les formes hereditaires de cancer du sein, de lovaire et de lendometre : mise au point et prise en...
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LES FORMES HEREDITAIRES
DE CANCER DU SEIN, DE L’OVAIRE
ET DE L’ENDOMETRE :
MISE AU POINT ET PRISE EN CHARGE
PLURIDISCIPLINAIRE EN 2009
Thierry FrebourgService de Génétique, CHU de Rouen
Inserm U614, Faculté de Médecine, [email protected]
Cancers du sein : 1/11
Formes héréditaires mendéliennes : 5%
Cancers du sein héréditaires : 1/220Cancers du sein héréditaires par mutation BRCA1 BRCA2 : 1/500
Cancers du sein : 40000 cas par an
Formes héréditaires mendéliennes : 2000 cas par an
En France 17 000 à 45 000 femmes de 30 à 69 ans auraient une mutation de BRCA1 ou BRCA2
Avignon
La Rochelle •• Niort
• Lille
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Le Mans
• Nancy
Vannes •
Le Havre •
• ClermontFerrand
• Dijon
Perpignan •
Montpellier •
Amiens •
• Nice
• Toulon
• Gap
Ajaccio •
Toulouse •
• St Etienne
• Colmar
Boulogne •
Lens •
• Tours • Bourges
• Rouen
• Grenoble
• Aix
• Valenciennes
Béziers •
• Charleville M
• Soissons
•Aubagne
• Troyes
• Orléans
• Angoulême
• Chalon sur Saône
• Thononles Bains
• Auxerre
Brest•
• Marseille
Bordeaux •
• Reims
• Besançon
Nîmes •
• Nantes
Caen •
• Limoges • Lyon
• Avignon
La Rochelle •• Niort
• Lille
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Le Mans
• Nancy
Vannes •
Le Havre •
• ClermontFerrand
• Dijon
Perpignan •
Montpellier •
Amiens •
• Nice
• Toulon
• Gap
Ajaccio •
Toulouse •
• St Etienne
• Colmar
Boulogne •
Lens •
• Tours • Bourges
• Rouen
• Grenoble
• Aix
• Valenciennes
Béziers •
• Charleville M
• Soissons
•Aubagne
• Troyes
• Orléans
• Angoulême
• Chalon sur Saône
• Thononles Bains
Avignon
La Rochelle •• Niort
• Lille
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Le Mans
• Nancy
Vannes •
Le Havre •
• ClermontFerrand
• Dijon
Perpignan •
Montpellier •
Amiens •
• Nice
• Toulon
• Gap
Ajaccio •
Toulouse •
• St Etienne
• Colmar
Boulogne •
Lens •
• Tours • Bourges
• Rouen
• Grenoble
• Aix
• Valenciennes
Béziers •
• Charleville M
• Soissons
•Aubagne
• Troyes
• Orléans
• Angoulême
• Chalon sur Saône
• Thononles Bains
• Auxerre
Brest•
• Marseille
Bordeaux •
• Reims
• Besançon
Nîmes •
• Nantes
Caen •
• Limoges • Lyon
• Avignon
La Rochelle •• Niort
• Lille
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Le Mans
• Nancy
Vannes •
Le Havre •
• ClermontFerrand
• Dijon
Perpignan •
Montpellier •
Amiens •
• Nice
• Toulon
• Gap
Ajaccio •
Toulouse •
• St Etienne
• Colmar
Boulogne •
Lens •
• Tours • Bourges
• Rouen
• Grenoble
• Aix
• Valenciennes
Béziers •
• Charleville M
• Soissons
•Aubagne
• Troyes
• Orléans
• Angoulême
• Chalon sur Saône
• Thononles Bains
Clichy St Cloud Kremlin Bicêtre
Villejuif
Paris• Bobigny
Boulogne
Clichy St Cloud Kremlin Bicêtre
Villejuif
Paris• Bobigny
Boulogne
ORGANISATION NATIONALE DE L’ONCOGENETIQUEInstitut National du Cancer
Mesures 22 et 23 du plan Cancer
- 90 sites de consultation, 63 villes - Rouen, CHU : T. Frebourg, A. Rossi, A. Chevrier
- Le Havre, CH : V. Layet - Caen, CRLCC : P. Berthet
- 23929 consultations par an (2006)
- 35 consultations / 100000 habitants
- 80 % des consultations : seins-ovaire, et colon-endomètre
Dans une tumeur : 100 mutations
=
LE CANCER EN 2009 : UNE MALADIE GENETIQUE
30000 gènes
Science 2006 Oct 13; 314 : 268-74.Science 2007 Nov 16; 318 : 1108-13.
< 15 : initiation,
progression survie
de la tumeurDriver mutations
80Reflets
de l’instabilitégénétique
Passenger mutations
Cancer sporadique
Altération somatique
Altérations somatiques
Cancer sporadique Cancer héréditaire
Altération somatique
Altérations somatiques
Altérations somatiques
Altération constitutionnelle
Sein 47 ans Ovaire 50 ans
Sein 39 ans Sein 50 ans
Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans
FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
Ovaire 57 ans
Sein 39 ans Sein 50 ans
Sein 33 ans
FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
Ovaire 60 ans
Sein 36 Sein 34 Sein 40
Sein 54
39 ans
Sein 42 Sein 45Sein 56
FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
17q21
13q12 BRCA2
BRCA1
King, 1990
Stratton, 1994
BCLC, 1993 Skolnick, 1994
Stratton, 1995
2cM
RÉPARATION DES CASSURES DOUBLE BRIN DE L’ADN PAR RECOMBINAISON HOMOLOGUE
BRCA1
Apoptose
TP53
Arrêt du cycle cellulaire
BRCA2
RAD51 Dss1
RAD50MRE11
NBS1
XRCC2
XRCC3
CHEK2
ATM
P
P
ATRP
MDM2
Lésions de l'ADN
ATM
TP53 CHK2Ser20
BRCA1Ser 9
88
MDC1
Thr 68
RAD50 Mre11 Nbs1
REPARATION DES CASSURES D’ADN
• Précocité < 50 ans
• Multifocalité
• Bilatéralité
• Canalaire in situ
• Médullaire
• Triple négatif, grade SBR3
• Chez l’homme
LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2
• Précocité < 50 ans
• Multifocalité
• Bilatéralité
• Canalaire in situ
• Médullaire
• Triple négatif, grade SBR3
• Chez l’homme
LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2
Gravité des cancers du sein BRCA1Croissance 2 fois plus rapide
Temps de doublement (BRCA1) : 28 jours !Madeleine Tilanus-Linsthorst, Rotterdam
2007
RISQUE CUMULE A 70 ANS DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRECHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DES GENES BRCA
Cancer du sein Cancer de l’ovaire
BRCA1 60 % 40 %
BRCA2 40 % 10 %
Population générale 10 % 1 %
RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DU SEIN
CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DES GENES BRCA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
30 ans 40 ans 50 ans 70 ans
Population
BRCA1, Antoniou,2003BRCA2, Antoniou,2003
Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130
RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DE L’OVAIRE
CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DU GENES BRCA1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
20 ans 40 ans 50 ans 70 ans
Population
King, 2003, 185delAG etgénotype
Antoniou, 2003, meta-analysis
Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130
RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DE L’OVAIRE
CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DU GENES BRCA2
Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
20 ans 40 ans 50 ans 70 ans
Population
King, 2003, 6174delTEt génotypesAntoniou, 2003, meta-
analysis
LE RISQUE TUMORAL VARIE CHEZ LES APPARENTÉS EN FONCTION DE L’ATTEINTE DU CAS INDEX
PORTEUR D’UNE MUTATION BRCA1
Simchoni et coll, Proc Natl Acad Sci USA, 2006
Risque cumulé de cancer du sein, en fonction du génotype de RAD51 135G>C, chez les porteuses de mutations BRCA2
Ris
qu
e c
um
ulé
(%
)
Age
RAD51 135GGHomozygotes fréquents
RAD51 135CCHomozygotes rares
(HR 3.18 p=0.0004).
AUTRES RISQUES TUMORAUX ASSOCIES AUX MUTATIONX DES GENES BRCA
BRCA1 Trompes
BRCA2 Pancréas – Prostate
QUAND ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC DE FORMES HÉRÉDITAIRES DE CANCERS DU SEIN / OVAIRE ?
• Précocité : avant 50 ans
• Histoire familiale : sein ovaire au niveau des 2 branches
• Multifocalité
• Cancer du sein chez l’homme
• Triple négatif (RO, RP, HER2) avant 40 ans
• Médullaire
Sein 67 ans Ovaire 50 ans
Sein 35 ans
Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans
PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
Sein 67 ans Ovaire 50 ans
Sein 35 ans
Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans
I. Identification chez le cas index de l’anomalie constitutionnelle des gènes BRCA1 et BRCA2
PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
DETECTION DE LA MUTATION CHEZ LE CAS INDEX
Détection d’une altération dans uniquement 20% des cas
Sein 67 ans Ovaire 50 ans
Sein 35 ans
Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans
PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
? ? ?
II. Diagnostic présymptomatique
IMPORTANCE DE L’ACCOMPAGNEMENT PSYCHOLOGIQUE DANS LE DIAGNOSTIC PRE-SYMPTOMATIQUE
EN ONCOGENETIQUE
2-3 semaines
2-3 semaines
4 semaines
I. Information en binôme psychologue / généticien :
transmission, risque, surveillance
II. Entretien avec le psychologue
III. Consultation avec le généticien en vue des prises de sang
IV. Rendu du résultat par le généticien en présence du psychologue
V. Entretien avec le psychologue, quelque soit le résultat
4 semaines
3 mois
Sein 67 ans Ovaire 50 ans
Sein 35 ans
Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans ?
PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
Wt/Wt Wt/Wt
Lever une angoisse illégitime et une surveillance médicale injustifiéechez les sujets non porteurs
Sein 67 ans Ovaire 50 ans
Sein 35 ans
Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans
II. Recherche chez les apparentés asymptomatiques de l’altération identifiée chez le cas index
PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
Wt/Wt Wt/Wt Wt/Mt
Spécificité Sensibilité
• Mammographie 92 % 44 %
• IRM 80 % 100 %
MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA
University of PennsylvaniaASHG meeting Los Angeles, Novembre 2003
IRM annuelle
Mammographie IRM Sens Spe Sens Spe
Kuhl, 2003 462 femmes 42,8 % 94,3 % 95 % 95,1 % AllemagneJ. Clin. Oncol. 2003; 21: 238
Kriege, 2003 1848 femmes 36 % 95 % 71 % 88 % HollandeJ. Clin. Oncol. 2003; 21: 238
Warner, 2001 196 femmes 43 % 86 % 86 % 26 %CanadaJ. Clin. Oncol. 2001; 19: 3524
Podo, 2002 105 patientes 13 % 100 % 100 % 87 %ItalieJ. Exp. Clin. Cancer Res. 2002; 21: 115
MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA
DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2
Données: Manchester 2007
Sensibilité Sens mammographie
S. Narod, Toronto 89% 23%534 femmes8 surveillances annuelles
R. Eeles, UK 77% 23%838 femmes2065 IRM
A.I. Hagen, Norvège 86% 50%491 femmes867 IRM
DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2
Sensibilité Sens mammographie
S. Narod, Toronto 89% 23%534 femmes8 surveillances annuelles
R. Eeles, UK 77% 23%838 femmes2065 IRM
A.I. Hagen, Norvège 86% 50%491 femmes867 IRM
Dutch MRI screening group 69% 44%6 Centres2300 femmes Cancers de l’intervalle : 20% (BRCA1) !
Données: Manchester 2007
LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004
• Recommandée sous réserve “d'une qualité de vie post-intervention compatible avec le niveau de protection attendu”
• Mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané et exérèse de la plaque aérolo-mammelonnaire
• Reconstruction immédiate
• Validation pluridisciplinaire de l’indication
• Accompagnement psychologique
• L'espérance de vie de la personne doit être au moins de 15–20 ans
• Avant 40 ans
Meijers-Heijboer et al, NEJM 345: 159 (2001)
INCIDENCE DES CAS DE CANCER DU SEIN APRÈS MAMMECTOMIE PROPHYLACTIQUE OU SURVEILLANCE
LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE SITUATION EN 2008
• Hollande 55%
• Angleterre 34-57%
• Etats -Unis 11%
• Australie 10%
• Allemagne 6%
• France 5%
Taux de satisfaction : 70 %Perturbation du sentiment de féminité : 25%Qualité des relations sexuelles : 25% des cas
ANNEXECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004
• Réduit le risque de cancer de l’ovaire : 80% à 95 %
• Réduit le risque de cancer du sein : 0.40 (0.18 - 0.92)
• RR cancer des trompes si mutation BRCA : x 50
• Coelioscopie + prélèvement liquide péritonéal
• Risque de découverte d’un cancer tubaire ou ovarien lors de l’intervention : 4.5 % à l’IC (Laki et al, Cancer 2007)
• Risque de cancer péritoine : 4.3% à 20 ans (Finch 2006) • Hystérectomie non indiquée sauf si utérus pathologique
• Age : après tout projet parental, après 40 ans
EN CONCLUSION
- Examen clinique tous les 6 mois à partir de 20 ans
- Surveillance par IRM mammaire annuelle en complément de la mammographie et de l’échographie à partir de 30 ans ou 5 ans avant le diagnostic le plus précoce si < à 34 ans
- Mastectomie prophylactique à envisager surtout chez les porteuses de mutations de BRCA1 entre 30 et 40 ans
- Annexectomie prophylactique après 40 ans
- Pas de contre-indication pour la contraception orale et THS jusqu’à 50 ans
Chez les porteuses de mutation BRCA1 BRCA2 et les femmes à risque élevé
Ne pas hésiter à orienter en consultation d’oncogénétique
FORMES HEREDITAIRES DE CANCER COLORECTAL
• Polypose Adénomateuse Familiale autosomique dominante (APC)
• Syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) ou syndrome de Lynch : 1/500
- Colon rectum +++- Endomètre +++- Intestin grêle- Tractus urinaire- Estomac- Ovaire
ccr < 50 ansccr
• Polypose Adénomateuse Familiale autosomique récessive (MYH)
Endomètre
Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans
Colon, 62 ans
Colon, 36 ans
SYNDROME DE LYNCH
Localisation Risque relatif Risque cumulé
Colon et rectum 10 50-60 % (hommes)30-40 % (femmes)
Endomètre 40 40 %
Estomac 10 5-10%Ovaire 9 7% Urothélium 15 5% Intestin grêle >25 4%
ESTIMATION DU RISQUE CUMULE A 70 ANS DANS LE SYNDROME DE LYNCH
EN 2009
LE CANCER DE L’ENDOMÈTRE DANS LE SYNDROME DE LYNCH
• Souvent le premier cancer • Age moyen au diagnostic : 48 ans
• 10 à 30% des cancers de l’endomètre avant 50 ans correspondent à un syndrome de Lynch
• Modalités de surveillance : échographie transvaginale -hystéroscopie et biopsies, à partir de 30 ans et tous les ans à tous les 2 ans Efficacité de l’échographie seule dans population à risque : 0
• Hystérectomie prophylactique préconisée après 40 ans après tout projet parental
MSH2 MSH6
MLH1/PMS2
MSH2 MSH6
MLH1/PMS2
MSH2 MSH3
MLH1/PMS2
MSH2
MLH1/PMS2
X
- Mésappariement d'une seule base
- Délétion ou insertion d'une seule baseMSH3ou
- Grande délétion ou insertion
- Lésion induite de l'ADN ?
LE SYSTEME MMR DE REPARATION DE L’ADN CHEZ L’HOMME
Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation
Inactivation somatique du second allèle
Instabilité somatique de séquences répétées
HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH
Phénotype RER(Replication ERror)
Instabilité Microsatellitaire
(MSI)
Signature moléculaire
dans les tumeurs
MSH2
INTERET DE L ’IMMUNOHISTOCHIMIE
Cibler l’altération moléculaire MSH2 MSH6
MLH1/PMS2
ExpressionExtinction
Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation
Inactivation somatique du second allèle
Instabilité somatique de séquences répétées
Inactivation somatique de gènes ciblesRécepteur de type II du TGF , IGFRII, BAX, CASP1, MSH3, MSH6…
HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH
Cancer
Pén
étra
nce
inco
mp
lète
Phénotype RER(Replication ERror)
Instabilité Microsatellitaire
(MSI)
QUAND EVOQUER LE SYNDROME DE LYNCH ?
Cancer de l’endomètre < 65 ans
Cancer colorectal ou cancer du spectre
2. Cancers primitifs multiples synchrones ou métachrones le premier < 50 ans
3. Cancer de l’endomètre < 50 ans de phénotype RER+
Adénocarcinome colorectalAdénocarcinome de l’endomètreAdénocarcinome de l’estomac Adénocarcinome de l’ovaireTumeur du bassinet et des voies urinaires
1.
Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans
Colon, 62 ans
Colon, 36 ans
WT/ mt
PRISE EN CHARGE DES FAMILLES ATTEINTES DE SYNDROME DE LYNCH EN 2009
WT/ WT WT/ WTWT/ mt
Mutation d’un gène MMR
SURVEILLANCE DES PORTEURS D’UNE MUTATION D’UN GENE MMR
Chromoendoscopie +++tous les 2 ans
à partir de 20 anset hystéroscopie
avec biopsieà partir de 30 ans
“Women with a known or suspected mutation in a DNA mismatch repair gene, or who are at risk based on a documented mutation in the family, should be offered annual endometrial biopsy beginning at age 30 to 35 years. Transvaginal ultrasound likely has no role in screening for endometrial cancer premenopausally but may assist in evaluating the ovaries and is recommended annually. Additional studies are necessary to define the most appropriate and effective gynecological cancer screening for women with Lynch syndrome”.
JAMA, September 27, 2006
SURVEILLANCE DES PORTEURS D’UNE MUTATION D’UN GENE MMR
Mutation d’un gène MMR
Colectomie prophylactique ?
Pas de recommandation
systématique
Hysterectomie prophylactique :
Après la ménopause
Chromoendoscopie +++à l’indigo carmin
tous les 2 ans à partir de 20 anset hystéroscopie /
échographie avec biopsie
à partir de 30 ans