles/ intolérants à l’IFN

(n = 22)[16 IL-28B CC]

RVR à la semaine 4 52 86

RVPc à la semaine 12 91 91

Réponse à la FDT 91 86

RVS 24 91 64

Suzuki F, et al. EASL 2012, résumé 14

Étude menée au Japon Tous les patients étaient infectés par le génotype 1b Traités par l’asunaprévir (IP NS3) et le daclatasvir

(inhibiteur de la NS5A) x 24 semaines

Étude PILOT : IP NS3 + INN + RBV :Réponses virologiques n = 11, VHC de GT1, jamais traités, sans cirrhose; 8 cas de GT 1a,

3 cas de GT 1b Seuls des patients IL-28B CC ont été inscrits, afin qu’ils aient une forte

probabilité de sauvetage par PEG-IFN + RBV en cas d’échec du traitement oral

Tous ont été traités par ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j. +ABT-072 à 400 mg 1 f.p.j. + RBV à 1 000/1 200 mg/j

Lawitz E et al. EASL 2012, résumé 13

Sem. 4(RVR)

Sem. 12(FDT)

RVS 12 RVS 24Rés

ulta

ts n

égat

ifs a

u dé

pist

age

de

l’AR

N d

u V

HC

(%)

0

40

60

80

100

20

100 10091 91

82

RVS 36

11/11 11/11 10/11 10/11 9/11n/N

Étude CO-PILOT : IP NS3 + INN + RBV :Réponses virologiques Vu les résultats favorables obtenus dans l’étude PILOT, CO-PILOT a enrôlée

tous les génotypes IL-28B, ainsi que les patients n’ayant pas obtenu de réponse à PEG-IFN + RBV;

Tous étaient infectés par le génotype 1 et ne présentaient pas de cirrhose Dans l’étude CO-PILOT, on a utilisé un inhibiteur non nucléosidique de la

NS5B (ABT-333) différent de celui utilisé dans l’étude PILOT (ABT-072)

Poordad F et al. EASL 2012, résumé 1399

AR

N d

u V

HC

nég

atif

(%)

0

40

60

80

100

20

ABT-450/r à 250/100 mg 1 f.p.j+ ABT-333 + RBV

Patients jamais traités(n = 19; 17 de GT 1a, 2 de GT 1b)

ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j.+ ABT-333 + RBV

Patients jamais traités(n = 14; 11 de GT 1a, 3 de GT 1b)

ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j.+ ABT-333 + RBV

Patients n’ayant pas répondu à PEG-IFN + RBV*

(n = 17; 16 de GT 1a; 1 de GT 1b)

RVRRVRpRVS 4RVS 12

90 90 95 95

79 7993 93

77

5947 47

* 11 répondeurs partiels, 6 répondeurs nuls

Étude INFORM-SVR : IP NS3 + nucléoside + RBV comme traitement contre le GT 1 : RVS 12 par sous-type de VHC et génotype de l’IL28B

Données de patients traités par méricitabine + danoprévir/r + ribavirine pendant 24 semaines; aucun patient n’avait déjà été traité; aucun ne présentait une cirrhose

Les taux de RVS 12 étaient encourageants dans les cas de GT 1b, mais décevants dans les cas de GT 1a

Gane E et al. EASL 2012, résumé 1412

RV

S 1

2 (%

)

0

40

60

80

100

20

Dans l’ensemble CC Non CCGénotype de l’IL28B

n/N =

41

26

71

3227

5044

25

76

Tous (n = 64)GT 1a (n = 43)GT 1b (n = 21)

26/64 11/43 15/21 6/19 4/15 2/4 20/45 7/28 13/170

40

60

80

100

20

n/N =

68

Étude SOUND-C2 : IP NS3 + NN ± RBV :RVS 12 par groupe d’étude

N = 362; la plus vaste étude sur un traitement sans IFN menée jusqu’à présent Tous les patients étaient infectés par le GT 1, aucun n’avait déjà reçu de traitement, 10 % présentaient

une cirrhose Tous les patients ont reçu le faldaprévir à 120 mg 1 f.p.j. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Les patients ont été répartis aléatoirement en 5 groupes, 4 groupes recevant entre autres le BI-207127 à

600 mg 3 f.p.j. (3 groupes) ou à 600 mg 2 f.p.j. (1 groupe) pendant trois différentes durées de traitement. Le traitement du groupe ne recevant pas la RBV a été arrêté prématurément en raison du taux élevé de

rechute

Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 101

RVS 

12 (%

)

0

40

60

80

100

20

2 f.p.j.28 sem.+ RBV

3 f.p.j.28 sem.

(sans RBV)

3 f.p.j.28 sem.+ RBV

3 f.p.j.28 sem.+ RBV

3 f.p.j.16 sem.+ RBV

59 6156

39

BI 207127Posologie

48/81 49/80 43/77 53/78 18/46n/N

Groupe de traitement à une fréquence de 2 f.p.j. de l’étude SOUND-C2 : Taux plus élevés de RVS 12 chez les patients infectés par le GT 1b ou le GT 1a IL28B CC

Boehringer Ingelheim a décidé de mener des études supplémentaires sur ce schéma de 3 médicaments auprès des patients infectés par le VHC de GT 1b et de ceux infectés par le GT 1a qui présentent le GT de l’IL-28B CC

Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 101

RV

S 1

2 (%

)

n/N =

32

7584 82

1anon CC

1aCC

1bnon CC

1bCC

RVS selon le sous-type de l’IL28B et du VHC :2 f.p.j. pendant 28 sem. + RBV (ITT)

0

40

60

80

100

20

7/22 6/8 31/37 9/11

Sous-type du VHC et génotype de l’IL28B

Sofosbuvir (GS-7977)

Gane E et al. EASL 2012, résumé 1113

Inhibiteur nucléotidique de la NS5B Posologie uniquotidienne par voie orale sans interaction avec la nourriture Aucune toxicité décrite jusqu’à présent. Ils sont pangénotypiques Aucune percée virologique signalée jusqu’à présent Étudié en association avec la RBV, le daclatasvir ou le siméprévir* Dans le groupe de patients infectés par le GT 2 ou 3, l’association sofosbuvir +

RBV x 12 sem. a permis à 10 patients sur 10 d’obtenir une RVS 24 et l’association sofosbuvir + RBV x 8 sem. a permis à 10 patients sur 10 d’obtenir une RVS 12 (aucun d’entre eux ne présentait une cirrhose)

On a terminé l’inscription de tous les patients à deux essais contrôlés à répartition aléatoire de phase III menés auprès de patients infectés par le GT 2 et le GT 3 (incluant ceux présentant une cirrhose); les résultats seront présentés à l’EASL en 2013

Étude FISSION : Patients n’ayant jamais reçu de traitement répartis aléatoirement pour recevoir le sofosbuvir + RBV x 12 sem. ou le PEG-IFN + RBV x 24 sem.

Étude FUSION : Patients ayant subi un échec thérapeutique répartis aléatoirement pour recevoir le sofosbuvir + RBV pendant 12 sem. ou 16 sem.

* Aucune donnée sur le traitement par l’association sofosbuvir + siméprévir n’a été présentée

Sofosbuvir + RBV x 12 sem. :Résultats chez les patients infectés par le GT 1 et n’ayant jamais été traités

1. Gane E et al. EASL 2012, résumé 11132. Communiqué de presse de Gilead, 19 avril 2012

Dans l’étude ELECTRON, 25 patients sur 25 ont terminé le traitement; 22 patients sur 25 (88 %) ont obtenu une RVS 4 et 3 patients sur 25 (12 %) ont subi une rechute1

Dans l’étude QUANTUM, 17 patients sur 17 ont terminé le traitement; 10 patients sur 17 (59 %) ont obtenu une RVS 4 et 7 patients sur 10 (41 %) ont subi une rechute2

Le taux de RVS combiné des études ELECTRON et QUANTUM menées auprès de patients infectés par le GT1 et n’ayant jamais reçu de traitement est de 32 sur 42 (76 %)

Seuls des patients qui ne présentaient pas de cirrhose ont été inscrits à l’étude ELECTRON ou QUANTUM

Des études futures menées auprès de patients infectés par le GT 1 porteront sur :

des durées de traitement par l’association sofosbuvir + RBV prolongées

l’ajout d’un troisième agent antiviral

La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de

toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la

recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie.

Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483.

Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc.

La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.