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Les AODs (NOACs)6 ans déjà...
P. HAINAUTMédecine Interne Maladie Thromboembolique
Cliniques Univ. Saint Luc - UCL
vendredi 4 mai 18
• Les agents, leurs caractéristiques• Dans la fibrillation auriculaire (non valvulaire)• Promesses tenues dans la vraie vie ?• Posologie réduite : quand et pourquoi ?• Dans la maladie thromboembolique veineuse• Mesure effet anticoagulant : quand et comment ?• Gestion lors des procédures invasives• Hémorragies sous AODs
Anticoagulants Oraux Directs (AODs)
vendredi 4 mai 18
Anticoagulants oraux directsDabigatran
etexilatePradaxa®
RivoraxabanXarelto®
ApixabanEliquis®
EdoxabanLixiana®
Cible IIa Xa Xa Xa
Prodrogue Oui Non Non Non
Biodispon. 6,5 % 80 % (repas) 66 % 60 %
Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h
Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h
Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j
Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 50 % rénale
CYP métabol Non 32 % (3A4;2J2) Minimale (3A4) <4%
Transp. cellul. P-gp P-gp/BCRP P-gp/BCRP P-gp
Liaison prot. 30 % 92 % 90 % 50 %
vendredi 4 mai 18
CHA2DS2-VASc
Facteur de risque
Score
Insuffisance cardiaque congestive
1
Hypertension 1Âge ≥ 75 2Diabète 1AVC / ICT / thromboembolie
2
Maladie vasculaire 1Âge : 65 à 74 ans 1Féminin 1Score maximum 9
Facteur de risque
Score
Insuffisance cardiaque congestive
1
Hypertension 1Âge ≥ 75 1Diabète 1AVC / ICT / thromboembolie
2
Score maximum 6
CHADS2
vendredi 4 mai 18
adapté deESC Guidelines 2016
H = 0F = 1
H = 1F = 2
H > 1F > 2
âge, préférences, hémorrag, biomarqueurs
vendredi 4 mai 18
Figure 1 Stroke or systemic embolic events Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =47%; p=0·13. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. †Rivaroxaban 20 mg once daily. ‡Apixaban 5 mg twice daily. ...
Fibrillation AuriculaireEfficacité (stroke-embolie)
Méta-analyse AODs-warfarine
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
vendredi 4 mai 18
FA non valvulaireEtudes ≠ Populations ≠
RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE ENGAGE AF
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Design openblinded dose dabi
blinded blinded blinded
Patients 18113 14264 18201 21105
Median age 71,5 73 70 72
Median Chads2
2,1 3,48 2,1 2,8
Previous Stroke
20 % 54,8 % 19 % 28 %
Reduced dose
0 % 21 % 5 % 25 %
+ Aspirin 21 % 35 % 24 % 29 %
vendredi 4 mai 18
Fibrillation AuriculaireSécurité (hémorragies majeures)
Méta-analyse AODs-warfarine
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
Figure 3 Major bleeding Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =83%; p=0·001. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. †Rivaroxaban 20 mg once daily. ‡Apixaban 5 mg twice daily. §Edoxaban 60 mg on...
vendredi 4 mai 18
Fibrillation AuriculaireEfficacité et Sécurité
Méta-analyse AODs-warfarine
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
Figure 2 Secondary efficacy and safety outcomes Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: ischaemic stroke I 2 =32%, p=0·22; haemorrhagic stroke I 2 =34%, p=0·21; myocardial infarction I 2 =48%, p=0·13; all-cause mortality I 2 =0%, ...
NNT:131
NNT:218
vendredi 4 mai 18
Fibrillation AuriculaireEfficacité : stroke-embolie
Méta-analyse AODs-warfarine
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62vendredi 4 mai 18
Fibrillation AuriculaireSécurité : hémorragies majeuresMéta-analyse AODs-warfarine
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62vendredi 4 mai 18
AODsetsujetsâgés>75ansHémorragiesmajeures
Sharmaelal.CirculaDon2015;132:194-204
>75ans PopulaDonglobale
vendredi 4 mai 18
DOACsetsujetsâgés>75ansHémorragiesintracrâniennes
Sharmaelal.CirculaDon2015;132:194-204
>75ans PopulaDonglobale
vendredi 4 mai 18
DOACsethémorragiesmajeuresDonnéescomparées«vraievie»
Lipelal.CirculaDon2016;116:975-986
Medicaredatabase;n=45361,FA,débutanDcoagulaDonAgemédian67-70;CHADS2:1,6-2,0Propensityscorematchingpour:âge,sexe,co-morbidités,co-médicaDonsComparaisonAODsversuswarfarine
vendredi 4 mai 18
AODs et FA : la bonne posologieDabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
CrCl ≥ 50 ml/min 150 mg 2x 20 mg 5 mg 2x 60 mg
CrCl 30-49 ml/min 110 mg 2x 15 mg 5 mg 2x 30 mg
≥ 80a ou verapamil 110 mg 2x - - -
Creat > 1,5 mg/dl, ≥ 80a < 60kg * - - 2,5 mg 2x -
< 60kg, P-gp inhibit - - - 30 mg
CrCl 15-29 ml/min Contra-indication
15 mg ? 2,5 mg 2x ? 30 mg ?
CrCl < 15 ml/min Contra-indication
Contra-indication
Contra-indication
Contra-indication
* : ≥ 2 criteria; ? : no data in RCTvendredi 4 mai 18
AODsàdosesréduites(registres)Donnéescomparées«vraievie»
Nielsenetal.BMJ2017;356:j510
RegistreNaDonalDanemark;n=55644,FAnonvalvulaire;débutanDcoagulaDonDoseréduiteAOD(dabigatran110mg2x,apixaban2,5mg2x,rivaroxaban15mg)ouwarfarineAgemoyen:de71(warfarine)à83,9ans(apixaban);Propensityscorematching
vendredi 4 mai 18
AODsàdosesréduites(registres)Donnéescomparées«vraievie»
Nielsenetal.BMJ2017;356:j510
RegistreNaDonalDanemark;n=55644,FAnonvalvulaire;débutanDcoagulaDonDoseréduiteAOD(dabigatran110mg2x,apixaban2,5mg2x,rivaroxaban15mg)ouwarfarineAgemoyen:de71(warfarine)à83,9ans(apix);Propensityscorematching
vendredi 4 mai 18
• Fibrillation auriculaire non valvulaire : à l’exclusion de sténose mitrale modérée à serrée et des valves mécaniques
• Tous les AODs réduisent AVC hémorragiques et hémorragies intracrâniennes
• Individualiser choix en fonction de la balance risque thrombotique/risque hémorragique
• Respecter les posologies...(dose réduite seulement si justifiée)
• Dabigatran, rivaroxaban, edoxaban 60 mg augmentent le risque d’hémorragie digestive
• Dabigatran : légère augmentation risque infarctus myocardique
vendredi 4 mai 18
HBPM ≥ 5 jours
Anti-vitamine K
INR ≥ 2INR ≥ 2
24 h
≥ 3 mois ..........
Aigu Intermédiaire Prolongé
15 mg 2x 3 sem Rivaroxaban Xarelto® 20 mg 1x
2,5 mg 2x
HBPM 5-7 jours Dabigatran Pradaxa® 150 mg 2x
10 mg 2x 1 sem Apixaban Eliquis® 5 mg 2x
Edoxaban Lixiana® 60 mg 1xHBPM 5-7 jours
20 mg 1x20 mg (10 mg*) 1x
vendredi 4 mai 18
AODs vs AVKSécurité
Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8
Hgie Majeure
Hgie intracran.
Hgie mortelle
Hgie site critique
vendredi 4 mai 18
• AODs : efficacité non inférieure au traitement par HBPM-AVK.
• AODs : réduction significative des hémorragies majeures, intracrâniennes et mortelles par rapport au traitement par HBPM-AVK.
• Le traitement par AODs sans héparinothérapie initiale (apixaban et rivaroxaban) n’altère pas l’efficacité et la sécurité accrue des AODs.
VTE et AODs
vendredi 4 mai 18
• PAS DE MONITORING REGULIER
• Evènement thrombotique sous traitement- échec thérapeutique ?- non compliance ?- médications associées ?
• Hémorragie sous traitement- surdosage ?- accumulation ?
• Intervention urgente- effet anticoagulant résiduel ?- pas de cut off du risque hémorragique
• Poids extrêmes• Interactions médicamenteuses
AODsMesure effet anticoagulant : quand et pourquoi ?
vendredi 4 mai 18
Quels tests ?Traitement par AODs
• Mesure effet anticoagulant• Tests routine = information limitée
• Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa®) :• TCA ≥ 2x lim sup à la vallée = risque hémorrag.• Tps Thrombine (TT) = pas de médicament circ.
• Anti-Xa• Tps prothrombine (TP) allongé = prise de rivaroxaban (Xarelto®) au cours 6-8 dern. heures variable pour apixaban (Eliquis®) et edoxaban (Lixiana®), dépend thromboplastine utilisée
vendredi 4 mai 18
Quels tests ?
Traitement par AOD• Mesure effet anticoagulant
• Tests spécifiques :• Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa®) :
• Tps thrombine dilué (Hemoclot) =[dabigatran]• Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban...)
• Test chromogénique anti-Xa = [anti-Xa]
vendredi 4 mai 18
chirurgie - procédures invasivesrivaroxaban - apixaban - edoxaban
Arrêt avant procédure
Reprise après procédure
Procédures mineures ≥ 12 h hémostase
Procédures majeuresrisque hgique normal ≥ 24 h ≥ 24 hCl Créat 15-30 ml/min ≥ 36 h ≥ 24 h
risque hgique élevé ≥ 48 h ≥48 h*(HBPM)
* en fonction hémostase post-opératoirevendredi 4 mai 18
chirurgie - procédures invasivesDabigatran
Fonction rénale(clairance créatinine)
Arrêt avant procédureArrêt avant procédureReprise après
procédureRisque hgique
normalRisque hgique
élevé
≥ 80 ml/min ≥24 h ≥48 h ≥24-48h*
50 - 79 ml/min ≥36 h ≥72 h ≥24-48h*
30 - 50 ml/min ≥48 h ≥96h ≥24-48h*
* en fonction hémostase post-opératoirevendredi 4 mai 18
Neutralisation des AODs
Agent Structure Mécanisme Neutralisation
Disponible
IdarucizumabPrax-bind®
Fabhumanisé
Liaison haute affinitédabigatran
5000 mg IVneutralisatcomplète
5/2016
PRT064445
Andexanet®
F. Xarecombinnon agoniste
liaison haute affinitérivaro-, api-, edoxabanhéparine-AT
bolus + perfusion IVneutralisat92-97 %
?
PER977
Ariparine®ph I en cours
Moléculesynthétique
liaison covalente- anti-Xa- anti-IIa- HBPM, HNF- fondaparinux
bolusneutralisat10-20 min
??
vendredi 4 mai 18
Conclusions (I)• Dans le traitement de la FA et de la VTE, • AODs constituent un er choix pour la majorité des patients :
• simplicité utilisation• réduction des hémorragies graves (intracrâniennes)
• réduction interactions médicamenteuses• absence interactions alimentaires
• Posologie adaptée au patient; dose réduite inappropriée = perte efficacité
• Choix individualisé en fonction profil patient
vendredi 4 mai 18
Conclusions (II)Ils ne conviennent pas à certains patients
• Indications spécifiques des HBPM et AVK• Saignements muqueux e.a digestifs, urinaires, ORL,..• Effets secondaires, intolérance• Contre-indications :
• Insuffisance rénale sévère• Interactions médicamenteuses• Grossesse, allaitement
vendredi 4 mai 18