revue pluridisciplinaire en neurologie

Revue pluR id isc ipl inaiRe en neuRologie

Mars 2013 • Volume 16 • n° 156 • 9 E • Cahier 1

dossier (p. 71)

d www.neurologies.frvasculaiRe

risque cardiovasculaire, cholestérol et statines : un communiqué de l’Académie Nationale de Médecine p. 68

Pierre Corvol, Joël Ménard et Jean-François Bach

MultiMédia

epi&Me : une nouvelle appli smartphone pour les patients épileptiques p. 98

epilepsies

devant une épilepsie pharmacorésistante : que peut-on proposer aux patients lorsque la chirurgie curative n’est pas possible ? p. 99

Hélène Catenoix et Alexandra Montavont

Une mutation du gène codant pour IDH1 (isocitrate déshydrogénase 1) peut intervenir

dans la réponse au PCV.

OligOdendrOgliOmes anaplasiques

Christine Lebrun et Marc P. Frénay

• Une avancée majeure : la chimiothérapie adjuvante par PCV• Résultats comparés des études de l’EORTC et du RTOG • Entretien avec le Pr Martin Van den Bent, de l’EORTC

• Comment interpréter les courbes de survie actuarielles de ces études ?

Cette publication comporte 2 cahiers : Cahier 1 (44 pages) et cahier 2 (4 pages)Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages)

Photo de couverture : © PDB - User Minutemen on de.wikipedia

sommaireMars 2013 • Vol. 16 • N° 156 • Cahier 1www.neurologies.fr

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Relectrice : Fanny Lentz • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Chef de publicité : Emmanuelle Annasse • Service Abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne 60205 Compiègne

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Revue pluR id isc ipl inaiRe en neuRologie

n ActuAlitÉs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 66

n opinion Risque cardiovasculaire, cholestérol et statines : communiqué de l'Académie nationale de Médecine . . . . . . . . . . . . . p. 68 Pierre Corvol et Joël Ménard (membres de l'Académie Nationale de Médecine et de l'Académie des Sciences), Jean-François Bach (membre associé de l'Académie Nationale de Pharmacie, ancien Directeur général de la Santé)

n DossieR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 71

oligoDenDRoglioMes AnAplAsiques

chimiothérapie adjuvante, des résultats très novateursDossier coordonné par Christine Lebrun

editorial - etude Rtog versus étude eoRtc : mêmes tumeurs, même chimiothérapie, mêmes résultats ? pas forcément... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 72Christine Lebrun (Nice)

n Réflexions sur l'étude de l'eoRtc : efficacité de la chimiothérapie adjuvante après radiothérapie et neurochirurgie, biopsie ou résection tumorale chirurgicale . . . . p. 73 Marc P. Frénay et Christine Lebrun (Nice)

n entretien avec Martin Van Den Bent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 82 Marc P. Frénay (Nice)

n l'étude du Rtog : place de la chimiothérapie précoce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 86 Marc P. Frénay et Christine Lebrun (Nice)

n Appréciation visuelle des statistiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 92 Marc P. Frénay (Nice)

n nouVelles technologies epi&Me : une application smartphone sur l'épilepsie . . . . . . . . . . . . p. 98

n le point suR... epilepsies pharmacorésistantes : que proposer au patient quand la chirurgie curative n'est pas possible ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 99 Hélène Catenoix et Alexandra Montavont (Lyon)

n Bulletin D’ABonneMent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 70n RenDez-Vous De l’inDustRie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 104

actualités de la profession

66 Neurologies • Mars 2013 • vol. 16 • numéro 156

Migraine

Nocertone® : maintien de la commercialisationL e laboratoire Sanofi, prenant en compte le

besoin exprimé de maintenir Nocertone® dans l’arsenal thérapeutique de la migraine, a annoncé, dans une lettre aux prescripteurs du 15 février, tout mettre en œuvre pour mettre de nouveau à dis-position cette spécialité. Un retour à une “situa-tion normale” est prévu avant début 2014, délai nécessaire à la reprise du processus de fabrica-tion. Dans la mesure où les stocks en pharmacie ne permettraient d’assurer le traitement que de 20

% des patients actuellement sous ce médicament, le laboratoire demande aux prescripteurs de bien vouloir ne réserver Nocertone® qu’aux patients migraineux déjà traités et pour lesquels aucun autre traitement n’est envisageable.Sanofi a par ailleurs engagé une réflexion avec des experts en lien avec des sociétés savantes pour mettre en place un projet de développement clinique permettant de renforcer le rapport béné-fice-risque de Nocertone®. ß

Imagerie

Un nouveau “Guide de bon usage des examens d’imagerie médicale”L a Société Française de Radiologie et la Société

Française de Médecine Nucléaire proposent, dans l’édition 2013, une actualisation de la version de 2005; Ce guide est coordonné par le Pr Philippe Grenier, radiologue à l’hôpital de La Pitié-Salpê-trière, membre de la SFR, et le Pr Jean-Noël Talbot, médecin nucléaire à l’hôpital Tenon, Fruit d’un travail collaboratif conduit sous l’égide de l’Autorité de Sûreté Nucléaire et de la Haute Autorité de Santé, il est destiné à améliorer de la qualité des soins et apporter des réponses à ces questions des professionnels de santé : • Face à quelle situation clinique est-il nécessaire de demander un examen d’imagerie médicale ? • Quel examen choisir afin d’optimiser le diagnos-tic et de limiter l’exposition aux rayonnements ionisants ?

• Comment évaluer l’exposition du patient aux rayonnements ionisants ? Et comment comparer le rapport efficacité-dose de chaque examen pour chaque indication ? • Comment adapter la demande d’examens aux be-soins spécifiques de certaines populations (enfants, femmes enceintes, femmes en âge de procréer) ? Ce guide est disponible gratuitement en ligne en mode déconnecté, afin de faciliter l’accès des pro-fessionnels de santé aux recommandations, à tra-vers les 400 symptômes et situations cliniques recensés, sur le site : http://gbu.radiologie.fr/. Il est complété par un didacticiel (http://beclere.sfrnet.org/SFR/Guide_du_bon_usage/player.html), qui per-met à chacun de se familiariser avec les différentes fonctionnalités du logiciel. En pratique, la recherche se fait par mots-clés, ou par spécialité. ß

Sommeil

Un dispositif pour surveiller les apnées du sommeilL e Réseau Morphée, regroupant des médecins

spécialistes du sommeil, édite un programme de télémédecine, Respir@dom, sélectionné par la DGCIS dans le cadre des Investissements d’avenir et soutenu par l’ARS d’Ile-de-France, et coor-donné par des industriels du secteur médical, des associations de patients et des prestataires de santé à domicile.Cette prise en charge par télésuivi permet un

recueil des données en temps réel depuis les ma-chines de PPC. Il est actuellement réservé à 200 patients inclus dans une étude d’évaluation mé-dico-économique qui se terminera fin novembre 2013. Il comprend un espace sécurisé sur un “Dos-sier Médical Sommeil (DMS)” en ligne, avec un tableau de bord récapitulatif du traitement pour les professionnels de santé. ß

Pour en savoir plus : Portail www.respiradom.fr

EN BREFAVC de l’enfAntDans le cadre du Plan AVC 2010-14, est créé un centre national de référence pour l’AVC de l’enfant coordonné par le Dr Stéphane Chabrier (pédiatre, CHU de Saint-Etienne), labellisé pour une durée de 5 ans.

frAnCe AlzheimerLe nouveau site France Alzhei-mer (www.francealzheimer.org) sur l’Alzheimer et les maladies apparentées est réorganisé autour de 7 rubriques : Actualités, Comprendre la maladie, Vivre avec la maladie, Etre aidé, La recherche scientifique, Soutenir la cause et Mobilisons-nous. L’infor-mation est hiérarchisée pour répondre aux des différents publics (patents, familles, grand public, chercheurs, profession-nels de santé). Des dossiers thématiques sont régulière-ment proposés sur des sujets d’actualité ou de fond (réforme financière de la perte d’autono-mie, entrée en établissement, avancées de la recherche... ).

BenzodiAzépines et démenCesL’étude Benzodem (publiée dans BMJ) confirme, dans la population des plus de 65 ans vivant à domicile, l’association entre benzodiazépines et risque de démence, dont la MA. Ces données sont conver-geantes avec les résultats préliminaires de l’Etude des 3-Cités pointant l’ensemble des psychotropes et pas seulement les benzodiazépines. L’ANSM a rappellé à cette occasion les règles de bon usage des benzodiazépines à visée anxiolytique et hypnotique.

OPINION


«La mise en évidence dans toutes les popula-tions de l’association des maladies cardiovas-culaires à la concentration dans le sang des

lipoprotéines qui transportent le cholestérol est l’une des plus grandes découvertes unanimement reconnues de l’épidémiologie contemporaine mondiale [1-3]. On meurt d’autant plus vite de maladie cardiovasculaire que sont élevées les concentrations sanguines de ces li-poprotéines, dites LDL. Cette observation a été rappor-tée autant pour les valeurs les plus basses que pour les valeurs les plus hautes comme le montrent les consta-tations faites dans certaines familles, qui sont ou proté-gées des maladies cardiovasculaires mortelles (valeurs basses) ou y sont exposées (valeurs hautes).

La découverte des mécanismes qui déterminent ces concentrations est l’une des plus belles de la médecine moderne. Michael Brown et Joseph Goldstein, prix Nobel en 1985, découvrent comment les récepteurs des lipoprotéines des cellules régulent la synthèse du cholestérol [4]. Akira Endo, prix Lasker en 2008, donne au monde les outils nécessaires à la synthèse et à la fabrication de plusieurs statines, aux caractéris-tiques pharmacologiques différentes [5].

En un quart de siècle, chez plus de 170 000 personnes, hommes et femmes, âgés de trente à quatre vingt ans, les scientifiques de tous les pays ont réalisé des études

rigoureuses sur les effets de ces médicaments [6, 7]. Ils ont démontré leur bénéfice dans la prévention de la ré-cidive des accidents cardiovasculaires. Ils ont ensuite démontré un effet bénéfique chez les adultes n’ayant pas encore eu d’accident cardiovasculaire.

Une baisse de 40 mg/dl de la concentration plasma-tique de LDL cholestérol réduit les accidents cardiovas-culaires majeurs d’environ 20 pour cent et la mortalité totale d’environ 9 pour cent [6, 7].

En association avec tous les progrès médicaux et so-ciaux des dix dernières années, les statines participent à une réduction continue des décès cardiovasculaires. En France, ceux-ci ont diminué de 40 pour cent entre 2000 et 2010, selon les données du CepiDc Inserm [8].

Les effets secondaires propres aux statines existent et sont connus. Ce sont des complications musculaires qui, si elles sont sévères, imposent l’arrêt du traitement.L’utilisation des génériques, diminuant le coût du trai-tement [9], le rend économiquement avantageux dans toutes les indications actuelles formulées par la Haute Autorité de Santé [10].

La recherche sur les lipoprotéines continue active-ment dans le monde entier, car les besoins de réduire les taux plasmatiques de LDL ne sont pas couverts par les seules statines, et des découvertes récentes [11] donnent de nouveaux espoirs pour les cas les plus graves ou les intolérances aux statines.

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Risque cardiovasculaire, cholestérol et statinesAcadémie Nationale de Médecine

Communiqué adopté le 19 février 2013

n Les informations actuellement diffusées dans la presse nationale sur la signification des

concentrations du cholestérol sanguin et les prescriptions de statines conduisent l’Acadé-

mie nationale de médecine à diffuser cet avertissement.� Pierre Corvol*, Joël Ménard**, et Jean-François Bach*

* Membres de l’Académie Nationale de Médecine et de l’Académie des Sciences. ** Membre associé de l’Académie Nationale de Mharmacie et Ancien Directeur général de la Santé.


OPINION

»Ce résumé de plus d’un demi-siècle de médecine conduit à recommander d’éviter tout arrêt d’une prescription de statine surveillée régulièrement par le médecin traitant et le pharmacien. Une méfiance injustifiée vis-à-vis de l’intérêt des mesures de la cho-lestérolémie et des prescriptions initiales de statines conformes aux recommandations actuelles aurait sur plusieurs années, plus de risque d’être dangereuse que bénéfique pour les personnes qui accorderaient crédit aux opinions défavorables diffusées largement dans la presse par quelques-uns.

Il est indispensable que chacun fonde son opinion sur la base des résultats bénéfiques validés en toute indépen-dance par l’ensemble du monde scientifique, tels qu’ils sont résumés dans ce communiqué. Le choix d’être trai-té pendant de nombreuses années relève de chaque per-sonne, complètement informée par le médecin traitant et le pharmacien, selon son histoire médicale complète, son âge, son sexe, ses antécédents familiaux, et son taux de lipoprotéines LDL dans le sang.

1. Epidemiological studies related to coronary heart disease: characteris-tics of men aged 40-59 in sevencountries. Keys A, Aravanis C, Blackburn HW, Van Buchem FS, Buzina R, Djordjevic BD, Dontas AS, Fidanza F, Karvo-nen MJ, Kimura N, Lekos, D, Monti M, Puddu V, Taylor HL. Acta Med Scand Suppl. 1966 ; 460 : 1-392.2. The development of coronary heart disease in relation to sequential biennial measures of cholesterol in the Framingham study. Kahn HA, Daw-ber TR. J Chronic Dis. 1966 May ; 19 (5) : 611-20.3. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEARTstudy): case-control study. Yu-suf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Lancet. 2004 Sep 11 17 ; 364 (9438) : 937-52.4. Role of the low density lipoprotein receptor in regulating the content of free and esterified cholesterol in human fibroblasts. Brown MS, Faust JR, Goldstein JL. J Clin Invest. 1975 Apr ; 55 (4) :783-93.5. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungal metabolites, having hypocho-lesterolemic activity. Endo A, Kuroda M, Tanzawa K. FEBS Lett. 1976 Dec 31 ; 72 (2) :323-6.

6. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 ran-domised trials. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Mihay-lova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. Lancet Lancet. 2012 Aug 11 ; 380 (9841) : 581-90.7. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore THM, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1.8. En ligne dans : www.cepidc.inserm.fr.9. Cost-effectiveness of statin therapy for primary prevention in a low-coststatin era. Lazar LD, Pletcher MJ, Coxson PG, Bibbins-Domingo K, Gold-man L. Circulation. 2011 Jul 12 ; 124 (2) : 146-53.10. Haute Autorité de Santé. Communiqué de presse : pour un bon usage des statines. 14 février 2013.11. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Nat Genet. 2003 Jun ; 34 (2) : 154-6.

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DOSSIER


Chimiothérapie adjuvante, des résultats très novateurs

dossier coordonné par Christine lebrun

editorial - etude rTOg vs étude eOrTC : mêmes tumeurs,

même chimiothérapie, mêmes résultats ? pas forcément... . . . . . . . p. 72

Christine Lebrun (Nice)

1 réflexions sur l’étude de l’eOrTC : efficacité de la chimiothérapie

adjuvante après radiothérapie et neurochirurgie, biopsie

ou réduction tumorale chirurgicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 73

Marc P. Frénay et Christine Lebrun (Nice)

• Entretien avec Martin Van Den Bent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 82

Marc P. Frénay (Nice)

2 l’étude du rTOg : place de la chimiothérapie précoce . . . . . . . . . p. 86

Marc P. Frénay et Christine Lebrun (Nice)

• Appréciation visuelle des statistiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 92

Marc P. Frénay (Nice)

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Dans ce dossier, vous trouverez l’analyse des deux essais, nord-américain et européen, qui démontrent l’intérêt d’une chimiothérapie

par PCV dans les oligodendrogliomes anaplasiques. Ce résultat est une grande nouveauté, même si l’on savait déjà que ces tumeurs avaient un cer-tain degré de chimiosensibilité en récidive. Même tumeurs, même chimiothérapie, mêmes résul-tats ? Pas forcément...On ne peut pas comparer au sens propre du mot les deux essais qui sont deux objets statistiques indépen-dants et par essence non comparables. On peut éven-tuellement les juxtaposer, mais beaucoup de diffé-rences méthodologiques les séparent : • dans l’essai du RTOG, il s’agit de tumeurs confirmées par relecture centralisée avant le traitement qui tenait compte du degré d’anaplasie, et la chimiothérapie par PCV est faite immédiatement après la chirurgie, selon un schéma intensifié ;• dans l’essai européen, la chimiothérapie par PCV effectuée à doses standard, et après la chirurgie et la radiothérapie ; c’est donc l’ensemble d’une séquence thérapeutique qui est étudiée plutôt que la chimiothé-rapie elle-même. Pourtant, dans les deux essais, il n’y a qu’un objectif principal qui est la survie globale et, pour l’essai euro-péen, la survie sans progression. Ceci est conforme à la méthodologie habituellement retenue des essais thé-rapeutiques testant un traitement adjuvant en oncolo-gie : l’objectif principal est la prolongation de la survie et non la survie sans progression.

Les résultats des deux essais montrent que la chimio-thérapie par PCV, quels que soient le dosage et le mo-ment où elle est effectuée, apportent un bénéfice sur la survie globale et la survie sans progression. Et ce bé-

néfice existe, que la tumeur soit pure ou mixte, qu’elle soit codélétée ou pas. Les études tiennent compte maintenant des analyses génétique et moléculaire des tumeurs.L’hétérogénéité des courbes de survie dans les deux études s’explique par le fait que la description histologique d’un tissu n’est pas complètement sup-portée par la biologie qui en règle le comportement. Les classifications histopronostiques viennent dans le prolongement de la pathologie pour en améliorer la performance mais ne gomment pas l’hétérogénéité. La biologie avec la recherche d’expression de la MGMT, IDH1 et la cytogénétique avec la recherche de codélé-tion 1p19q arrivent maintenant dans les laboratoires d’anatomopathologie. Il n’est pas encore clarifié en cli-nique si les traitements et leur ordre d’administration doivent être réfléchis en fonction de ces marqueurs. Les deux études montrent que ces marqueurs peuvent influencer la survie à long terme, mais aussi qu’ils ne sont pas spécifiques de la chimiosensibilité, ce d’autant que certains patients ayant en théorie un profil molé-culaire de mauvais pronostic ont une longue survie, preuve que le processus impliqué n’est pas unisciste. Enfin, les deux études utilisent la chimiothérapie par PCV. Aucune conclusion ne pourra être effectuée avec une autre séquence thérapeutique ou une autre molé-cule. n

Correspondance

Dr Christine Lebrun

Service de Neurologie

Fédération de neuro-oncologie

CHRU de Nice - Hôpital Pasteur - BP 69

30 Voie Romaine - 06002 Nice Cedex

E-mail : [email protected]

etude rTOg vs étude eOrTC : mêmes tumeurs, même

chimiothérapie, mêmes résultats ? pas forcément...

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Neurologies • Mars 2013 • vol. 16 • numéro 156 73

La chimiosensibiLité des oLigodendrogLiomes anapLasiquesLes oligodendrogliomes anapla-siques (OA) et les gliomes mixtes, ou oligoastrocytomes anapla-siques, sont définis par la classifi-cation de 1993 de l’OMS. Ce sont des tumeurs chimiosensibles ca-ractérisées en pathologie par leur cellularité, le nombre de mitoses, la morphologie des noyaux, la pré-sence de prolifération endothé-liale ou de nécrose. Pour être rat-tachées aux OA, les formes mixtes doivent comprendre au moins 25 % de cellules de la lignée oli-godendrogliale. La chimiosensibili-té se définit initialement en clinique par la capacité à réduire une masse ou une infiltration tumorale de na-ture cancéreuse et secondairement à augmenter la survie sans progres-sion (SSP ou Time To Progression : TTP) et la survie (survie “globale” ou Overall Survival, OS) des patients. La chimiosensibilité des OA a été prouvée par des études rétrospec-

tives et prospectives montrant la capacité de la chimiothérapie à ré-duire la masse tumorale perceptible et la symptomatologie de tumeurs primaires non réséquées ayant eu une biopsie diagnostiquée ou résé-quée avec un résidu postopératoire, et en récurrence. La combinaison procarbazine-CCNU-vincristine (PCV) a été largement utilisée dans les formes primaires et récurrentes des OA [1-3]. La chimiosensibi-lité des OA est estimée supérieure à 50 %, généralement de 60 à 70 % en terme de réduction tumorale, ce qui se traduit en phase non perceptible par l’allongement important de 13,2 à 23 mois (p = 0,018), presque doublé (+10 mois) soit un allongement rela-tif de 43 % de la SSP, démontré dans l’analyse initiale de l’essai 26951 du Brain Tumor Group de l’EORTC [3]. Une autre caractéristique des OA de nature biologique, géné-tique, est d’importance majeure pour sa valeur pronostique. C’est la présence ou l’absence de micro-cyto-délétions courtes (1p) et longues (19q) qui portent sur tout ou partie des bras courts de ces deux chromosomes. Cette perte

d’hétérozygotie peut s’objectiver au laboratoire en utilisant des mar-queurs microsatellites (D1 S508 D1S2734 pour le chromosome 1p, D19S219, D19S412 et D19S596 pour 19q). La proportion de tumeurs avec codélétion a été estimée de 50 à 70 %. Les tumeurs présentant une double délétion, initialement décrite par les équipes canadienne et américaines, annotées codélé-tées, ont un meilleur pronostic qui se traduit par un allongement de la SSP et de l’OS avec une valeur prédictive de chimiosensibilité. Les pertes chromosomiques 1p et 19q sont des caractéristiques cytogénétiques qui résultent d’une translocation t(1.19)(q10;p10) non équilibrée (perte de matériel) de 19q sur 1p favorisée par l’homologie de séquences des régions centro-mériques des deux chromosomes. Il est important d’ajouter que ce statut moléculaire n’est pas exclu-sif et que des tumeurs non codélé-tées peuvent être chimiosensibles et des tumeurs non codélétées résistantes. Ceci pourrait être res-pectivement dû à l’abence ou à la présence d’autres caractéristiques

1 réflexions sur l’étude de l’eortcEfficacité de la chimiothérapie adjuvante

après radiothérapie et neurochirurgie, biopsie ou réduction tumorale chirurgicale

n Au vu des résultats de l’étude, les cliniciens disposent d’un niveau de preuve acceptable

pour proposer aux patients opérés d’un oligodendrogliome anaplasique ou d’une tumeur

mixte à composante oligodendrogliale de recevoir une chimiothérapie adjuvante par PCV dans

les suites de la radiothérapie. Sans différencier selon des facteurs pronostiques reconnus, la

chimiothérapie adjuvante par PCV est efficace et allonge significativement la survie sans pro-

gression (SSP ou Time To Progression, TTP) et la survie (Overall survival, survie globale) d’une

durée de un an.� Marc P. Frénay et Christine Lebrun*

* Fédération de neuro-oncologie, CHRU de Nice


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génétiques comme les mutations des gènes IDH (isocitrates déshy-drogénases 1 et 2, respectivement bandes chromosomiques 2q33 et 15q26.1) et CIC (19q13.2). La pro-portion de tumeurs avec codélétion a été estimée de 50 à 70 % [4]. Ces résultats ont été en partie retrou-vés dans les analyses biologiques associées à l’essai 26951 du BTG initialement publié en 2006 [3]. Le potentiel thérapeutique impli-qué par la chimiosensibilité des oli-godendrogliomes anaplasiques que ces données dégageaient, associé à l’absence de standard de chimio-thérapie adjuvante pour ces gliomes anaplasiques, justifiait la réalisation des essais thérapeutiques qui ont été menés en Amérique du Nord par plusieurs groupes associés au RTOG et en Europe par le Brain Tumor Group de l’EORTC.

L’essai de L’eortc [5]

1995 : inclusions des premiers patientsLe BTG de l’EORTC avait initié en 1995 un essai de phase III rando-

misé avec deux traitements, irra-diation (standard de référence) à la dose de 59,4 grays en 33 fractions de 1,8 grays, comparée à la séquence irradiation suivie d’une chimiothé-rapie par 6 cycles de PCV aux doses standards, débutés après la radio-thérapie. Les deux objectifs princi-paux étaient le temps jusqu’à pro-gression (Time to progression, TTP, ou survie sans progression, SSP), et la survie globale (overall survival, OS). 368 patients avaient été recru-tés par les centres européens entre août 1996 et mars 2002, soit 4 ans et 7,5 mois (55,5 mois) et un recru-tement moyen de 6 à 7 patients par mois (Tab. 1).

de 1995 à 2006 : déroulement de l’étude et premiers résultats -Valeur pronostique de la codélétion 1p19qL’analyse des résultats a été publiée dans un premier article en 2006, lorsque plus de la moitié (59 %) des événements décès s’étaient pro-duits et pouvaient être comptabi-lisés pour les calculs inhérents aux tests statistiques utilisés fondés sur

la méthode actuarielle. Le résultat obtenu était positif pour la chimio-thérapie, sous la forme d’un allon-gement statistiquement significatif et cliniquement intéressant du TTP de 12,2 à 22 mois (p = 0,018), mais sans allongement de l’OS. A la réci-dive, la majorité des patients ayant reçu la RT seule étaient traités par une chimiothérapie par PCV, et une proportion importante des patients ayant reçu précocement la chimio-thérapie étaient de nouveau traités avec le PCV (11 %) ou du témozolo-mide (43 %). Cet essai revenait donc à tester l’intérêt de la précocité de la chimiothérapie par PCV, c’est-à-dire en position adjuvante, versus une chimiothérapie tardive, à la progres-sion, en récidive. Les résultats de cette première ana-lyse ne permettaient pas de propo-ser aux patients la chimiothérapie avec un objectif de prolongation de survie. Cependant, l’allongement important du TTP, presque dou-blé, sensé retarder le risque de sur-venue de troubles neurologiques associé à la progression, restait un argument valable à exposer au pa-tient. A cette époque, les cliniciens restaient partagés quand au doute sur l’allongement de l’OS que la méthodologie ou sa réalisation de l’essai n’aurait pas pu prouver. Pendant les années de réalisa-tion de l’essai, une étude rétros-pective américaine [4] publie la valeur prédictive positive (VPP), pour la chimiosensibilité des OA au PCV, des codélétions 1p19q. La chimiosensibilité augmentant de 60 à 70 % jusqu’à 90 % à 100 % si la double délétion est présente dans la tumeur. Cette découverte, éminemment pertinente pour l’indication de la chimiothérapie par PCV, ne pouvait pas, sur le plan scientifique et éthique, être niée, et a par conséquent justifié un amen-dement au protocole de l’essai pour introduire cette analyse génétique faite par hybridation in situ et uti-lisation de marqueurs microsatelli-taires des codélétions 1p19q sur les

tableau 1 etude eortc. caractéristiques des patients et des tumeurs.

caractéristique rt n = 183

rt et pcVn = 185

Age médian 49 (19-68) 48 (18-68)

Homme/Femme 110/73 102/83

Performans status 0 et versus 1/2 153/30 (84 et 16 %)

155/30(80 et 16 %)

Chirurgie pour antécédent de gliome de bas grade

25 27

Prise de contraste 141 145

Localisation frontale 85 93 {+ 8 %

Mini Mental Status avant traitement < 27 versus 27-39

53/114 46/116

Biopsie seule 25 27

Exérèse partielle 83 100

Exérèse complète 75 (41 %) 58 (31 %) {- 10 %

Codélétion 37 (20 %) 43 (23 %)

MGMT méthylée 62 (34 %) 74 (40 %)

IDH muté 36 (20%) 45 (24 %)


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prélèvements tumoraux conservés. La première analyse de 2006 re-trouvait une valeur pronostique significative à la présence d’une codélétion, mais sans prédiction de chimiosensibilité au PCV. Cepen-dant, à cette date, la médiane de survie des patients traités par PCV et dont la tumeur présentait la co-délétion n’était pas encore atteinte, obérant la possibilité d’une conclu-sion définitive sur la prédiction. La médiane n’étant pas atteinte, on ne peut pas effectuer de comparaison entre les deux groupes, la VPP repo-sant notamment sur les comparai-sons des survies médianes et la sur-vie médiane des patients présentant une tumeur codélétée versus non codélétée dans le bras chimiothéra-pie versus dans le bras sans chimio-thérapie. Une appréciation préli-minaire pouvait aussi être faite par les % de survivants après un nombre donné d’années, par exemple 5 ans, en sachant qu’il faudrait refaire les analyses après un nouveau délai, lorsque suffisamment d’évène-ments se seront produits. En effet, au-delà du premier délai, les courbes de survie pourraient se rejoindre, témoignant d’un ralentissement de la vitesse de progression sans réper-cussion sur la survie.Les patients avaient été opérés pour un oligodendrogliome ana-plasique ou une tumeur mixte. Les deux groupes étaient équilibrés pour l’ensemble des caractéris-tiques pertinentes pour l’essai. Les caractéristiques des patients et des tumeurs étaient équilibrées dans les deux groupes : 40 % des pa-tients ayant reçu la RT seule et 49 % ayant reçu la séquence RT suivie de 6 cycles de PCV (en intention de traiter, le nombre médian de cycles effectivement reçus étant de 3) étaient des femmes. Compte tenu des limites inférieures des âges (19 et 18 ans) un certain nombre étaient préménopausées.

2006-2012 : seconde analyseUn nouveau travail statistique,

faisant l’objet de cet article publié 6 ans après, a été fait après un suivi médian plus prolongé, augmenté à 140 mois (presque 12 ans). Cette durée d’observation surpasse la médiane de survie des OA, non atteinte au moment de la 1re ana-lyse. Avec cette durée de suivi, le nombre d’événements “décès” est passé de 59 à 76,4 % (281 décès) et “progression” à 81 % (298). Du fait de l’amendement imposant l’analyse génétique, les résultats peuvent être présentés en deux parties successives, la première considérant la totalité des patients inclus, la seconde incluant les pa-tients pour lesquels la présence ou l’absence de codélétion ainsi que d’autres paramètres biologiques pouvait être déterminés sur les 316/368 (86 %) prélèvements ini-tialement stockés. D’autres ana-lyses biologiques étaient prévues, le dosage du promoteur de la mé-thyl O6 méthyl-alkyl-transférase (MGMT) sur 183/368 (50 %) prélè-vements et la recherche des formes mutées d’isosuccinyl-déshydrogé-nase, IDH 1 et 2 sur 179/368 (49 %) prélèvements. La MGMT inter-vient dans la réparation des lésions induites par les agents alkylants et méthylants comme les nitrosou-rées (CCNU, chloro-éthyl nitro-sourées de la combinaison PCV) et la procarbazine. La méthylation du promoteur de la MGMT l’inactive et la rend incapable de réparer les lésions induites par les agents alk-ylants. La MGMT opère de façon stoïchiométrique, une molécule ef-fectuant la réparation d’une lésion induite sur le radical O6 du DNA par une molécule d’agent alkylant ou méthylant. Cette localisation lé-sionnelle n’est pas exclusive et ces agents produisent des lésions sur d’autres sites du DNA. Lorsqu’elle n’est pas méthylée et active, la pro-babilité de saturation de son effet en fonction de la concentration en agents alkylants et du nombre de lésions du DNA n’est pas décrite dans la littérature clinique. Si elle

était saturée du fait que la combi-naison PCV comprend deux agents induisant des lésions du DNA, l’ef-ficacité de l’alkylation devrait être en partie maintenue et pouvoir se manifester cliniquement par l’aug-mentation du TTP ou de l’OS dans le sous-groupe de patients dont les cellules tumorales ont une MGMT intacte et active, non méthylée. Son inactivation a une valeur pro-nostique favorable mais sa valeur prédictive de chimiosensibilité n’est pas formellement démontrée. L’isocitrate déshydrogénase (IDH) intervient dans le métabolisme cellulaire. Les formes mutées de l’IDH sont corrélées aux anoma-lies génétiques (délétions). Ce qui signifie que la variation du pour-centage de tumeurs présentant une mutation d’IDH s’explique tout (cœfficient de corrélation 100 % ou 1) ou partie (coœfficient de corrélation < 100 % ou 1) par celle du pourcentage des tumeurs présentant des délétions dans une relation statistiquement significa-tive (valeur de p). Cette corrélation est interprétée, selon sa valeur et sa significativité comme témoignant d’un phénomène clinique ou biolo-gique. Cette analyse a été précédée d’une revue centralisée des lames confirmant la nature oligoden-drogliale pour 257 patients sur le total des 368 inclus en intention de traiter, soit 70 % (Tab. 2). Après relecture centralisée, il restait 257 patients (70 %) dont la tumeur était composée de cellules de la lignée oligodendrogliale, selon les critères de l’OMS. Les 30 % de dia-gnostics rejetés correspondaient à 39 gliomes de bas grade, 39 gliomes de haut grade sans composante oligodendrogliale suffisante, 10 autres diagnostics non précisés dans l’article. L’analyse statis-tique a été d’abord faite sur la totalité des patients inclus en intention de traiter (tab. 3) et, dans un second temps, sur un groupe restreint à 70 % des patients restant après relecture centra-


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lisée. La prolongation de la survie était maintenue après correction.

Les résuLtatsLes analyses statistiques des ré-sultats ont été faites dans les deux situations, intention de traiter (Tab. 3) avec la totalité des patients inclus et après lecture centralisée restreinte aux 257 patients dont la tumeur avait une nature oligoden-drogliale confirmée.

résultats tous patients en intention de traiter (itt), indépendamment du statut 1p19q de la tumeur(médianes en mois et années)Dans cet essai, la chimiothérapie adjuvante par PCV permet un gain d’une année, à la fois dans le temps jusqu’à progression et la survie. La chimiothérapie adjuvante par PCV augmente le TTP d’une durée de 11 mois, permettant presque un doublement de 1 à 2 ans, dont la première année est dédiée au traitement. La probabilité de vivre avec progression est diminuée de 1 à 0,66. La survie est aussi augmen-tée d’une durée de 1 an, similaire à celle du TTP, passant de 2 ans et demi à 3 ans et demi. La proba-bilité de décès est réduite de 1 à 0,75. Sans différencier selon des facteurs pronostiques reconnus, la chimiothérapie adjuvante par

PCV est efficace et allonge signi-ficativement le TTP et l’OS d’une durée de un an. Les deux hypo-thèses de recherche sont satis-faites. Les gains en intervalle libre de progression de la maladie et en survie sont à nuancer par le fait que la première année est dédiée aux traitements. Lorsque les fac-teurs de risque pronostiques sont introduits dans l’analyse (analyse multivariée), le traitement par PCV reste un facteur indépendant de l’âge (≤ 40 ans), du performans status (WHO 0 et 1 versus 2) et de la chirurgie (biopsie versus résec-tion et antécédent de chirurgie pour gliome de bas grade) confir-mant l’hypothèse de recherche. La figure 1 montre les courbes de survie actuarielle pour le TTP (A) et la survie (B). Les deux courbes (en jaune, PCV ; en bleu, RT) du haut (A) se séparent après la pre-mière année et s’écartent jusqu’à la fin du suivi pour se stabiliser et sembler devenir parallèles, démon-trant l’allongement de la survie. Le nombre de décès précoces dans les 2 premières années est important puis décroît en même temps que l’écart entre les deux courbes aug-mente. En traçant une parallèle aux abscisses à partir de l’ordonnée à 50 %, on observe la survie médiane à 3,5 ans pour les patients traités par PCV. Les deux courbes du bas montrent que l’effet sur le TTP dé-

bute précocement et se stabilise à partir de la 4e année.

analyse en itt chez patients aVec détermination du statut génétique 1p19q (Fig. 2)

La diminution du risque de décès (HR = 0,56 contre 1 versus 0,75 contre 1) et du TTP (0,4 contre 1 versus 0,66 contre 1) est plus mar-quée pour les patients dont la tu-meur est codélétée. Tous patients confondus, la survie médiane avec PCV est de 42 mois contre 30 mois avec la RT seule. S’il y a une codé-létion, la médiane passe de 30 à 112 mois (9,3 années) avec la RT seule et n’est pas atteinte pendant la durée du suivi avec le PCV, pas-sant donc de 42 mois à une durée supérieure au suivi médian de 140 mois (12 ans). A l’opposé, en l’absence de codélétion la chimio-thérapie augmente de 6 mois le TTP médian avec une faible ré-percussion sur la survie médiane (25 mois avec le PCV et 21 sans) par rapport à la RT seule. L’amplitude de l’effet du PCV entre patients codélétés et non codélétés n’était pas différente selon la présence ou l’absence de codélétion au test du log-rank de Peto (Tab. 4). Les auteurs précisent que la magnitude de l’effet du traitement (adjuvant par PCV) n’était pas (statistiquement) significativement différente entre

tableau 2 eortc. distribution de la pathologie après relecture centralisée faite après l’inclusion.

relecture selon les critères de nature oligodendrogliale de l’oms

avant relecture après relecture correction du diagnostic initial (en %)

Total 362 257 30

Oligodendrogliomes anaplasiques 266266/366 = 73 %

175175/257 = 68 %

- 5 %

Oligoastrocytomes anaplasiques 100100/366 = 27 %

8282/257 = 32 %

+ 5 %

tableau 3 eortc. résultats tous patients, en intention de traiter. Nombre de mois (années).

suivi médian

nombre ttp médian

rt

ttp médian rt +pcV

différence

hr os médiane

rt

os médiane rt +pcV

différence

hr

140 mois 368 13,2 (1,1) 24,3 (2) +11,1 (0,9) 0,66 30,6 (2,5) 42,3 (3,5) +11,7 (1) 0,75


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les deux sous-groupes de patients définis par le statut génétique de la tumeur codélétée ou non codé-létée. Ils ont utilisé le test du log-rank de Peto et obtenu une valeur de p non significative à 0,25. Ils imputent la non-significativité à la faiblesse de l’effectif des patients avec codélétion, 80 (6) et finale-ment considèrent que ce sont les patients dont la tumeur présente une codélétion qui retirent un

avantage clinique de la chimiothé-rapie adjuvante.

analyse en itt restreinte aux patients après réVision de la pathologieLa restriction de la population testée aux 257 patients ayant une confirmation du diagnostic après revue centralisée ne modifiait pas les conclusions sur la diminution

du risque de décès avec la chimio-thérapie adjuvante. Il y avait une discordance entre le diagnostic local et central dans 30 % des cas. D’une façon logiquement attendue et vérifiée dans la littérature [7], la réalisation locale du diagnostic s’as-socie à une hétérogénéité. Bien que cette hétérogénéité gêne l’interpré-tation de l’étude elle n’en modifiait pas les résultats. Par ailleurs, cette façon (faire le diagnostic dans le

2

P = 0,018

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90%

100A

4 6 8 10 12 14 16

No. at risk 0 NRT 153 183 101 74 60 47 36 8 1RT/PCV 128 185 115 87 69 60 49 23 1

RTRT/PCV


Temps (années)2

P = 0,003

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90%

100B

4 6 8 10 12 14 16

RTRT/PCV

Temps (années)

10

20

20 4 6 8 10 12 14

30

40

50

60

70

80

90%

100ARTRT/PCV

No. at risk 0 NRT 26 37 32 29 25 21 15 4RT/PCV 18 43 38 32 28 26 21 9

Temps (années)

10

20

20 4 6 8 10 12 1614

30

40

50

60

70

80

90%

100BRTRT/PCV

P = 0,0185P = 0,059


Temps (années)

Figure 1 eortc. analyse en intention de traiter restreinte aux patients ayant une détermination du statut génétique 1p19q de la

tumeur. courbes de survie actuarielles pour le ttp (a) et la survie (b). D’après [5].

Figure 2 eortc. courbes de survie, avec (en haut, jaune) et sans (en bas, bleu) pcV pour les patients dont la tumeur est codélétée en a

(n = 80) versus non codélétée en b (n = 236). Le nombre d’évènements effectivement survenus et observés (O) dans la population totale consi-

dérée (avec N = 37 + 43 ; sans codélétion N = 107 + 90) est donné dans la légende. On voit que dans chaque intervalle de temps le nombre de sur-

vivants (at risk) est constamment supérieur avec le PCV au cours du temps, le nombre de décès décroît dans l’intervalle. L’intervalle de 2 ans a été

retenu en considérant le nombre d’événements attendus (décès) afin qu’il soit suffisamment élevé pour permettre une éventuelle significativité

des calculs statistiques, ce qui ne s’est pas produit dans cette analyse et a été imputé au faible nombre des patients codélétés. Le chiffre p est la

significativité, absente pour les deux courbes des patients sans codélétion (0,185 sans et 0,059 sans, supérieurs au seuil choisi de 005). D’après [5].


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laboratoire local et non en adressant le matériel tumoral dans un seul laboratoire central) est le reflet de la pratique et rapproche l’essai de la clinique (Tab. 5). La comparaison ne montre pas de différence. La dimi-nution du risque de décès est quan-tifiée à 0,75 avec la chimiothérapie par PCV versus 1 avec la RT sans chimiothérapie quand les calculs sont faits avec tous les patients en intention de traiter, et à 0,73 lorsque les 111 patients pour lesquels la révi-sion du diagnostic local (du centre ayant recruté le patient) sont ex-traits des calculs. L’absence de dif-férence se traduit par les valeurs des HR et le recoupement des inter-valles de confiance ( IC)1.

analyses en itt restreintes aux patients aVec détermination de la méthylation de la mgmt et des mutations d’idh 1 et 2Les résultats montrent que les deux paramètres de meilleur pro-nostic, MGMT méthylée et IDH mutée, semblent majorer le béné-fice apporté par la chimiothérapie adjuvante à la fois pour le TTP et pour la survie. Les termes utilisés par les auteurs ne sont pas affirma-tifs et ils ne présentent pas d’ana-lyse spécifique d’interaction pour montrer la validité statistique de cette présomption. Les résultats

pour le gain de survie avec le PCV sont colligés dans le tableau 6.

❚ pronosticLa méthylation du promoteur de la MGMT et les mutations de l’IDH prédisent un pronostic favorable (Tab. 7, 8 et 9). Les tumeurs dont la na-ture oligodendrogliale est confirmée par une relecture centralisée ont une survie médiane qui rentre dans les larges intervalles de confiance de la population générale de l’essai (28,7 avec la RT sans PCV et 35 avec, IC pour la population générale de l’essai : 21,5 à 44,5 sans PCV et 28,7 à 62 mois avec), mais semblent moins sensibles à la chimiothérapie avec un bénéfice moindre (6,5 versus 11,7 dans l’essai), ce qui pourrait té-moigner du meilleur pronostic des tumeurs de la lignée oligodendro-gliale régulièrement connotée dans la littérature.

❚ toléranceLa tolérance a été détaillée dans la publication initiale. Les auteurs ne reviennent que sur le nombre médian de cycles effectivement reçus par les patients, qui est de 3 sur les 6 cycles prévus en in-tention de traiter. Ce nombre mé-dian de cycles administrés corres-

pond aux données de la littérature concernant le PCV dans les gliomes de haut grade. Les auteurs précisent que les patients qui interrompaient la chimiothérapie avaient pour la plupart une toxicité hématologique ou bien étaient en progression. Dans ce dernier cas, compte tenu de la durée totale prévue de la chimiothé-rapie qui est de 9 mois, on peut pré-sumer qu’il s’agissait de progression précoce avec un TTP compris entre la durée de 3 cycles, soit 4,5 mois auxquels on doit ajouter la durée de la RT et de la chirurgie, et de 6 cycles. 30 % des patients avaient pu rece-voir la totalité de la chimiothérapie. Il n’est pas précisé dans l’article si les patients ayant reçu la totalité de l’in-tention de traiter se portaient mieux que les autres. On ne sait par consé-quent pas si l’efficacité pourrait être corrélée à l’intensité de dose (dose/m²/semaine) ou aux doses cumu-lées, ni le nombre de cycles optimal entre le nombre médian de 3 cycles effectivement revus et le standard défini de 6 cycles. Si l’absence de corrélation entre l’aspect quantitatif de la chimiothérapie et le bénéfice attendu était démontrée, cela pour-rait amener une discussion sur la définition du standard.

❚ qualité de vie Comme attendu, les patients traités avec la séquence radio puis chimio-

tableau 4 eortc. magnitude de l’effet du pcV.

non codélétésN = 236

codélétésN = 80

différence de magnitude

Survie + 4 mois > 98 (140*-42) mois,non atteinte

> 94 (98*-4) mois,non atteinte

TTP + 6 mois + 107 mois 101 mois

* La survie médiane des patients avec codélétion n’étant pas atteinte à la fin du suivi, elle est supérieure au suivi médian de 140 mois, mais ne peut pas être chiffrée. Par conséquent la différence de magnitude non plus.

tableau 5 eortc. comparaison des résultats obtenus selon la population étudiée, avec ou sans revue centralisée des diagnostics anatomopathologiques.

nombre de patients

réduction du risque de décèshr

ic 95 % magnitude de l’ic*

Tous patients 368 0,75 0,60-0,95 0,30

Révision centrale de la pathologie 257 0,73 0,55-0,96 0,41

1- La magnitude des IC est obtenue en soustrayant la limite inférieure de la limite supérieure et montre l’intensité de la dispersion des données.


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thérapie souffraient plus fréquem-ment de troubles digestifs, nausées, vomissements, anorexie, et de som-nolence pendant la chimiothérapie et peu de temps après. Une étude connexe a été dédiée à l’analyse de la qualité de vie pendant cet essai [8]. Cette étude n’avait pas identifié d’ef-fet à long terme de la chimiothérapie par PCV sur la QOL (quality of life).

❚ résumé des acquis et appréciation clinique du degré de certitude et vraisemblanceCette appréciation ne peut être que spéculative. Le tableau 7 indique le nombre de patients, les survies médianes selon que la MGMT est sous forme méthylée ou non. La méthylation indique un meilleur pronostic du fait de l’amélioration de la médiane de survie est meil-leure pour tous les patients. Cette valeur pronostique est dans l’abso-lu (chiffres bruts) plus manifeste si les patients reçoivent la chimio-thérapie adjuvante. Bien que les tests d’interaction (avec méthy-lation, avec ou sans PCV, sans méthylation, avec ou sans PCV) ne soient pas significatifs, les auteurs retiennent que ce sont ces patients

tableau 6 eortc. gain de la médiane de survie pour les patients selon des caractéristiques de sousgroupe. résultats bruts sauf pour la population totale de l’essai et les délétions#.

caractéristique des patients

nombre de patients# os médiane*(mois)

dispersion des données**

% de survivants à 5 ans

dispersion des données**

Tous 368 +11,7 23/33,3 + 6,4 14/14,3

Avec codélétion 316 Non atteinte avec le PCV

NA + 3,2 28,8/26,1

Avec mutation d’IDH*** 178 Non atteinte avec le PCV

NA + 15,4 31,9/27,5

Avec méthylation de la MGMT

183 + 28,6 44,4/94,8 + 12,9 24,2/22,7

Avec révision centrale de la pathologie

257 + 6,5 22,4/32 + 8,5 16,3/16,89

#Pour la population totale de l’essai l’analyse statistique par la méthode de Kaplan et Meier montrait une différence significative au log-rank test bilatéral et un seuil de 0.05. Pour la magnitude de l’effet de la chimiothérapie adjuvante selon la présence ou l’absence de codélétion il n’y avait pas de différence significative avec le log-rank test de Peto (p = 0,25). Les auteurs imputent l’absence de significativité au faible nombre, 80, de patients ayant une tumeurs codélétée [6]. * Avantage avec la chimiothérapie adjuvante obtenu par soustraction des 2 médianes : RT seule - RT avec PCV. Ce chiffre n’est pas donné dans l’article. C’est un chiffre brut sans calcul statistique. ** Les chiffres donnés sont les amplitudes de l’IC à 95 % respectivement pour l’OS sans et avec PCV. Ces chiffres ne sont pas donnés dans l’article. Ce sont des chiffres bruts sans calcul statistique. Ils donnent une idée de la dispersion des résultats dans chaque sous-groupe de patient. ***mutations de IDH1 et 2. Il n’y avait qu’une mutation d’IDH2. # # Il s’agit des totaux : avec et sans codélétion (2 sous groupes), méthylation de MGMT (2 sous-groupes), etc... et avec et sans PCV (2 sous-groupes). Les comparaisons ont donc porté sur 4 sous-catégories dans chacun de ces totaux. Les chiffres sont d’autant plus faibles dans chaque sous-catégorie, diminuant la puissance des résultats statistiques.

tableau 7 eortc. Valeur pronostique de la méthylation de la mgmt. (Nbre de patients), survie médiane : durée en mois.

mgmt (183) rt avec pcV rt sans pcV différence

Méthylée (136) 70,9 43,3 +27,6

Non méthylée (47) 16,3 15,6 +0,7

Tous patients (368) 42,3 30,6 +11,7

tableau 8 eortc. survie (mois) en fonction du statut 1p19q.

codélétion rt > pcV rt différence

Oui (80) NA * (> 140) 112 +NA

Non (236) 25 21,1 +3,9

Tous patients (368) 42,3 30,6 +11,7

* > Suivi médian, 140 mois.

dont la tumeur est méthylée qui retirent le plus de bénéfice de la chimiothérapie. On peut noter que la RT seule n’augmente que faible-ment l’OS avec une amplitude qui pourrait faire discuter son intérêt comme seul traitement, sans PCV, pour les patients non méthylés si les tests statistiques n’avaient pas été significatifs pour un avantage de survie pour tous les patients inclus, indépendamment du sta-tut de la MGMT. Comme pour les autres caractéristiques tumorales, la question de leur valeur prédic-tive positive ou négative pour la

sensibilité thérapeutique est clai-rement posée. L’OS médiane et la différence des survies en cas de non-méthylation sont inférieurs à l’OS médiane tous patients confondus.

Valeur pronostique des codélétions 1p19q et incidence sur le bénéfice thérapeutique de la chimiothérapie (Tab. 8)

La survie des patients dont la tumeur est codélétée est majorée pour tous les patients avec une plus grande amplitude pour les


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logiques ont une valeur pronos-tique mais en analyse multivariée, seules les codélétions conservent cette valeur de façon indépen-dante. Dans les tumeurs non co-délétées, on n’observe pas d’effet statistiquement démontrable sur la survie des autres marqueurs. Finalement les auteurs statuent sur l’impossibilité de conclure à la valeur prédictive de la MGMT et d’IDH en l’absence de codélétion malgré l’observation de tendance montrées par les chiffres bruts (Il ne s’agit pas de tests statistique de tendance, mais d’une apprécia-tion), de plus il s’agit d’études post-hoc sur de faibles effectifs pour lesquels les tests d’interaction n’ont pas été significatifs.

en résumé• Les codélétions 1p19q ont une valeur prédictive de pronostic favorable confirmée. • Le positionnement hiérar-chique dans leur valeur pro-nostique des paramètres biolo-giques disponibles, délétions, méthylation du promoteur de la MGMT, et mutation d’IDH, devrait permettre d’établir des classes pronostiques et de leur faire correspondre des stratégies théra-peutiques appropriées. A noter que les modifications de ces paramètres sont sous-tendues par des phéno-mènes génétiques, mutations ac-quises du génome des cellules gliales devenues tumorales. Les mutations 1p19q ne sont pas retrouvées dans les glioblastomes, stade ultime de la transformation maligne alors que celles de la MGMT ont été initiale-

ment décrites dans différents types de cancers bien avant leur remise en situation d’usage clinique dans les glioblastomes. La compilation des résultats accumulés dans une ana-lyse appropriée pour en faire ressor-tir la valeur prédictive pronostique sera faite ultérieurement par T. Gor-lia, statisticien du BTG de l’EORTC, et répondra à cette question d’im-portance majeure en clinique. • La chimiothérapie par PCV augmente le TTP et l’OS des patients dont la tumeur est codélétée de façon beaucoup plus importante que pour ceux dont la tumeur ne présente pas de codé-létion. Bien que les tests d’inte-raction ne soient pas significatifs, il paraît raisonnable de considé-rer en clinique une valeur discri-minative des codélétions pour la prédiction de chimiosensibilité et la discussion de l’indication de chimiothérapie adjuvante à la chirurgie et à la radiothérapie. La combinaison de RT et de PCV de-vrait être maintenant considérée comme le standard thérapeutique des tumeurs oligodendrogliales anaplasiques.

concLusionIl vient conséquemment à l’esprit la question d’une éventuelle équi-valence clinique d’une substitu-tion d’une monochimothérapie par témozolomide dans une sé-quence radiothérapie-chimio-thérapie ou radio-chimiothéra-pie suivie de chimiothérapie. A date, la discussion reste spécula-tive faute d’essai comparatif entre l’une et l’autre des alternatives de chimiothérapie. La littérature cli-

tableau 9 eortc. Valeur pronostique des mutations de l’idh et incidence sur le bénéfice thérapeutique de la chimiothérapie. présentation à côté des chiffres pour les patients ayant une tumeur méthylée.

idh rt > pcV rt différence différence avec la méthylation de la mgmt

Muté 81 NA* (> 140) 64,8 NA (> 76,2) Méthylée 27,6

Sauvage 97 19 14,7 4,3 Non méthylée +0,7

Tous patients 368 42,3 30,6 11,7

* > Suivi médian 140 mois.

patients traités par PCV. Cette am-plitude ne peut être calculée car la médiane de survie de ces patients excédait celle du suivi qui est de 140 mois. Malgré l’amplitude des différences les tests d’interaction ne sont pas significatifs, ce qui est imputable aux faibles effectifs. Cet écueil récurrent souligne l’impor-tance cruciale de la logistique des essais multicentriques avec la nécessité de disposer des prélève-ments tumoraux et systémiques pour tous les patients inclus. Les chiffres bruts montrent que ce sont les patients dont la tumeur est codélée qui bénéficient le plus de la chimiothérapie. Cet avantage est supérieur à 141 - 112 = 29 mois, soit 2,4 ans en plus des 9,3 années avec la RT seule. La mutation d’IDH (Tab. 9) a une valeur pronostique su-périeure à celle de la méthylation de la MGMT, l’OS est supérieure pour patients dont la tumeur est mutée avec les 2 traitements. Ce sont encore les patients ayant une IDH mutée qui paraissent bénéfi-cier le plus de la chimiothérapie. Les chiffres bruts montrent que la mutation d’IDH pourrait être plus discriminative pour la chimiosen-sibilite que la méthylation de la MGMT. Les auteurs proposent des explications putatives fondées sur la connaissance de la relation phy-siopathologique entre le phéno-mène général de la méthylation des ilôts CpG en oncologie [9] celle de la MGMT dans les gliomes [10] et les voies métaboliques dans lesquelles interviennent les formes mutées de l’IDH en augmentant la production du 2-hydroxy-glutarate. En analyse univariée, les 3 marqueurs bio-


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nique ne permet pas de répondre à la question, et la littérature pré-clinique dispose de peu de modèles expérimentaux pour appréhender une éventuelle bioéquivalence ou au contraire la supériorité de l’une des deux chimiothérapies. Une question plus stratégique et d’importance pour le patient soulevée par l’ensemble des résultats, est celle du traite-ment optimal lorsque la tumeur ne présente pas de codélétion. Pour ces patients, dans cet essai, la survie attendue avec la RT (21,1) et avec la combinaison de RT et de chimiothérapie (25 mois) est inférieure à celle de la population générale de l’essai (30,6 mois avec la RT sans chimiothérapie et 42,3 avec). Compte tenu des effets dé-létères de la RT sur les fonctions cognitives, devrait-on envisager la possibilité de retarder la RT à la récidive ? L’analyse statistique ne retrouve pas d’avantage significatif et un gain clinique faible pour les patients dont la tumeur n’avait pas de composante oligodendrogliale et n’était pas codélétée. Bien que l’effectif de ces patients soit relati-vement faible, et qu’une proportion d’entre eux ait une tumeur de plus haut grade, les auteurs arguent sur la stratégie optimale à proposer lorsque la tumeur présente l’une et/ou l’autre de ces deux caractéris-tiques. Enfin, les résultats montrent que, d’une part, un nombre suffisant de patients et l’exhaustivité des don-nées cliniques et biologiques et, d’autre part, la réalisation ad hoc (a priori, et non pas post-hoc, a posteriori) sont des requis obliga-toires pour la faisabilité de l’analyse statistique. L’étude aurait gagné en résultats positifs ou négatifs ex-ploitables si l’ensemble de la popu-lation de l’essai avait eu les prélève-ments adéquats pour les analyses biologiques à prévoir dès le plan expérimental dans la recherche dite translationnelle. Les cliniciens disposent main-

tenant d’un niveau de preuve ac-ceptable pour pouvoir proposer aux patients ayant été opérés d’un OA ou d’une tumeur mixte à composante oligodendro-gliale suffisante de recevoir une chimiothérapie adjuvante par 6 cycles de PCV dans les suites de la radiothérapie, débutant dans le mois suivant la radiothérapie. Sans les retards de traitement pour toxicité ou convenance person-nelle, cette séquence représente 36 semaines, soit 9 mois de trai-tement cytotoxique retentissant obligatoirement de façon plus ou moins importante sur les perfor-mances des patients et leur qualité de vie. La tolérance dépend de l’âge, meilleure chez les plus jeunes pa-tients, de la symptomatologie, des comorbidités et co-thérapeutiques, de l’état général, du Performans status. Les publications précisent rarement la proportion de patients qui continuent leur activité profes-sionnelle. Additionné à la période diagnostique, au traitement chirur-gical et à la radiothérapie, l’en-semble de la stratégie diagnostique et thérapeutique, en l’absence de complication, avoisine une année. Sans différencier selon des fac-teurs pronostiques reconnus, la chimiothérapie adjuvante par PCV est efficace et allonge significative-ment le TTP et l’OS d’une durée de un an. Par ailleurs, le bénéfice tan-gible et appréciable apporté par la chimiothérapie, à la fois en terme de temps jusqu’à progression, pen-dant lequel le patient est présumé être à faible risque de trouble neu-rologique, et en terme de survie attendue, ne se manifeste de façon tangible et perceptible que pour les patients dont la tumeur est codélé-tée. Dans cet essai, le nombre de ces patients est de 80, la proportion de ces patients rapportée au nombre de tumeur analysées est de 80/316, soit 25 %, rapportée au nombre de patients inclus et analysés en inten-tion de traiter, de 80/348 soit 23 %. Restent, dans cet essai, que les 3/4

des patients étaient non codélé-tés et retiraient un bénéfice moins appréciable de la chimiothérapie adjuvante. En population, la pro-portion de ces patients ayant une tumeur non codélétée varie selon les auteurs, initialement appréciée autour de 60 % par Cairncross et al. et Louis. Pour ces patients, compte tenu de la durée du traitement et de l’in-confort qui s’y associe, l’intérêt de la chimiothérapie devrait être éva-lué avec le patient en considérant le bénéfice attendu, les inconvénients inévitables, et la possibilité de dif-férer la chimiothérapie au moment d’une récidive qui peut être dépis-tée précocement, et dans le cas ou une seconde exérèse ne s’avère pas indiquée. Ce sont précisément ces patients qui ont le pronostic le plus défavorable et pour lesquels on se trouve finalement le plus dému-nis. Il peut néanmoins être mis en valeur le fait que l’allongement du TTP (TTP médian augmenté de 8,7 [7,1-11,7] à 14,8 mois [9,9-21,1]) est présumé comme un avantage par le recul du risque de survenue de troubles neurologiques, ceci bien qu’une partie de cet intervalle libre soit en cours de chimiothérapie avec ses inconvénients propres. Ces considérations font intervenir d’autres caractéristiques, comme l’âge, la comorbidité, l’expression neurologique de la tumeur, sa loca-lisation, son étendue ainsi que du caractère présumé macroscopi-quement complet ou non de l’exé-rèse. Enfin, à date, il n’est pas pos-sible d’arguer sur la substitu-tion à une autre chimiothéra-pie, comme une monothérapie par témozolomide, compte tenu des différences présumées entre ces deux thérapies, de l’absence de modèle préclinique validé et d’es-sais de phase III pour appréhender et apprécier laquelle de ces deux alternatives, selon leur index thé-rapeutique, serait la plus profitable aux patients. Il n’est pas non plus


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1. Cairncross G, Macdonald D, Ludwin S et al. Chemotherapy for anaplas-tic oligodendroglioma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2013-21.2. Lebrun C, Fontaine D, Ramaioli A et al. Long term outcome for oligoden-drogliomas. Neurology 2004 ; 62 : 1783-87.3. Van den Bent MJ, Brandes AA et al. Adjuvant PCV improves progression free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oli-godendrioma and oligoastrocytoma: a randomized EORTC phase III trial. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 2715-22. 4. Cairncross G, Ueki K, Zlatescu MC et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oli-godendroglioma. J Natl Cancer Inst 1998 ; 90: 1473-9. 5. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJB et al. Adjuvant procarba-zine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed ana-plastic oligodendroglioma: long term follow-up of EORTC Brain Tumor Group study 26951. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 344-50.

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BiBliographie

entretien avec martin Van den bent n Martin Van Den Bent est professeur de neurologie à l’institut du cancer

ERASMUS de Rotterdam et y dirige depuis plus de 10 ans l’activité de neu-

ro-oncologie. Ses centres d’intérêt sont la recherche clinique sur les gliomes et la recherche

translationnelle pour identifier de nouveaux marqueurs moléculaires qui pourraient prédire les

therapeutiques les mieux adaptées aux patients. Il a été deux fois de suite président du Brain

Tumor Study Group de l’EORTC et coordonne plusieurs études en cours.

Marc P. Frénay - Two major studies has been re-cently published in JCO concerning chemotherapy in anaplastic oligodendrogliomas. The two main differences between them in che-mo are: (i) the timing: PCV is administered in conventio-nal adjuvant setting after radiotherapy for the EORTC trial, and in neoadjuvant setting in the RTOG trial, and (ii) dose intensity PCV being administered as intensified schedule for the RTOG. Patients subgroups were stratified depending on

Marc P. Frénay - Préambule. Les résultats de deux essais très attendus sur la chimiothérapie adju-vante par PVC des oligodendrogliomes anapla-siques viennent d’être publiés dans le Journal of Clinical Oncology (JCO). Les deux principales dif-férences entre eux pour la chimiothérapie sont :(1) la chronologie de la séquence entre radio et chimiothérapie : le PCV est administré dans la séquence habituelle de la chimiothérapie adju-vante après l’irradiation dans l’essai du Brain Tumor Group de l’EORTC, et en situation néo-adjuvante après la chirurgie et la radiothérapie

mots-clés : neurooncologie,

oligodendrogliomes anaplasiques,

codélétion 1p19q, chimiothérapie,

pVc, procarbazine, Lomustine,

Vincristine, eortc

possible de présumer de l’équiva-lence d’un schéma thérapeutique qui proposerait la chimiothérapie juste après la chirurgie et avant la radiothérapie. Les résultats des autres essais en cours, notamment

celui des groupes américains per-mettront de corroborer la robus-tesse de ces résultats et de position-ner les questions ouvertes par les réponses obtenues dans l’essai de l’EORTC. n


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tumor reduction by surgery. Did PCV chemo increase radiation therapy effect in patients who could not be operated on for a surgical tumor reduction? Did these patients benefit PCV chemo and would you recommand chemo for them either as adjuvant PCV or neo-adjuvant intensified PCV?

Martin Van Den Bent - Patients were indeed stratified for extent of resection, but the current data suggest an improved outcome of more extensively resected cases. Past analysis (not repeated at present) suggested more benefit of adjuvant chemotherapy in more extensively resected cases. I therefore see at present no evidence for the assumption that chemotherapy can make up for less extensive resections.

MP. F - Do you think that the positive result obser-ved in the two trials is the effect of PCV alone or that it is more reasonable to conclude to a syner-gistic effect of surgery, radiotherapy and chemo-therapy? Consequently would it be conceivable to plan a 3 arms trial comparing:(i) PCV alone, (ii) PCV with radiotherapy, (iii) radiotherapy alone?

M. VdB - The German NOA4 study did not observe a difference between RT and chemotherapy. If we now find a difference between RT and RT/PCV, it makes sense to assume the OS benefit was due to the combi-nation RT and chemotherapy. Giving only chemothe-rapy will bring the risk of a decreased OS (but perhaps less toxicity). Clearly, this is all speculation.

MP. F - Do you think that this chemotherapy is more efficient when used early after resection or after radiation therapy? And which schedule should be used standard vs intensified?

M. VdB - Like you state: two trials with slighty ap-proaches came up with the same conclusion. To me that suggests it is not the timing nor the intensity that matters. iPCV is definitively more difficult to give (toxicity). We still give RT first and then PCV, same or-der will be followed in the revised CODEL study.

dans l’essai du RTOG ; et (2) l’intensité de dose qui est augmentée dans l’essai du RTOG. Les patients ont été subdivisés en sous-groupes selon le type de chirurgie. Est-ce que les patients qui n’ont pas eu d’exérèse ont tiré un avantage de la chimiothérapie avec le PCV ? Est-ce que tu recommanderais de faire une chimiothérapie ad-juvante ou néoadjuvante à ces patients ?

Martin Van Den Bent - Bien sûr, les patients ont été stratifiés selon l’étendue de la chirurgie. Les résultats actuels suggèrent un meilleur devenir pour les cas ou la résection a été étendue. Les analyses précédentes, suggèrent que la chimiothérapie apporte un avantage plus important lorsque la chirurgie a été la plus éten-due. Par conséquent, il n’y a pas de preuve actuelle pour dire que la chimiothérapie pourrait effacer le caractère moins extensif de la résection chirurgicale.

MP. F - Penses-tu que le résultat positif observé dans les deux essais provient uniquement de la chimio-thérapie par PCV, ou bien qu’il est plus raisonnable de conclure à une synergie entre réduction chirurgi-cale, radiothérapie et chimiothérapie ? En conséquence, serait-il concevable de faire un essai à 3 bras comparant : (1) la chimiothérapie seule, (2) la chimiothérapie avec radiothérapie, et (3) la radiothérapie seule ?

M. VdB - L’étude allemande NOA4 n’a pas montré de différence entre RT et chimiothérapie. Si maintenant nous avons montré que RT/PCV faisait mieux que la radiothérapie seule, on doit comprendre que l’avan-tage en survie vient de la combinaison des deux moda-lités. Ne donner que la chimiothérapie apporterait le risque de diminuer la survie (peut-être en diminuant le toxicité). Mais franchement ceci est complètement spéculatif.

MP. F - Penses-tu que cette chimiothérapie est plus efficace quand elle est donnée plus précoce-ment après la résection chirurgicale ou bien après la radiothérapie ? Et quel schéma devrait être uti-lisé, PCV standard ou PCV intensifié ?

M. VdB - Comme tu l’as constaté, deux essais ayant des approches légèrement différentes ont abouti au même résultat. Pour moi, cela suggère que ce n’est ni le timing, ni l’intensité de dose qui importent. Le PCV in-tensifié est définitivement plus difficile à administrer que le PCV standard su fait de sa toxicité. Nous main-tenons la séquence de radiothérapie première puis de donner le PCV après. Cette même séquence sera conti-nuée dans l’essai CODEL amendé1.


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MP. F - Dans le glioblastome, l’inactivation du pro-moteur de la MethylGuanylMethylTransferase (MGMT) semble avoir une valeur prédictive posi-tive (VPP) d’une bonne réponse à la chimiothéra-pie par temozolomide. La procarbazine (PCZ) et le CCNU (chloroéthylnitrosourée) sont aussi des agents alkylants dont l’effet est diminué par la MGMT et augmenté par son inactivation. L’inacti-vation de la MGMT a-t-elle une VPP de chimiosen-sibilité au PCV des oligodendrogliomes anapla-siques aussi robuste que pour la chimiosensibilité des glioblastomes au temozolomide ? Penses-tu que l’inactivation de la MGMT pourrait être utili-sée pour indiquer la chimiothérapie par PCV pour les patients ayant un oligodendrogliome anapla-sique nouvellement diagnostiqué ?

M. VdB - Au prochain ASCO nous allons renvoyer d’autres résultats sur le phénomène global de la mé-thylation et celui plus particulier de la méthylation du promoteur de la MGMT. Comme ces résultats pour-ront le corroborer, je ne pense pas qu’en dehors des codélétions nous en sachions assez pour décider sur cela. Par ailleurs, c’est maintenant assez évident qu’au niveau moléculaire les tumeurs de grade III sont diffé-rentes de celles de grade IV.

MP. F - Dans l’essai de l’EORTC les formes mixtes (oligo-astrocytomes anaplasiques) étaient éli-gibles à l’inclusion. Est-ce que la chimiothérapies adjuvante par PCV avait la même efficacite pour ces formes à composante astrocytaire ? Autrement dit, pour toi, quelle est ton appré-ciation du meilleur critère : composantes histo-logiques ou analyse cytogénétique et recherche des microcytodélétions 1p19q ?

M. VdB - A présent nous avons toutes les raisons de croire que ce sont les caractéristiques moléculaires qui importent. Au regard de la variabilité inter-obser-vateur si importante entre pathologistes, le diagnos-tic différentiel entre oligo-astrocytome anaplasique (AOA) et oligodendrogliome (AOD) reste une question difficile. Les résultats actuels suggèrent que le statut génétique 1p19q prédit un avantage à associer le PCV. Est qu’il existe d’autres sous-groupes moléculaires qui bénéficient aussi du PCV? Oui, je crois, mais nous ne disposons pas encore de résultats suffisants pour aller à cette conclusion maintenant.

MP. F - Le PCV est la combinaison de trois produits dont deux agents alkylants et un antimitotique la vincristine. De nombreux cliniciens préfèrent uti-liser une monothérapie avec un schéma d’alky-lation séquentielle avec du temozolomide oral.

MP. F - In glioblastoma MGMT inactivation seems to be a surrogate marker of positive predictive value for a good response to chemotherapy. Taking into account that procarbazine and CCNU are alkylating agents whose effect is decreased by MGMT, is it so robust for anaplastic oligoden-droglioma PCV chemosensitivty as for glioblas-toma temozolomide chemosensitivty? Do you think that it could be used for PCV indica-tion in newly diagnosed AO treatment?

M. VdB - At ASCO we will present more data on global methylation and MGMT. Like stated above, at present I do not think that outside 1p/19q we know enough to decide on this. And, clearly, grade III tumors are at the molecular le-vel different from grade IV.

MP. F - In the EORTC study, mixed anaplastic oli-godendrogliomas have been included. Could you tell us if PCV has the same efficacy for these tu-mors? Or in another way, what is for you the most im-portant criterion: histological components or microcytogenetic analysis such as microcytode-letions 1p19q?

M. VdB - At present, we have every reason to believe it are the molecular characteristics that matter. In view of the huge discrepancies between pathologists, the histological diagnosis of AOA vs AOD is a big problem. The current data suggests 1p/19q status predicts bene-fit to adding PCV. Do other molecular subgroups exist that also benefit? I believe yes, but we have at present no convincing data to draw that conclusion.

MP. F - PCV schedule is an association of 3 drugs with 2 alkylating molecules and one antimitotic agent which is vincristine. Many clinicians prefer to use a monotherapy with a sequential alkylating schedule with oral temozolomide, thus assuming bioequi-


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valence or non inferiority between temozolomide standard schedule and PCV. PCV regimen combines semi-continuous alkylation with procarbazine, alkylating assaults with chlo-roethylnitrosourea (CCNU) and antimitotic effect of vincristine which has a long half life (19 up to 55 hours, 5.5 up to 16 days for a complete wash out) offering long systemic exposure. What is your opinion about that?

M. VdB - We still give PCV, in the absence of clinical data that the V can be left out. Others give indeed PC. We stop though V at the earliest sign of neurotoxicity. We do not have real data...

MP. F - Thus, what would be your option at recur-rence? Presently and in the next future, is there a place for small molecules and monoclonal anti-bodies, targetted compounds acting via metabo-lic pathways or anti-angiogenic effect for these tumors?

M. VdB - At recurrence, if prior treated with CV we give TMZ. Outside those standard treatments, we know little. Bevacizumab has shown similar data as in glio-blastoma, all in uncontrolled trials. I hope the ongoing TAVAREC trial (although that is slowly accruing) will give some information on that.

Cette attitude présume une bioéquivalence ou une non infériorité entre le schéma standard du temozolomide et le PCV. Le PCV associe une alky-lation semi continue avec la procarbazine, des as-sauts alkylants avec une chloroéthylnitrosourée (CCNU) et l’effet antimitotique de la vincristine qui a une longue demi-vie (19 à 55 heures, 5,5 à 16 jours pour une élimination complète) entraînant une exposition systémique prolongée. Quelle est ton opinion sur ce choix?

M. VdB - Nous utilisons encore le PCV en l’absence de résultat clinique montrant que la vincristine peut être enlevée. D’autres donnent l’association procarbazine CCNU. Nous stoppons ainsi la vincristine au signe le plus précoce de neurotoxicité. Mais on a pas vraiment de preuve pour cette option.

MP. F - Bien, alors quelle serait ton option à la récidive ? Actuellement et dans le proche avenir, pour ces gliomes anaplasiques, est-ce qu’il y a une place pour les petites molécules et les anti-corps monoclonaux qui ciblent des voies métabo-liques ou un effet anti-angiogénique ?

M. VdB - A la récidive, si le patient a été préalablement préalablement avec du PCV nous donnons du témozo-lomide. En dehors de ces deux traitements standards, nous savons peu. Le bevacizumab a donné des résul-tats similaires à ceux du glioblastome, tous dans des études non contrôlées. J’espère que l’essai TAVAREC2 (BTG, EORTC) qui est activé, bien que le recrutement soit lent, donnera l’information. n

1- Essai codel, amendé. C’est un essai du BTG de l’EORTC testant le témozolomide adjuvant pour gliomes anaplasiques nouvellement diagnostiqués. Le plan expérimental comprenait 4 “bras” : 1- radiothérapie (RT) seule ; 2- radio-chimiothérapie simultanée avec du témozolomide (T) pendant la radiothérapie ; 3- bras 2 suivi de chimiothérapie adjuvanteavec du T ; 4- bras 1 suivi de chimiothérapie adjuvante avec du T. Le traitement standard considéré était la RT seule. Lorsque les résultats favorables obtenus avec l’addition de PCV ont été connus, la RT seule faisant moins bien, il a été considéré qu’il n’était pas éthique de ne faire que de la RT et que l’essai devait être provisoirement fermé aux inclusions. Après concertation, il a été décidé de rouvrir l’essai avec comme nouveau traitement de référence ou standard l’association RT suivie de PCV. La multiplicité des ”bras“ provient de la nécessité de pouvoir localiser l’origine d’une différence et de savoir si elle provinet de la radio-chimiothérapie, de la radio-chimiothérapie suivie de chimiothérapie adjuvante, ou de la séquences RT suivie de chimiothérapie adjuvante. Dans l’essai du BTG de l’EORTC sur le témozolomide dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué, il n’y avait que 2 bras, RT seule versus radio-chimiothérapie suivie de chimiothérapie adjuvante. Ce plan expérimental ne permet pas de savoir si la différence est imputable à la radio-chimiothérapie seule, la radio-chimiothérapie suivie de chimio-thérapie adjuvante, la chimiothérapie adjuvante seule ou la combinaison de l’ensemble. 2- Essai TAVAREC (Temozolomide Avastin Recurrence) est une étude du BTG de l’EORTC, qui teste la combinaison de chimiothérapie cytotoxique avec un alkylant (témozolomide, voie orale) et un anti-angiogé-nique (anticorps monoclonal humanisé anti-VGEF, qui lie le VGEF et empêche sa liaison au récepteur et ses effets, voie untaveineuse) dans le traitement des récidives de gliome anaplasique. Ces deux essais sont activés en Europe et en France.


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Justification de l’essaiLes bases cliniques de l’essai inter-groupe américain 9402 du RTOG [3] sont les mêmes que celles de l’essai européen : les résultats de travaux rétrospectifs puis pros-pectifs et confirmés dans des essais académiques1 contrôlés suppor-taient le constat de la chimiosensi-bilité des oligodendrogliomes ana-plasiques (OA) à la combinaison procarbazine, lomustine (CCNU) et vincristine. La chimiosensibilité se teste en phase perceptible, on doit disposer d’une “cible”, la masse tumorale, dont on mesure les varia-tions au cours du traitement testé. S’il y a une interaction entre le trai-tement et la masse tumorale sous la forme d’une réduction clinique-ment intéressante par son impor-tance, sa durée, son retentissement sur la symptomatologie clinique, le cancer est chimiosensible.

La chimiosensibilité est habituel-lement prouvée par des essais de phase II2 faits sur des patients en récidive. Le traitement devient potentiellement utilisable en cli-nique, en phase perceptible, c’est-à-dire pour traiter des patients ayant une tumeur nouvellement diagnostiquée ne relevant ni de la chirurgie immédiate, ni de la RT ou,

de façon plus habituelle, en réci-dive. A ce stade du développement, cette chimiosensibilité ne signifie pas que le traitement augmentera la survie. Le traitement ne peut pas encore être prescrit en phase non perceptible, après l’exérèse chirur-gicale qui a retiré la masse respon-sable de la symptomatologie.

Dans cette situation adjuvante, l’objectif du traitement devient l’éradication des cellules tumorales persistantes afin de prolonger la survie. En suivant la méthodologie des es-sais en oncologie, on pouvait alors poser l’hypothèse de recherche sui-vante : la chimiothérapie pres-crite précocement, en situation néoadjuvante (administrée après la chirurgie et avant la radiothérapie) par un schéma PCV intensifié (PCVi) suivi par la RT conventionnelle, per-met-elle l’augmentation de la survie ? C’est la question formu-lée par le RTOG : sachant que les OA et les oligoastrocytomes ana-

plaiques (OAA) sont chimiosen-sibles, particulièrement en cas de délétion 1p19q, la chimiothérapie augmente-t-elle la survie ? Cette hypothèse se résout par un essai comparant la RT seule au PCVi sui-vi de la RT dont les résultats ont été publiés une première fois en 2006 [3] avec un suivi de 5 ans, puis une seconde fois après prolongation du suivi jusqu’en 2012, faisant l’objet de cette nouvelle publication.

le déroulement de l’essaiIl s’agit d’un essai randomisé de phase III avec comme objec-tif principal la survie globale et comme autres objectifs le temps jusqu’à progression, la tolérance, la cognition, la qualité de vie.

L’inclusion des patients se fai-sait après revue centralisée du dia-gnostic anatomopathologique afin de sélectionner une population de tumeurs homogènes sur le plan pathologique et histopronostique. Des critères stricts de définition permettant d’arriver aux diagnos-tics d’oligodendrogliome et d’oli-goastrocytome anaplasiques, à l’ex-clusion des autres gliomes de grade plus élevé (IV, glioblastomes) ou moins élevé (gliomes de bas grade, II). L’expérience montre qu’en l’absence de revue centrale, les dia-

2 l’étude du rtoGPlace de la chimiothérapie précoce

n L’étude nord-américaine [1] est sortie le même mois (janvier 2013), dans le même journal

(Journal of Clinical Oncology) que l’étude européenne [2]. A première vue, beaucoup de simi-

litudes : mêmes tumeurs, même chimiothérapie, et pourtant, la problématique posée est très

différente.� Marc P. Frénay et Christine Lebrun*

* Fédération de neuro-oncologie, CHRU de Nice

1- Les essais sur la chimiothérapie des tumeurs oligodendro-gliales anaplasiques par PCV, en récurrence et en situation adjuvante et néoadjuvante, de l’EORTC et du RTOG sont des études académiques non financées par les laboratoires phar-maceutiques, mais par des bourses octroyées par des organises d’Etat à des organisations et groupes de travail sans but lucratif. Il s’agit ici du RTOG et de l’EORTC pour l’essai européen correspondant. 2- Il s’agit ici de phases II portant sur le spectre d’activité d’un traitement dont les modalités ont déjà été définies dans des phases II antérieures, plus précoces, faites sur des popula-tions hétérogènes de patients et de tumeurs. Les phases II tardives testent l’efficacité et la tolérance dans une affection néoplasique donnée, ici, les récidives d’oligodendrogliomes anaplasiques.


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gnostics locaux ont un certain de-gré de dispersion, incluant à défaut principalement des glioblastomes et moindrement des gliomes de plus bas grade (non anaplasiques, grade II). Dans le premier cas, on inclurait des tumeurs plus chimio-résistantes et de plus mauvais pro-nostic, et dans l’autre, des tumeurs dont on ne connaît pas la chimio-sensibilité et qui ont naturellement un meilleur pronostic, introdui-sant donc des biais potentiels. C’est ce qui avait été fait dans l’essai de l’EORTC où le diagnostic retenu était celui du laboratoire local.

La stratification portait sur des caractéristiques cliniques et pa-thologiques à valeur pronostique :• l’âge, avec un partage à 50 ans ;• le Performans status selon l’échelle de Karnofsky ;• et une sous-classification du degré

d’anaplasie [3] en modérée et im-portante [3], définissant 6 strates.

La chimiothérapie était une forme intensifiée de PCV (Tab. 1).

76 centres ont inclus 291 pa-tients en 8 ans (1994 à 2002), 143 ont reçu la RT seule et 148 la chimio-thérapie néo-adjuvante par PCVi.

Le choix de positionner précoce-ment la chimiothérapie en situa-tion néoadjuvante s’appuyait sur le fait que le résidu tumoral n’ayant pas encore été irradié, l’absence des remaniements parenchyma-teux, tumoraux et vasculaires due à la RT, lorsqu’elle est administrée comme premier traitement après la chirurgie, favoriserait la diffusion de la chimiothérapie. Les auteurs évoquent comme autre argument la synergie entre chimiothérapie et ra-

diothérapie lorsque ces deux moda-lités sont synchrones. Ils justifient l’intensification par une éventuelle relation entre l’intensité de dose (dose en masse par unité de surface corporelle en m2 par semaine) et l’efficacité. L’acceptabilité du pro-tocole intensifié est reflétée par la compliance des patients et donnée et commentée dans le tableau 2. La compliance et l’acceptabilité de la RT interagissait avec la précession ou non de la chimiothérapie néoad-juvante : 82 % si administrée seule et 76 % si dans la suite de la chimiothé-rapie. La chimiothérapie diminuait la compliance au protocole expéri-mental.

La RT consistait en 59,4 grays admi-nistrés en 33 fractions de 1,8 gray chacune, 5 jours par semaine. Le champ initial était délimité par l’hypersignal en T2, plus une marge

tableau 1 - PcV : comparaison des 2 schémas, standard et intensifié.

standard toutes les 6 sem. (42 j) 6 cyclesdurée totale : 36 sem (9 mois)

intensifiétoutes les 6 sem. (42 j) 4 cyclesdurée totale :24 sem (6 mois)

intensifi-cation : augmentation de l’intensité de dose (mg/m²/sem)

dose cumulée en intention de traiter

dose cumulée effective selon le nombre mé-dian de cycles effectivement reçus

nombre médian de cycles reçus vs intention

Procarbazine 60 75J8 à 21 (14 jours)

Std : 5040 : 2 =2500**

I : 4 200 j

Std : 840 x 6 = 5 040

I : 1 050 x 4 = 4 200

Std : 5 040 : 2 = 2 520**

I : 4 200

Std : 3 vs 6

I : 4 vs 4

ccnu 110 130 à J1 18 à 22+4(+22 %)

Std : 660

I : 520

Std : 660 : 2 = 330

I : 520

Std : 3 vs 6

I : 4 vs 4

Vincristine 1,4* 1,4 J8 et J29

NA Std : 16,8

I : 11,2

Std : 16,8 : 2 = 8,4

Std : 3 vs 6

I : 4 vs 4

PCZ : procarbazine ; VCR : vincristine.* Chez l’adulte, on n’administre jamais plus de 2 mg en intraveieux de VCR en dose totale compte tenu des risques toxiques, principalement de neuropathie périphé-rique. Les doses sont données en unité de masse par unité de surface corporelle, mg/m². Avec le PCV standard, la prévention de l’émésis est faite avec la dompéridone ou le métoclopropamide et si nécessaire un sétron. L’intensité de dose est le calcul de la dose en masse (mg) par unité de surface corporelle (m²) par semaine. Dans le PCV standard, l’intention de traiter est de 6 cycles débutant 6 semaines après la fin de la RT. La durée totale de la chimiothérapie adjuvante est de 36 semaines ou 9 mois. Dans le PCV intensifié, la chimiothérapie commence dans les 8 semaines pour un traitement de 4 cycles avant la RT qui débutera dans la suite immédiate du dernier cycle. La durée totale de la chimiothérapie néoadjuvante est de 24 semaines ou 6 mois. La dose cumulée est la somme des doses administrées pendant toute la durée du traitement en intention de traiter. La dose effectivement reçue par le patient est donnée dans la dernière colonne rapportée à l’intention de traiter (%). ** Avec le standard de 6 cycles de PCV en intention de traiter, le nombre médian de cycles effectivement reçus est de 3 dans la plupart des publications sur les patients atteints de gliome de haut grade. Les doses cumulées en intention de traiter sont à diviser par 2 pour calculer ce qu’auront effectivement reçu les patients. Avec le PCVi, le nombre prévu de cycles est de 4, ce qui correspond à une zone médiane puisque 54 % des patients ont reçu les 4 cycles et 46 % moins de 4 cycles. En raisonnant en terme de nombre médian de cycles reçus, et non en intention de traiter, les patients traités avec du PCVi le sont pendant 24 semaines, avec du PCV std 18 semaines.


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de 2 cm qui recevait 50,4 grays en 28 fractions. Le champ du surdosage (boost) était délimité par les anoma-lies de l’IRM en T1, avec une marge supplémentaire de 1 cm, 9 grays en 5 fractions. Après résection com-plète, la cavité de résection et la zone d’hypersignal T2 avec une marge de 2 cm recevait 50,4 grays et la cavité avec une marge de 1 cm le boost.

Le traitement à la récidive était laissé au choix de l’investigateur avec la recommandation de faire une chimiothérapie par PCV aux patients traités par RT seule en pre-mière intention. Il n’y avait pas de cross-over dans le plan expérimen-tal mais un certain degré de cross-over spontané dû à l’application de la recommandation. La durée médiane du suivi était de 11,3 années (0,5 à 16,8).

L’objectif principal était la sur-vie globale ; les objectifs secon-daires le temps jusqu’à progres-sion et la tolérance (voir plus haut). La survie globale s’exprime par la médiane et des extrêmes. Pour pouvoir la mesurer effecti-vement (totalité des événements décès survenus) la durée du suivi doit être prolongée jusqu’à la date du décès du dernier patient inclus. La méthode actuarielle permet de pallier à cette obligation et d’avoir plus précocement une estimation de la survie. Les pourcentages de survivants après des intervalles de temps prédéfinis en années (% de survivants à 5, 10, 15 ans par ex), peut aussi servir de critère de sur-vie, néanmoins leur informativité est limitée par le fait qu’après la fin du dernier intervalle les courbes

de survie peuvent se rejoindre: il y a eu un allongement important du temps jusqu’à progression mais sans répercussion sur la survie. Les caractéristiques des 291 pa-tients inclus et éligibles sont résu-mées dans le tableau 3.

la Première analyseL’objectif principal n’était pas at-teint, il n’y avait pas d’allongement de la survie globale quel que soit le statut génétique de la tumeur, avec ou sans codélétion. Par contre la comparaison montrait une aug-mentation cliniquement intéres-sante du temps jusqu’à progres-sion, mais uniquement pour les patients dont la tumeur présen-tait une codélétion. La présence de codélétions 1p19q avait une valeur prédictive d’une survie prolongée (valeur pronostique) dans les deux bras de traitement indépendam-ment de la séquence thérapeutique, obérant sa validation comme para-mètre prédictif de sensibilité théra-peutique. Cette détermination du statut génétique avait pu être faite pour 70 % des patients. Lorsque le RTOG a pris connaissance de la valeur pronostique des codélétions,

un effort à été fait pour récupérer du matériel supplémentaire afin d’aug-menter le pourcentage des patients pour lesquels la mesure pouvait être faite de 70 à 91 %.

En conclusion, la première ana-lyse ne permettait donc pas de valider la chimiothérapie comme traitement adjuvant pour son ef-fet sur la survie. Les résultats ne montrant pas d’allongement de la survie pour les patients ayant reçu précocement une chimiothérapie (néoadjuvante par PCV intensifié).

résultats de la seconde analyse

Résultats suR la ssP et la suRvie (Os)Une seconde analyse à plus long terme a été effectuée après un suivi médian de 11,3 ans. Au moment de cette analyse, en décembre 2011, 209/291 patients étaient décédés, soit une majorité de 72 %. L’objec-tif principal de l’essai étant la sur-vie et la méthode retenue une mé-thode actuarielle (Kaplan-Meier et log-rank test) la proportion d’événements effectivement sur-

tableau 2 - compliance au protocole PcV intensifié, acceptabilité.

nombre de cycles administrés 4/4 3/4 2/4 1/4 0/4

% de patients 54 22 9 12 2

L’acceptabilité globale du PCV dans la séquence PCV suivi de RT était de 95 %. Les causes d’arrêt étaient le décès précoce ou une progression tumorale dans 17 % des cas, la toxicité dans 20 % des cas ; autres causes non précisées : 15 %. L’acceptabilité globale de la RT était de 82 % lorsque elle était administrée seule et de 76 % dans la séquence RT suivie de PCV.

tableau 3 - caractéristiques des patients.

age, % de patients (limite à 50 ans)

< 50 ans = 69 % ≥ 50 ans = 31 %

KPs ≥ 80%, % de patients KPS ≥ 80% : 90 % KPS < 80 % : 10 %

résection 88 % Biopsie : 12 %

oligodendrogliome anaplasique versus mixte

OA pur : 52 % Formes mixtes : 48 %

Les caractéristiques de moins bon pronostic sont en rouge. La majorité des patients avait eu une résection chirurgicale. Le % de biopsies est donné, mais pas celui des résections complètes. La majorité (70 %) des patients avait moins de 50 ans, qui est l’âge considéré de la ménopause. Les femmes préménopausées doivent avoir une contraception efficace. Une patiente était inéligible car elle était enceinte. Les tests de grossesse font partie du bilan.


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venus (événements observés) sur le nombre d’événements attendus dont le calcul est probabiliste, est un critère important pour prévoir au bout de quelle durée d’observa-tion on analyse les résultats avec suffisamment de fiabilité. L’his-toire naturelle de la maladie dans sa durée et les effets déjà connus des traitements standards sont pris en considération pour évaluer la durée optimale. Si l’évolution est rapide, comme celle des glioblas-tomes dont la survie médiane se distribue autour de 12 mois, cette durée sera relativement courte par rapport à celle qu’on pourrait rete-nir pour des gliomes de bas grade dont la survie médiane se distribue autour de 10 ans.

l’analyse (Tab. 4)

• Tous patients confondus (Tab. 4, chiffres en bleu). Le temps jusqu’à progression est significati-vement (p = 0,03) allongé de 1 fois et demie, passant de 1,7 an (20,4 mois) à 2,5 ans (30 mois), soit un gain de 0,8 ans (9,6 mois) pour les patients recevant la chimiothéra-pie, quel que soit le statut géné-tique de la tumeur. Tous patients confondus, sans tenir compte du statut génétique, il n’y avait pas d’augmentation de la survie.

• Selon le statut génétique de la tumeurSi l’analyse est faite selon que l’ab-

sence ou la présence (Tab. 4, chiffres en

rouge) d’une codélétion, la chimio-thérapie augmente de façon cli-niquement très intéressante et statistiquement significative la survie des patients dont la tumeur est codélétée de 2 fois, de 7,3 à 14,7 ans (gain de 7,4 années). Le résul-tat est significatif en utilisant le modèle de Cox et l’analyse multi-variée prenant en compte l’âge, le sexe, l’observance d’un traitement corticoïde, le nombre de lésions, le statut neurologique, le type de chirurgie, le Performans status, l’histologie, le degré d’anaplasie, le traitement dans l’essai et le statut génétique de la tumeur (Fig. 1).

L’analyse a été poursuivie au- delà, en faisant un test spécifique à même de confirmer que l’allonge-ment de la survie est bien généré uniquement par l’interaction du traitement étudié (PCVi) et de la maladie, sans interaction d’autre nature. Le résultat du test ne re-trouvait pas de significativité : la probabilité que l’allongement de la survie soit uniquement lié au trai-tement à l’étude n’atteignait pas le seuil requis de significative avec le test d’interaction. De même, pour ces patients, le PCVi allongeait la SSP (Fig. 2). Pour le résultat sur la SSP les auteurs renvoient à l’ana-lyse initiale publiée en 2006 et aux annexes publiées en ligne unique-ment. Alternativement, la chimio-thérapie n’augmente pas la survie

si la tumeur ne présente pas de co-délétion, 2,7 ans avec PCVi versus 2,6 ans sans PCVi. On ne doit pas considérer que les patients non codélétés ont une SSP prolongée avec le PCVi comme montré dans l’analyse faite avec la totalité de la population de l’essai. En effet, bien que non commenté dans l’article, la figure A5 des annexes en ligne (p10) donne une probabilité non significative avec un p = 0,24.

❚ en pratique cliniqueAppliqué à des patients présentant les mêmes caractéristiques tumo-rales, ce résultat permet d’expli-quer au patient dont la tumeur est codélétée que cette caracté-ristique est prédictive de chimio-sensibilité et censée lui apporter une prolongation importante de la survie. La présence d’une codé-létion passe d’une valeur pronos-tique à une valeur prédictive de chimiosensibilité, devenant un critère de choix d’indication thé-rapeutique. Les auteurs précisent que les anomalies génétiques se comportent comme un marqueur dont la présence peut témoigner de la chimiosensibilité sans pou-voir en expliquer le mécanisme ni-lotique. Dans la discussion, les au-teurs évoquent un débat potentiel sur les préférences des cliniciens entre le PCV dont les deux com-posantes de l’index thérapeutique (efficacité et tolérance) en situa-tion adjuvante sont maintenant

tableau 4 - résultats.

traitement rt PcV Hazard ratio (HR) ic 95% p Gain (années, mois)

ssP 1,7 2,5 0,68 0,53-0,88 0,003 0,8 année / 9,6 mois

os 4,7 4,6 0,79 0,60-1,04 0,1 Zéro

survie codélétés 7,3 14,7 0,59 0,37-0,95 0,03 7,4 années

survie non codélétés 2,6 2,7 0,85 0,58-1,23 0,39 Zéro

1. Survie sans progression (SSP) et survie globale (OS) selon le traitement (Trt) standard par radiothérapie (RT ; n =143) ou expérimental avec chimiothérapie (PCV ; n = 148), pour la totalité de la population de l’essai, les 291 patients inclus confondus sans aucune différenciation de caractéristique de tumeur et de patient.2. OS selon le traitement chez les 263 patients pour lesquels le statut génétique tumoral (codélétion 1p19q présente : 126 ; absente : 137) était connu. La chimiothérapie par PCV n’est efficiente que pour les patients dont la tumeur présente une codélétion 1p19q. La chimiothérapie double leur survie. Il n’est pas étu-dié dans la littérature clinique si ces patients présentent des caractéristiques cliniques ou biologiques particulières qui permettraient d’identifier a priori des patients, et non des tumeurs, “chimiosensibles”, “chimiorésistants” ou à risque accru de complications.


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bien définies, et le témozolomide en citant trois études, en situation de récidive, dont une porte en fait sur les gliomes de bas grade et une seule est un essai contrôlé de phase II pour les patients en récurrence (2). En effet, il n’y a pas d’étude de phase III comparant PCV et temo-zolomide en situation de récur-rence, ni en situation adjuvante, dans les OA. Les essais transcon-tinentaux (Europe et Amérique du Nord) à venir sur les gliomes anaplasiques, en situation adju-vante, et en phase III comparant différentes séquences de témozo-lomide et de RT, seront à même de définir un schéma optimal sans pouvoir répondre à la comparai-son si ce n’est en effectuant des comparaisons historiques3.

tOléRance et sécuRitéLes patients qui recevaient la chimiothérapie et la RT avaient plus fréquemment des toxicités aiguës. Les plus fréquentes et sérieuses étaient celles de la chimiothérapie, myélosuppression, vomissements, rash allergique, hépatite chimique, neuropathie périphérique et dysau-tonomique, changements d’humeur ou de la cognition. Les auteurs ne donnent pas la description de ces complications qui permettrait d’en apprécier le retentissement fonc-tionnel et l’altération conséquente de la qualité de vie. Il n’y a pas non plus de recherche axée sur d’éven-tuels facteurs de risque dont la dé-tection permettrait une prévention. Il y a eu 2 décès précoces secondaires à une leucopénie induite par le PCV intensifié. Les complications immé-diates et retardées de la RT n’étaient pas fréquentes, mais les auteurs ne donnent aucune précision sur leur nature, leur fréquence, leur gravité et leur retentissement sur la vie quo-tidienne des patients. Il n’y a pas eu

de leucémie, de démence sévère ou de radionécrose. Relativement plus précis sont les scores du Mini Men-tal Status (MMS) et de qualité de vie qui ont varié de façon similaire dans les deux groupes, avec et sans chimiothérapie, avec un déclin sur-venant à la même vitesse pendant la dernière année de la vie.

tRaitements à la Récidive (Tab 5)

❚ analyse pour l’ensemble de la population de l’essaiComme logiquement attendu, il y avait plus souvent de la chimio-thérapie comme 1re intention de traitement des récidives pour les patients n’ayant pas reçu cette mo-dalité de traitement initialement (maladie chimio-naïve). Dans ces cas, la récidive conserve sa chimiosensibilité et ne la conserve pas dans l’alternative (après la séquence chimiothérapie néoad-juvante suivie de RT). La chimio-thérapie néoadjuvante, ou la sé-quence chimiothérapie/RT sont présumées pouvoir induire une chimiorésistance et influencent le

100

80

60

Temps depuis la randomisation (années)

Surv

ie g

loba

le (%

)

40

20

00 2 4 6 8 10 12

N à risquePCV + RT 59 53 43 37 32 27 18RT 67 58 52 40 26 15 13

Décès TotalPCV + RT 28 59RT 47 67

P = 0,03HR, 0,59 (IC 95 % : 0,37 - 0,95)

100

80

60


Surv

ie s

ans

prog

ress

ion

(%)

40

20

00 2 4 6 8 10 12



P = 0,24HR, 0,81 (IC 95 % : 0,56 - 1,16)

figure 1 - courbes de survie selon les traitements pour les

patients dont la tumeur était codélétée. D’après [1]. Les courbes

se séparent au-delà de la 4e année. A ce terme, le traitement expé-

rimental manifeste un effet, retardé, concernant donc des patients

ayant survécu au-delà de ces 4 ou 5 années. Cela peut signifier un

effet de sélection, les tumeurs les plus agressives restant insensibles

à l’adjonction de chimiothérapie à la RT et entraînent le décès dans

les 5 premières années. En pratique clinique, cette caractéristique

permet d’expliquer au patient que la chimiothérapie par PCV peut

augmenter de façon importante la survie.

figure 2 - ssP selon les traitements pour les patients dont

la tumeur n’était pas codélétée. D’après [1]. Les deux courbes

divergent vers la 2e année. La différence n’est pas significative avec

une valeur de p à 0,24, supérieure au seuil de significativité (< 0,05).

3- Une comparaison historique est une comparaison entre les résultats d’études faites à différents moments plus ou moins éloignés en années. Pour que les comparaisons gardent leur sens, les délais doivent être compatibles avec l’absence d’avancée décisive dans la connaissance de la maladie et les indications thérapeutiques entre les dates de chacune des études. Si, par exemple, les techniques de RT ont évolué de façon importante, on ne pourra pas comparer deux chimiothérapies adjuvantes, l’une associée à une technique de RT dont l’index thérapeutique est très différent de celui de l’autre.


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tableau 5 - traitement des récidives.

traitement de la récidive rt PcV et rt totaux

ré-intervention 56 %54 %

43 % (-13 %, NS)43 %

99 % ?

ré-irradiation Fréquence non donnée Fréquence non donnée

chimiothérapie par PcV, témozolomide, ou inclusion dans un autre programme investigationnel

79 %* (+38 %)81 %

41 %*57 %

120 ?

* La chimiothérapie comme traitement de la récidive était plus fréquent pour les patients initialement traités par RT seule. La comparaison des fréquences est significa-tive au seuil retenu de 5 % avec une valeur de p < 0,001.

choix du traitement de la récidive en favorisant les alternatives à la chimiothérapie, chirurgie et RT. Mais ceci ne paraît pas évident dans les chiffres donnés par les auteurs : à la récidive, les patients ayant déjà reçu de la chimiothé-rapie sont moins fréquemment re-traités avec cette modalité à raison de -38 %, mais ne sont pas plus fréquemment re-traités par chirurgie, au contraire : -13 %. Les pourcentages de patients ré-irra-diés n’étant pas donnés, on ne sait pas si les patients ont été re-traité par cette modalité ou bien par une surveillance ou des soins palliatifs.

❚ analyse pour le sous-groupe des patients dont la tumeur était codélétée Pour les patients dont la tumeur était codélétée les chiffres (Tab 5,

chiffres en rouge) varient significati-vement (p < 0,004) pour les fré-quences de traitement des réci-dives par chimiothérapie selon que les patients avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante (57 %) ou non (81 %). Une majorité de 81 % des patients avec codélé-tion tumorale à la présentation et traités par RT seule ont été re-traités par chimiothérapie. Chez les patients avec codélétion, à la progression, bien que les chiffres bruts diffèrent, mais vraisembla-blement sans significativité sta-tistique, les auteurs commentent qu’il y avait autant de ré-interven-

tion après irradiation (54 %) seule qu’après chimiothérapie suivie d’irradiation (43 %).

analyse des tOtauxLes auteurs statuent sur le fait que, bien que traités plus intensi-vement à la récidive, les patients ayant une codélétion et traités par RT sans chimiothérapie adjuvante à la présentation survivent moins longtemps. Implicitement, c’est la précocité de la chimiothérapie qui augmente la survie. Le fait de l’administrer en néoadjuvant et avec un schéma intensifié pourrait contribuer à cet effet, mais cela ne peut pas être statué dans cet essai faute de pouvoir comparer avec une chimiothérapie adjuvante. Effectuer cette comparaison avec un autre essai, comme celui de l’EORTC où la chimiothérapie était adjuvante, ne peut pas être considéré comme méthodologi-quement valide et reste d’ordre spéculatif, ces deux études étant complètement indépendantes et faites de façons différentes avec des populations différentes de pa-tients. On ne peut pas savoir dans quelle mesure la plus grande pré-cocité de la chimiothérapie néoad-juvante et intensifiée contribue à l’augmentation de la survie.

conclusionCette étude montre que les micro-cytodélétions 1p19q ont à la fois

une valeur pronostique et pré-dictive de chimiosensibilité. Les auteurs concluent que pour les patients ayant un oligodendro-gliome ou un oligoastrocyrome anaplasique avec codélétion1p19q, la chimiothérapie par PCV est très efficace. n

Bourses

Travail financé par des bourses octroyées

à : RTOG, NCCTG, ECOG et SWOG, et CCOP

par le NCI.

mots-clés : neuro-oncologie,

oligodendrogliomes anaplasiques,

codélétion 1p19q, chimiothérapie,

PVc, Procarbazine, lomustine,

Vincristine, rtoG

1. Cairncross G, Wang M, Shaw E et al. A phase 3 trial of chemo-radiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 337-43.2. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJB et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly dia-gnosed anaplastic oligodendroglioma: long term follow-up of EORTC Brain Tumor Group study 26951. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 344-50.3. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compares with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 2707-14.

BiBliographie


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Une courbe de survie montre en abcisse le passage du temps et ordonnée le nombre ou % d’une population ou d’un échantillon de personnes : ici, un échantillon de patients atteints d’OA, seulement présumé représentatif de la popu-lation générale présentant la carac-téristique étudiée, être atteint de cette tumeur. C’est à partir de ce sous-groupe qu’on fera une interfé-rence à la population générale. Est-il vraiment représentatif de tout autre groupe extrait de la même po-puation ? Les analystes statisticiens formulent des conclusions avec un risque de na pas avoir détecté une différence généralement choisi ≤ à 5 %. Les gliomes anaplasiques sont des cancers létaux. En épi-démiologie descriptive, la courbe de survie décroît inexorablement pour atteindre les abscisses. Ce qui est examiné dans les deux essais analysés dans ce dossier est l’effet sur le temps jusqu’à pro-gression (TTP) et la survie d’une chimiothérapie par PCV, adjuvante au traitement standard qui est déjà une combinaison de deux traite-ments, l’exérèse chirurgicale et la radiothérapie. Dans cette séquence chirurgie suivie d’irradiation, la ra-diothérapie est aussi un traitement adjuvant à l’exérèse chirurgicale dont l’efficience a été démontrée dans d’autres études. Le résultat attendu est une synergie entre la séquence réduction chirur-gicale suivie de radiothérapie et la polychimiothérapie par PCV.

L’objet de ces deux études et la façon de l’étudier sont bien différents de l’étude de la même chimiothérapie par PCV en situation de récidive. En récurrence, la chimiothérapie est le traitement principal, unique, et non pas une co-thérapeutique ou l’une des composantes d’une séquence prédéterminée dans une stratégie. On en n’attend pas les mêmes ré-sultats cliniques. Dans la méthode actuarielle, les courbes de survie sont la transcription graphique de calculs où sont mixés des chiffres (ici, il s’agit de fréquences d’événe-ments) réellement observés (O) et des chiffres non observés mais probablement observables et attendus (E pour expected, A pour attendus). Ces nombres sont habi-tuellement donnés par période de temps à l’état brut, à côté de la figure. Les chiffres attendus sont calculés à partir de l’antériorité observée dans les périodes précédentes afin d’une projection dans l’avenir. La courbe se construit avec l’évolution du rapport O sur A et de sa somme (Sigma de O/A) au cours du temps. En ordonnées, la fréquence de l’évé-nement et en abscisse le passage du temps divisé en périodes. La durée de la période est prévue pour être compatible avec le fait qu’un ou plu-sieurs événements se produisent. Ce qui est mesuré et calculé, parce qu’on l’étudie, est une fréquence d’événements, correspondant à une donnée binaire. L’événement se produit ou ne se produit pas, il n’ y a pas d’autre possibilité.

Dans le mot “survie”, on entend signifier cette binarité de l’événe-ment qui survient ou ne survient pas dans le temps. Cet événement peut être effectivement l’événe-ment survie ou décès : c’est une coïncidence sémantique. En onco-logie, la survie sans ou avec pro-gression est aussi fréquemment choisie comme critère d’efficacité d’un traitement. On pourrait aussi retenir la survie avec amélioration du handicap occasionné par les dé-ficits neurologiques, ou de la quali-té de vie. Il peut s’agir de n’importe quelle autre modification qualita-tive ou quantitative de n’importe quel objet d’étude. Au début de l’essai, au temps 0, tous les patients sont survivants et sans progres-sion, la courbe est à 100 % à l’or-donnée du temps 0. A la fin de la période totale d’observation de l’essai, si cette durée est inférieure à la médiane du TTP ou de la survie, tous les événements ne se sont pas forcément produits et un certain pourcentage de patients peut être encore sans progression et survi-vant. Dans ce cas, les courbes de SSP et de survie n’atteignent pas 0 % et ne rejoignent pas l’abscisse, la courbe peut continuer de décroître ou faire un plateau. Il peut se pro-duire que la courbe de SSP atteigne 0 % à la fin de l’essai et que les pa-tients survivent encore un certain temps après la clôture de l’observa-tion ; dans ce cas, la courbe de sur-vie n’atteint pas 0 % et ne rejoint pas les abscisses.

Appréciation visuelle des statistiquesn L’effet de l’association d’une chimiothérapie par PCV à la combinaison de chirurgie et de

radiothérapie sur le temps jusqu’à progression et la survie des patients atteints d’oligodendro-

gliomes anaplasiques nouvellement diagnostiqués se traduit par des altérations des courbes

de survie actuarielles.� Marc P. Frénay

LA construction des courbes de survie ActuArieLLes


DO

SSIE

R


Figure 1 - Analyse des Courbes de survie, tous patients, avec et sans codélétion.

RT en bleu, versus RT + RT PCV en jaune.

Les courbes se séparent vers la 5e année (entre la 4e et la 6e)1

signifiant une interaction temps/traitement différente selon le

groupe de patients et la séquence thérapeutique, à l’avan-

tage de la chimiothérapie par PCV. Cette différence n’est pas

significative (p = 0,1). Les patients survivant au-delà de 5 ans,

soit environ 40 %1, qui ont un meilleur pronostic a posteriori,

vont tirer avantage de l’association du PCV à la RT, sauf si cet

avantage s’avérait imputable à une autre caractéristique non

contrôlée. Il s’agirait d’un biais non contrôlé puisque les deux

sous-groupes ne sont censés différer que par le traitement

toutes autres caractéristiques étant présumées égales par

ailleurs, y compris les pourcentages relatifs de patients avec et

sans codélétion.

Ces courbes font apparaître l’hétérogénéité qui signale

un sous-groupe de patients ayant un meilleur pronostic et

qui pourraient tirer avantage de la CT. Les courbes ne sont

significativement différentes à aucun moment. Il s’agit d’une

interprétation spéculative. Néanmoins elle fait rechercher

une explication putative : quelle caractéristique connue mais

non recueillie dans cette population pourrait sous-tendre un

meilleur pronostic ?

1. Il s’agit d’une appréciation visuelle. En traçant une ligne horizontale

entre l’inflexion visible et l’axe des ordonnées on obtient le pourcentage

de survivants. L’intersection entre la ligne verticale et l’axe des abscisses

donnant la durée.

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12


P = 0,1HR 0,79 (IC 95 % : 0,60-1,04)

comment interpréter Les résuLAts de L’essAi rtoG (1) ?

Figure 2 - Recherche de facteurs pronostiques : sous-groupe de patients traités par PCV, selon la présence ou l’absence de codélétion.

Présence de codélétion en jaune, absence en bleu

Les deux courbes se séparent immédiatement et divergent

pour sembler devenir parallèles au-delà de la 2e année avec

une fin amorçant un aspect de pseudo-plateau. La présence

ou l’absence d’une codélétion est une caractéristique dis-

criminante significative (p < 0,01) pour la survie indiquant la

valeur prédictive (facteur pronostique) d’un meilleur pronostic

pour les patients traités par RT et CT dont la tumeur présente

une codélétion.

D’autres formulations sont utilisées dans les articles : parmi

les patients traités par radio-chimiothérapie, la présence

d’une codélétion est associée à une survie plus longue.

Autre formulation : les patients ayant une tumeur codélé-

tée bénéficient plus de la chimiothérapie. La recherche

d’une causalité nécessite l’utilisation de calculs de corréla-

tion : la variation de la caractéristique génétique (absence

versus présence) explique-t-elle celle de la durée de la SSP

et de la survie ? Le résultat s’exprime par un cœfficient (r2)

auquel on fait correspondre un pourcentage explicatif qui

devra être apprécié comme cliniquement intéressant et,

dans ce cas, être statistiquement significatif pour être retenu

comme utilisable.

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12

Décès Total1p/19q codélétés 28 59L’un ou l’autre 58 76

p < 0,001HR 0,36 (IC 95 % : 0,23-0,57)


DO

SSIER


Figure 3 - La présence dune codélétion influence-t-elle les patients qui ne reçoivent pas de chimiothérapie ? Sous-groupe de patients traités par RT seule selon la présence ou l’absence de codélétion.

Tous les patients ont le même traitement par RT seule.

Comme sur la figure 2, les deux courbes se séparent immé-

diatement sans se rejoindre pendant les 12 ans. La différence

est significative sur toute la durée (p < 0,01). Les patients

codélétés et les patients non codélétés traités de la même

façon (chirurgie et radiothérapie) ont des survies différentes.

La présence d’une codélétion est associée à une survie plus

longue sur la durée du suivi.

Néanmoins, on peut observer un phénomène de ventre

ou fuseau, les courbes se rapprochant au cours du temps,

indiquant une diminution progressive de la différence avec un

plateau sélectionnant quelques longs survivants vers la 10e

année et au-delà, en décroissance régulière, 15 versus 4 à la

10e année, 13 versus 2 à la 12e année.

Comme le montrent les figures 3 et 4 , la présence de codélé-

tion est prédictive d’un meilleur pronostic et d’une survie

prolongée quel que soit le traitement reçu.

Figure 4 - Si les patients sont codélétés, y a-t-il un intérêt à choisir un traitement plutôt q’un autre ? Patients codélétés selon le traitement, avec et sans chimiothérapie.

Les courbes sont confondues de l’induction des traitements

(temps 0) jusque vers la 5e année. A partir de ce moment,

l’effet de l’ajout de chimiothérapie par PCV se manifeste

et la courbe de survie des patients traités par PCV passe

au-dessus de celle des patients traités par RT seule pour se

maintenir jusqu’à la 12e année sans s’infléchir. Ce sont les

patients ayant une codélétion et qui survivent au-delà de 5

ans, environ 70 %, qui bénéficient de la chimiothérapie, indi-

quant une possible hétérogénéité parmi les tumeurs et/ou les

patients dont la tumeur est codélétée.

Environ 30 % des patients ayant une codélétion ne bénéfi-

cieraient pas de la chimiothérapie. Il s’agit d’une apprécia-

tion visuelle.20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12


p = 0,03HR 0,59 (IC 95 % : 0,37-0,95)

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12

Décès Total1p/19q codélétés 47 67L’un ou l’autre 53 61

p < 0,001HR 0,40 (IC 95 % : 0,27-0,60)


DO

SSIE

R


Figure 5 - Faut il proposer une chimiothérapie aux patients non codélétés ? Effet de la chimio-thérapie par PCV sur la survie des patients dont la tumeur ne présente pas de codélétion.

Les courbes se croisent vers la 4e année signalant une possible

interaction temps-traitement faisant apparaître de façon retardée

un avantage de survie pour les patients non codélétés recevant

une chimiothérapie par PCV en plus de la RT. Il y aurait une

hétérogénéité de pronostic et de sensibilité thérapeutique sub-

divisant ces patients en deux sous-groupes. Si la prolongation

du suivi montrait que cette différence se maintient et si les calculs

pouvaient être significatifs, cela indiquerait qu’une proportion

des patients dont la tumeur n’est pas codélétée est chimio-

sensible ; ces tumeurs pourraient avoir une caractéristique

(IDH1 par exemple) qui leur confère un meilleur pronostic.

A noter que durant les 2 premières années la courbe de survie

des patients traités par RT seule est au-dessus de celle des

patients traités par chimiothérapie, 35 patients traités par PCV

sont décédés vs 25 patients traités par RT, soit un différentiel

de 10 patients au désavantage de la chimiothérapie. Il n’y a

eu que 2 décès toxiques dus à la chimiothérapie ; restent 8

décès pour lesquels il n’y a pas d’explication en dehors de

fluctuations aléatoires. Ce n’est ni signalé, ni interprété par les

auteurs. Il n’y a pas de significativité statistique, ces interpréta-

tions sont spéculatives.

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12


p = 0,39HR 0,85 (IC 95 % : 0,58-1,23)

Figures 6, 7 et 8 - Quel est l’impact du traitement et du statut moléculaire sur la survie sans progression ?

Figure 6, A1.

Figure 7, A2.

Figure 8, A3.

Les figures 6, 7 et 8 montrent l’effet de l’addition du PCV à

la RT et à la chirurgie dans la totalité de la population de

l’essai quel que soit le statut génétique de la tumeur (6),

pour le sous-groupe des patients dont la tumeur est codélétée

(7) et pour le sous-groupe dont la tumeur n’est pas codélétée

(8).

L’effet du PCV apparaît avec un délai de une à deux années

dans la population totale de l’essai. En analyse par sous-

groupe, l’effet du PCV sur la SSP apparaît quasi immédiate-

ment.

Les trois séries de courbes sont statistiquement significatives.

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12

Echec TotalPCV + RT 107 148RT 127 143


p = 0,39HR 0,85 (IC 95 % : 0,58-1,23)


Surv

ie s

ans

prog

ress

ion

(%)

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12

Echec Total1p/19q codélétés 56 67L’un ou l’autre 57 61

N à risque1p/19q codélétés 67 38 30 19 12 8 6L’un ou l’autre 61 21 10 6 4 3 2

p < 0,001HR 0,50 (IC 95 % : 0,35-0,73)


Surv

ie s

ans

prog

ress

ion

(%)

20

20

40

60

80

100

4 6 8 10 12

Echec Total1p/19q codélétés 33 69L’un ou l’autre 63 76

N à risque1p/19q codélétés 59 46 36 32 27 22 16L’un ou l’autre 76 2 20 15 12 10 6

p = 0,001HR 0,38 (IC 95 % : 0,25-0,58)


Surv

ie s

ans

prog

ress

ion

(%)


DO

SSIER


Figure 9 - Si tous les patients sont traités par radiothérapie après chirurgie, y a-t-il un intérêt à ajouter d’emblée une chimiothérapie par PCV ?

Les deux courbes (avec PCV, rouge ; sans, bleue) sont sta-

tistiquement différentes sur toute leur durée. Elles s’écartent

à partir de la fin de la 2e année pour la survie et presque

immédiatement pour le SSP.

La chimiothérapie adjuvante par PCV augmente le SSP et

la survie des patients opérés et irradiés pour une tumeur

oligodendrogliale anaplasique.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 1614 O N N patients à risque 153 183 101 74 60 47 36 8 1 128 186 115 87 69 60 49 23 1

TraitementRTRT/PCV

(Années)

p = 0,018

TraitementRTRT/PCV

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0


(Années)

p = 0,003

comment interpréter Les résuLAts de L’essAi eortc (2) ?

Cet essai permettait d’inclure des oligodendrogliomes anaplasiques et oligoastrocytomes anaplasiques.

Dans toute la population de l’essai, en intention de traiter, indépendamment du statut génétique. Survie (courbe de gauche) et SSP

(à droite) selon l’association ou non de chimiothérapie par PCV.

Figure 10 - Puisque la chimiothérapie après la radiothérapie permet une augmentation de la survie globale, a-t-elle cet effet sur tous les patients (délétés et non codélétés) ?

La chimiothérapie adjuvante augmente la survie des

patients lorsque la tumeur est codélétée. Les deux courbes

divergent au-delà de la 5e année. Les patients décédant dans

les 5 premières années ont une tumeur plus agressive, comme

s’il s’agissait d’un sous-groupe de plus mauvais pronostic

rendant compte d’une hétérogénéité parmi les patients et ou

tumeurs codélétées. Ceux qui survivent au-delà de la 5e année

tirent profit de la chimiothérapie. La médiane de survie n’étant

pas atteinte, la comparaison statistique ne peut encore être faite

de façon valide. Lorsque la tumeur n’est pas codélétée, la

survie n’est pas significativement augmentée. Les courbes

se séparent vers la 2e année sans que le log-rank test ne soit

significatif. La divergence des courbes vers la 2e année pourrait

signaler une interaction temps-traitement retardée avec un effet

du PCV pour un sous-groupe de patients dont la tumeur n’est

pas codélétée, soit une hétérogénéité dans ce sous-groupe

(par ex liée au statut IDH1). Les patients survivant au-delà de

2 ans (qui représentent plus de 10 %) pourraient avoir une

tumeur moins agressive et chimiosensible. En l’absence de

significativité statistique, cela reste une hypothèse spéculative.

100

90

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70

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50

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30

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10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 O N N patients à risque 26 37 32 29 25 21 15 4 18 43 38 32 28 26 21 9

TraitementRTRT/PCV

(Années)

p = 0,069

TraitementRTRT/PCV

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0


(Années)

p = 0,185

Courbes de survie pour les patients dont la tumeur est codélétée à gauche (n = 80), non codélétée (n = 236) à droite.


DO

SSIE

R


Figure 11 - Si la chimiothérapie n’apporte pas de bénéfice de survie aux patients non codélé-tés, a-t-elle un impact sur la survie sans progression ?Courbes de SSP selon la présence d’une codélétion ou non.

En présence d’une codélétion, la chimiothérapie adjuvante

augmente la SSP de façon significative, mais ceci ne peut être

validé tant que la médiane n’est pas encore atteinte avec la

durée du suivi.

En l’absence de codélétion, la chimiothérapie adjuvante

augmente la SSP de façon significative, mais avec une

différence moins grande que pour le groupe des tumeurs

codélétées. Ce fait pourrait laisser à penser de nouveau à une

hétérogénéité et que la chimiothérapie a un effet sur un sous-

groupe de patients dont la tumeur est non codélétée.

Pour la SSP, les courbes se séparent immédiatement. Les

effets sur la survie apparaîtront de façon retardée, correspon-

dant au délai entre apparition de signes de progression et

décès dus à l’évolution ultime de la récidive.

100

90

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70

60

50

40

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10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 O N N patients à risque 30 37 28 19 14 13 8 2 30 41 34 30 25 25 21 8

TraitementRTRT/PCV

(Années)

p = 0,02

TraitementRTRT/PCV

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0


(Années)

p = 0,026

1. Cairncross G, Wang M, Shaw E et al. A phase 3 trial of chemo-radiothe-rapy for anaplastic oligodendroglioma: long term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 337-43.2. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJB et al. Adjuvant procarba-

zine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed ana-plastic oligodendroglioma: long term follow-up of EORTC Brain Tumor Group study 26951. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 344-50.

BiBliographie

Nouvelles techNologies


Destinée aux patients épi-leptiques de tout âge (et à leur entourage), Epi&Me

est un assistant personnel de ges-tion de l’épilepsie qui apporte des outils de recueil et de stockage des données sur les crises d’épilepsie, les traitements et leurs interac-tions avec la vie quotidienne.

Epi&Me est née de la collabora-tion d’épileptologues et de déve-loppeurs informatiques. Elle a été pensée d’emblée pour le patient de manière à apporter des outils technologiques au plus proche du quotidien et en limitant la stigma-tisation liée à la maladie.

Epi&Me intègre la maladie épilep-tique au quotidien des patients en liant les circonstances connues pour favoriser la survenue des crises, les crises, les traitements médicamenteux, les éventuels effets secondaires, le sommeil. Epi&Me intègre l’ensemble de ces données et les mémorise. Les concepteurs ont aussi beaucoup travaillé sur la facilité d’utilisation de l’application et son esthétique.

Concrètement, Epi&Me permet :• de déclarer et lister les crises épi-leptiques, en décrivant leurs ca-ractéristiques sémiologiques, leur

contexte de survenue (facteurs favorisants ;• de filmer les crises (par un té-moin) ;• de rapporter des facteurs pou-vant favoriser la survenue de crises, des effets indésirables po-tentiels des médicaments, des évè-nements de santé et de vie ;• d’aider à la prise médicamen-teuse en permettant une déclara-tion du traitement (en scannant les boîtes de médicament par l’iPhone notamment), en propo-sant une alarme pour la prise des médicaments (optionnelle) ;• de quantifier le sommeil en po-sant son téléphone à côté de son oreiller afin d’enregistrer ses mou-vements lors du sommeil (cette fonction n’est pas encore totale-ment fonctionnelle) ;• de générer des courbes de fré-quence et survenue de crises en fonction de diverses influences et des traitements.

L’anonymat et la sécurisation des données sont assurés. Elles sont stockées sur l‘iPhone, puis sont transmises via un numéro codé à un serveur de stockage. Il n’est pas possible depuis le serveur de remonter à l’iPhone du patient et les données ne permettent bien sûr aucune identification. Par

contre, le patient, s’il a pris soin de mémoriser son numéro de code, peut remonter les données sur son iPhone en cas de perte ou de chan-gement d’appareil.

Le développement à venir d’Epi&Me va se faire dans plu-sieurs directions :• optimisation de l’application se-lon les retours utilisateurs ;• développement du module de monitoring du sommeil ;• optimisation du système de décla-ration des médicaments en mettant en relation directe la prescription médicale et sa gestion par Epi&Me ;• optimisation d’Epi&Me pour la population pédiatrique ;• portage sous Android ;• portage sur une interface web.

Dans un second temps, les concep-teurs de cette appli souhaitent adjoindre à Epi&Me des outils de monitoring EEG, ECG, de SaO2, d’actimétrie, de manière à optimi-ser le suivi des patients et à lutter contre les répercutions délétères des crises. n

Epi&Me : une application Smartphone sur l’épilepsie

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Le point sur...


L’épilepsie est l’une des affections neurologiques les plus fréquentes et

concerne environ 500 000 per-sonnes en France, dont 20 à 30 % souffrent d’une épilepsie partielle pharmacorésistante. Certaines de ces épilepsies focales sont potentiellement curables par l’exérèse de la zone épileptogène, quand celle-ci a pu être identi-fiée précisément par le bilan pré-chirurgical et si sa résection ne comporte pas de risque fonction-nel. Une telle approche ne serait envisageable que pour 1/3 des patients souffrant d’épilepsie par-tielle pharmacorésistante [2].

En effet, il peut exister certaines limitations à un geste curatif : • le caractère multifocal de l’épi-lepsie ;• la proximité de la zone épilepto-gène des aires corticales primaires (motricité, langage, vision, mé-moire) ;• ou encore le refus du patient.

Cependant, les techniques chirur-gicales actuelles ont permis de repousser les limites de la chirur-gie en zone fonctionnelle, grâce à l’apport de l’IRM fonctionnelle, du mapping peropératoire et de la chirurgie éveillée.

Les techniques de neuromoduLation

Les techniques invasives

❚ La stimulation du nerf vague Elle correspond, à l’heure actuelle, à la technique de neurostimula-

tion la plus répandue dans le cadre des épilepsies pharmacorésis-tantes non opérables.

Il s’agit d’une approche palliative extra-cérébrale qui consiste à sti-muler le nerf vague gauche (limi-tant ainsi le risque de bradycardie) au moyen d’une électrode implan-tée directement sur le nerf et connectée à un stimulateur sous-cutané (type pacemaker) placé dans la région infra-claviculaire ou axillaire gauche. Cette tech-nique, mise au point par James L. Corning, est ainsi proposée depuis 1988 [3] (Encadré 1).

epilepsies pharmacorésistantesQue proposer au patient quand la chirurgie

curative n’est pas possible ?

n Face aux épilepsies non opérables, on dispose maintenant d’alternatives thérapeutiques à la

chirurgie conventionnelle, principalement par les techniques de neuromodulation, mais aussi

le développement de nouvelles procédures chirurgicales, qui ont enrichi l’arsenal thérapeu-

tique [1].� Hélène Catenoix* et Alexandra Montavont**

* Hôpital neurologique P. Wertheimer, Lyon ** Fôpitam Femme-Mère-Enfant, Lyon

encadré 1 - La stimuLation du nerf vague en queLques dates

- 1938 : première expérimentation animale.- 1988 : première implantation chez l’Homme [3].- 1990 : stimulation vagale proposée comme traitement antiépileptique

à l’issue d’un symposium de l’American Epilepsy Society.- 1994 : première étude contrôlée [4] et acceptation par les instances

européennes chez tous patients souffrant d’épilepsie pharmaco-résistante non opérable.

- 1997 : acceptation par la Food and Drug Administration chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans.

- 2005 : remboursement en France.


Le point sur...

Le mécanisme d’action à l’origine de l’effet antiépileptique de la sti-mulation vagale reste encore mal connu et résulterait de la désyn-chronisation de l’activité élec-trique cérébrale par l’intermé-diaire de projections du nerf vague sur le noyau du tractus solitaire, sur certains noyaux du tronc céré-bral, sur le thalamus et sur le cor-tex (Fig. 1).

La stimulation se délivre selon deux modalités : • une stimulation chronique inter-mittente avec un temps On (le plus souvent 30 secondes) et un temps Off (le plus souvent 5 minutes), • et une stimulation volontaire que le patient déclenche à l’aide d’un aimant pour bloquer la surve-nue d’une crise ou limiter la durée de la phase postcritique.

De nombreuses études, réalisées depuis les deux premières ran-domisées et en double aveugle de 1995 [4] et 1998 [5], retrouvent une efficacité comparable, à savoir une diminution d’environ 50% de la fréquence des crises chez 40 à 60 % des patients [6, 7]. La tolérance est bonne ; les effets indésirables sont essentiellement locaux, associant raucité de la voix, paresthésies laryngées et toux, survenant au moment de la sti-mulation, et diminuant nettement avec le temps. Les complications peropératoires (bradycardie, asys-tolie) ou postopératoires immé-diates (infection, paralysie d’une corde vocale) sont exceptionnelles [6].

❚ La stimulation cérébrale profonde (deep Brain stimulation)Il s’agit de techniques considérées comme palliatives, ayant pour principe de réduire l’excitabilité corticale, soit par modulation de

structures sous-corticales, soit par stimulation directe des structures épileptogènes [8]. L’implantation, le plus souvent bilatérale, est réalisée par voie sté-réotaxique.

Développée à partir des travaux du Dr Irving Cooper (1922-1985) pour le traitement initialement des mouvements involontaires puis de l’épilepsie [9], de nom-breuses cibles intracérébrales ont depuis été proposées, notamment au niveau du thalamus, des gan-glions de la base, et en particu-lier le noyau sous-thalamique, ou directement au niveau de l’hippo-campe.

Le cerveletIl s’agit de la première cible histo-rique [10], maintenant quasiment abandonnée. Plusieurs études des-criptives ont montré son intérêt mais cela n’a pas été confirmé par la suite dans des études randomi-sées en double aveugle [11]. Néan-moins, plus récemment, l’intérêt de cette stimulation a été souligné dans les crises tonicocloniques et toniques [12].

Le noyau centro-médian du thalamusPlusieurs études dont certaines menées par Velasco [11] ont mon-tré le bénéfice de cette stimulation dans le cadre de crises générali-sées ou du syndrome de Lennox-Gastaud [13].

Le noyau antérieur du thalamusIl s’agit d’une cible privilégiée du fait des relations de ce noyau avec le circuit de Papez. Une étude ré-cente (2010) randomisée en double aveugle a ainsi pu montrer la dimi-nution de 56 % de la fréquence des crises partielles et secondairement généralisées, avec quelques pa-tients libres de crise, et un bénéfice qui se maintenait à 2 ans [14].

Le noyau sous-thalamiqueLa première implantation de ce noyau dans le cadre de l’épilepsie a été réalisée par l’équipe neurochi-rurgicale et neurologique de Gre-noble en 2001. Cette cible pourrait avoir un effet bénéfique sur les crises frontales, en particulier de la région centrale [15], mais, on ne dispose pas d’étude contrôlée à l’heure actuelle.

Locus coeruleus Noyau du raphé

Noyau Tractus solitaire

Nerf vague gauche

Thalamus Cortex

Norépinéphrine Sérotonine Synchronisation Foyer épileptique

LCR Rythmes EEG DSC PE

Figure 1 - hypothèses sur l’effet antiépileptique de la stimulation vagale à partir

des projections du nerf vague sur le noyau du tractus solitaire, les noyaux du tronc

cérébral, le thalamus et le cortex. LCR = liquide céphalorachidien ; DSC : débits sanguins

cérébraux ; PE : potentiels évoqués.


Le point sur...

L’hippocampeIl s’agit de proposer une stimu-lation directe de l’hippocampe, considéré comme le foyer épilep-togène à haute fréquence ; ce type de stimulation est donc réservé aux patients souffrant d’épilepsies temporomésiales non opérables (épilepsie bitemporale, risque cognitif…). Une diminution de 50 à 70 % de la fréquence des crises a été observée [16]. Cette technique pourrait être particulièrement bénéfique dans les épilepsies tem-poromésiales à hippocampe non atrophique [17].

Closed-Loop stimulationCette technique est d’apparition plus récente et consiste en l’im-plantation intracérébrale à proxi-mité de la zone épileptogène d’un matériel permettant la reconnais-sance électrique d’un début de crise, activant alors la stimulation électrique de cette même région. Il s’agit donc d’une stimulation intermittente, automatique et à demande, déclenchée par la recon-naissance du signal EEG [17], qui permet selon une étude récente une diminution de la fréquence des crises d’environ 40 % [19].

Conclusion Il existe de nombreuses cibles potentielles pour la stimulation cérébrale profonde. L’enjeu des

prochaines années sera sans doute de définir au mieux les cibles à sti-muler selon le type d’épilepsie et le type de crises (Encadré 2). En terme d’efficacité, les techniques de stimulation cérébrale profonde et la stimulation du nerf vague semblent équivalentes, mais avec une tolérance bien meilleure, de la stimulation extra-cérébrale [20].

Les techniques non invasives

❚ La stimulation transcrânienne magnétique répétitive (rtMs)Cette technique permet de cibler précisément un volume cortical. La stimulation directe de la zone épileptogène, de cette manière non invasive, par la modulation de l’excitabilité corticale, pourrait s’accompagner de la diminution de la fréquence des crises, en particu-lier dans le cadre d’épilepsie corti-cale latérale, sur dysplasie [21].

Les autres techniques chirurgicaLes

La caLLosotoMieIl s’agit d’une technique palliative ancienne de déconnexion inter-hémisphérique, par la section du corps calleux, le plus souvent des 2/3 antérieurs (pour une meil-leure tolérance), dont l’objectif est de limiter la propagation bilatérale

des décharges critiques. Elle était utilisée dans certaines épilepsies frontales avec bi-synchronisation rapide ou dans les crises atoniques (syndrome de Lennox-Gastaud).Cette approche est maintenant quasiment abandonnée, notam-ment au profit de la stimulation vagale, qui amène un bénéfice comparable en termes de diminu-tion des crises ou des chutes mais avec une tolérance bien meilleure [22].

Les trans-sections sous-piaLesCette technique a été rapportée pour la première fois en 1969 par Morel et Hanbery [23, 24]. Elle est proposée dans l’approche chirur-gicale de zones éloquentes. Le principe est d’interrompre, par de multiples sections corticales parallèles, les connexions intra-corticales horizontales et d’éviter ainsi la propagation des décharges critiques, tout en respectant les connexions verticales néces-saires aux grandes fonctions. Elles peuvent être réalisées isolément ou associées à une résection cor-ticale. Une nette diminution de la fré-quence des crises est rapportée (résultats variables selon l’étio-logie) mais cependant ce type de chirurgie s’accompagne régulière-ment de nouveau déficit neurolo-gique [25].

La radiochirurgie gaMMa KnifeL’amélioration du contrôle de cer-taines crises liées à la présence de malformation artérioveineuse ou tumorale par l’application focale de hautes doses de radiation a conduit à traiter certaines épilep-sies par radiochirurgie [2]. La radiochirurgie est une méthode d’irradiation, dont la précision est apportée par la stéréotaxie. Elle

encadré 2 - La stimuLation cérébraLe profonde. queLLes cibLes, pour queLLes crises ?

• cervelet : crises généralisées et toniques ?• noyau centro-médian du thalamus : syndrome de Lennox-Gastaud ?• noyau antérieur du thalamus : crises généralisées ?• noyau sous-thalamique : crises centrales ?• Hippocampe : épilepsie temporo-mésiale,

sans atrophie hippocampique ?

EpilEpsiEs pharmacorésistantEs


se réalise en une seule séance avec peu de complications (le plus sou-vent retardées et liées à la radio-nécrose). Les deux principales indications de cette technique, considérée alors comme cura-tive, sont l’hamartome hypotha-lamique et l’épilepsie temporo-mésiale avec un risque de déficit cognitif mnésique postopératoire [26]. Les résultats sont presque compa-rables à ceux des épilepsies tem-poromésiales opérées, mais avec une meilleure tolérance mnésique [27]. A noter cependant que la di-minution des crises est retardée et survient entre 9 et 18 mois après la séance de radiochirurgie.

Les therMocoaguLations stéréotaxiquesIl s’agit de réaliser des thermo-lésions au sein du réseau épilep-togène du patient, soit guidées par la stéréoélectroencéphalographie

(thermo-SEEG), soit à distance et grâce à une sonde thermique de plus gros calibre (thermo-cortec-tomie) [8].La thermo-SEEG ou thermocoa-gulation multiple, par radiofré-quence, de foyers épileptogènes consiste à tirer profit de la pré-sence d’électrodes de SEEG pour réaliser, par leur biais, des thermo-lésions au sein du réseau épilepto-gène du patient [27]. Il s’agit d’une technique palliative, ancienne, remise au goût du jour grâce à la SEEG, dont la tolérance est très bonne avec un rapport bénéfice-risque très en faveur du patient (Fig. 2). Elle est particulièrement utile lorsqu’elle permet d’obtenir une forte diminution de la fré-quence des crises, ou même une guérison, chez un patient pour lequel la chirurgie d’exérèse n’est pas envisageable, comme pour les dysplasies en zone fonctionnelle ou les hétérotopies bilatérales.

Cela incite maintenant à sur-im-planter d’électrodes profondes les lésions épileptogènes de type dys-plasique considérées au premier abord comme très défavorables sur le plan chirurgical pour pou-voir réaliser, le cas échéant, le plus grand nombre possible de thermo-coagulations (Fig. 3) [28].

concLusionLe développement actuel des tech-niques chirurgicales et de stimula-tion permet une amélioration dans la prise en charge des épilepsies, en particulier celles considérées comme inopérables de manière conventionnelle. Ainsi, plusieurs alternatives thérapeutiques au seul traitement médicamenteux sont maintenant à notre disposition, avec en premier lieu la stimulation vagale, mais aussi les autres tech-niques de stimulation cérébrale profonde, encore à l’étude, ainsi

Figure 2 - thermocoagulation d’une lésion insulaire droite.

Exploration par SEEG de la région operculo-insulaire, identifiée par les traces A, B, C pour l’exploration insulaire et A’, B’, C’ pour l’exploration

operculaire. I : Tracé critique montrant le début de la décharge initiale dans l’insula (1). II : Tracé intercritique montrant l’activité paroxystique

continue insulaire (2). III : tracé post-thermocagulation montrant la disparition de l’activité paroxystique insulaire.


Le point sur...

que certaines techniques chirurgi-cales comme la radiochirurgie ou les thermocoagulations. n

correspondance

• Dr Hélène Catenoix


• Dr Alexandra Montavont


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BiBliographie

Figure 3 - sur-implantation de la région centrale par neuf électrodes intracérébrales

dans le but de réaliser des thermocoagulations multiples.

Mots-clés : epilepsies pharmacorésistantes,

neurostimulation, stimulation vagale,

stimulation cérébrale profonde,

stimulation transcrânienne

magnétique répétitive, chirurgie,

radio-chirurgie, callosotomie,

trans-sections sous-piales, gamma

Knife, thermocoagulations

stéréotaxiques

rendez-vous de l’industrie


ScléroSe en plaqueS

Immunothérapie : développement de l’imilecleucel-T

M erck Serono annonce l’accord conclu avec la société Opexa pour développer et commercialiser l’imilecleucel‑T

(Tcelna®) dans la SEP secondairement progressive.L’imilecleucel‑T est une immunothérapie cellulaire préparée à partir de lymphocytes T atténués, développée pour être spéci‑fiquement adaptée au profil de la maladie de chaque patient. Cette immunothérapie est réalisée après prélèvement de sang du patient, séparation des cellules mononuclées du sang péri‑phérique, production d’un pool autologue de lymphocytes T réactifs à la myéline (MRTCs) dirigés contre une sélection de peptides de la protéine basique de la myéline (MBP), de la glycoprotéine myélinique des oligodendrocytes (MOG) et de la protéine protéolipidique (PLP)., enfin sont injectés en sous‑cutanée au patient ces lymphocytes T ayant été multipliés et irradiés, afin de stimuler une réponse thérapeutique du sys‑tème immunitaire.L’imilecleucel‑T est actuellement en cours d’essai de phase IIb : cette étude, Abili‑T, en double‑aveugle, randomisée, contrôlée vs placebo chez des patients présentant des signes de pro‑gression de la maladie sans rechutes associées, prévoit l’in‑clusion de 180 patients par environ 30 sites basés aux USA et au Canada. Chaque patient doit recevoir deux cycles annuels du traitement consistant en 5 injections SC par an. Le critère principal d’efficacité est la modification du volume cérébral (atrophie) à 24 mois ; les critères secondaires, la progression de la maladie déterminée par l’échelle EDSS, le taux annua‑lisé de rechutes et la progression du handicap mesurée par les échelles EDSS et MS Functional Composite.Aux Etats‑Unis, la FDA a accordé le statut Fast Track à Tcelna®. n

logIcIelS

une aide à la prescription en ligne

W EDA commercialise un logiciel d’aide à la prescription interfacé à la base de médicaments VIDAL Expert, cer‑

tifié par le référentiel HAS. Il offre les fonctionnalités indis‑pensables pour une gestion rapide, sécurisée et efficace des prescriptions, telles qu’elles sont définies par la HAS (exhaus‑tivité, neutralité, complétude, exactitude et fraîcheur de l’in‑formation sur le médicament). n

Douleur

l’oxycodone indiqué dans les douleurs neuropathiques

l a HAS a émis un avis favorable pour le remboursement des spécialités contenant l’opioïde fort oxycodone (Oxy‑

contin®, Oxynorm®, Oxynormoro®) dans les douleurs neuropa‑thiques, ainsi que dans les douleurs sévères d’origine cancé‑reuse et les douleurs aiguës sévères. La HAS indique que, dans

les douleurs neuropathiques chroniques, les médicaments de première intention sont certains antidépresseurs, tricycliques ou IRS (duloxétine), ou certains antiépileptiques utilisés en monothérapie et le cas échéant en association ; les opioïdes forts ne doivent être proposés qu’après échec des autres trai‑tements disponibles, en s’entourant des précautions d’emploi usuelles de l’utilisation des morphiniques au long cours (ce sont donc des médicaments de 2e intention). Comme tout stu‑péfiant, ils exposent à un risque de dépendance à prendre en compte dans le cadre de leur utilisation au long cours. n

parkInSon

Ipsen met en place des partenariats de recherche

I psen a signé avec la société Oncodesign et le Laboratoire de Neurobiologie et Thérapie Génique de l’Université Catho‑

lique de Louvain (groupe expert étudiant les rôles de LRRK2 et de l’alpha‑synucléine dans la maladie de Parkinson) un accord de partenariat de recherche pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques contre la cible LRRK2 sur un panel de modèles pharmacologiques de la MP. n

recherche

la biosimulation du système nerveux central

r henovia Pharma, jeune société biotechnologique fran‑çaise, a mis au point une technologie de modélisation,

unique au monde, qui permet de reproduire sur ordinateur les mécanismes cellulaires et moléculaires du cerveau et de la transmission nerveuse. La société utilise sa technologie pour créer des simulateurs informatiques de l’état de patients sains ou affectés par des pathologies du système nerveux telles que la maladie d’Alzheimer, le Parkinson, l’épilepsie, la schizoph‑rénie ou la dépression. Ces simulateurs sont utilisés pour pré‑dire l’efficacité et la toxicité de molécules et combinaisons de molécules sans recourir à de longues et coûteuses expérimen‑tations in vitro/in vivo. Cette technologie de biosimulation a notamment permis la découverte en 2012 d’un nouveau candi‑dat médicament dans la maladie de Huntington. n

pSychIaTrIe

nouveau dosage pour la ritaline® lp

r italine® LP gélule à libération prolongée (Novartis) est désormais disponible sous un nouveau dosage à 10 mg.

Il s’ajoute aux dosages à 20 mg, 30 mg et 40 mg déjà com‑mercialisés. Le méthylphénidate est indiqué dans le cadre d’une prise en charge globale du trouble déficitaire de l’at‑tention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives seules s’avèrent insuf‑fisantes. Le traitement doit être suivi par un spécialiste des troubles du comportement chez l’enfant. n

revue pluridisciplinaire en neurologie

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