12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes
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12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenesTRANSCRIPT
L’actualité dans le risque thromboembolique des estrogènes
[email protected] de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie
& INSERM U693
Préambule
Contexte :Traitement Hormonal de la Ménopause Analyses post hoc de la cohorte ESTHER (Dr PY Scarabin)(Estrogen and Thromboembolism Risk)
Risque thromboembolique de l’œstradiol par voie orale
Facteurs génétiques Métabolisme hépatique Risque de thrombose veineuse profonde +++
- Canonico M et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Aug;93(8):3082-7.Polymorphisme génétique du CYP3A5 - Bouligand J et al., Clin Pharmacol Ther. 2010 Nov 24.Polymorphisme génétique de NFE2L2
Thromboses veineuses
• Thromboses veineuses– Superficielles– Profondes
veines de gros calibres (jambes)+ inflammation : phlébite
risque d’embolie pulmonaire
• EpidémiologieEurope
1/1000augmente avec l’âge 3/1000 après 70 ans
Caillot sanguin ou thrombus
Lisman T. et al., Journal of Hepatology, 2010
Physiopathologie : Rupture homéostasie
Rôle important du Foie
Hémostase
1. Hémostase primaire thrombus plaquettaire
2. Coagulation : Synthèse hépatique des facteurs de coagulationCascade d’activation enzymatiqueEffecteur terminal : Thrombine (FII activé)Transforme le Fibrinogène soluble en Fibrine insoluble
3. Fibrinolyse par le système plasmine/plasminogène
Processus physiologique visant à fermer une liaison vasculaire
Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP)
XII XIIa
IX IXa
X Xa
VIIa VII
II IIa
Fibrinogène (I) Fibrine (Ia)Soluble
Facteur tissulaire
Ca++, PL
Tenase
XI XIa
Caillot
Coagulation
VIIIa
VIII
VaV
(Vit.K)
(Vit.K)
(Vit.K)
(Vit.K)
IIaIIa
IIa
Zymogène/enzymes Cofacteurs
Ca++, PL
XIIIa
Auto-catalytique
Prothrombine Thrombine
Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP)
XII XIIa
IX IXa
X Xa
VIIa VII
II IIa
Fibrinogène (I) Fibrine (Ia)Soluble
Facteur tissulaire
Ca++, PL
Tenase
XI XIa
Caillot
Inhibition de la coagulation
VIIIa
VIII
VaV
(Vit.K)
(Vit.K)
(Vit.K)
(Vit.K)
IIaIIa
IIa
TFPI Inhibiteurs du facteur tissulaire
Antithrombine
Zymogène/enzymes Cofacteurs FIBRINOLYSE (plasmine)
Ca++, PL
Protéine C activée
Protéine C activée
Protéine S
Protéine C(Vit.K)
(Vit.K)
Thrombomoduline
XIIIa
Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52.
Importance de la protéine C activée
Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52.
Contexte pro-inflammatoire pro-coagulant
Facteurs de risques de thrombose veineuse
Stashenko, G. J. & Tapson, v. F. Nat. Rev. Cardiol. 6, 356–363 (2009)
Œstradiol par voie orale +++
« Effet de premier passage hépatique »
Le Foie : - Synthèse des facteurs de la coagulation- Métabolisme des œstrogènes
+++ Homozygotes x 50 à 100
FII G20210A
Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol
1. Œstradiol par voie orale augmente le risque thrombotique ; pas la voie transdermique !
2. Deux polymorphismes génétiques modulant le métabolisme hépatique de l’œstradiol augmentent le risque thrombotique.
Scarabin PY et al., Lancet 2003 362: 428–32On Behalf of the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) study group
Contexte : Traitement hormonal de la ménopause
Etude : Cas – Contrôle155 Cas : thrombose veineuse profonde (63) et embolie pulmonaire (92)381 Contrôles : appariés sur le centre, l’âge et la période d’inclusion
Résultat : Voie d’administration des œstrogènes (17--estradiol)
Voie orale Risque thrombotique x 3,5 (IC 95% 1,8 – 6,8)
Voie transdermique Risque thrombotique x 0,9 (IC 95% 0,5 – 1,6)
Conclusion : L’administration des œstrogènes par voie transdermique est préférable pour limiter le risque thrombotique.
Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)– Estrogènes voie orale risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
Effet de premier passage hépatique des estrogènesEstrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study
P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003
Foie
contrairement aux estrogènes par voie transdermique
Mécanismes ?? Thrombose
Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol
- Modifie l’activation des facteurs de coagulationDe Lignieres, B. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 62, 536–541, 1986. Caine, Y.G. et al. Thromb. Haemost. 68, 392–395, 1992.Vehkavaara, S. et al. Thromb. Haemost. 85, 619–625, 2001.
- Entraîne une résistance à la proteine C activéeOger, E. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 1671–1676, 2003.
- Module la synthèse de nombreuses protéines, IGF1, …Sonnet, E et al. Clin. Endocrinol. 66, 626–631, 2007.
Conséquences biologiques
Dans ce contexte : Effet des mutations pro-thrombotiques ?
Anomalies héréditaires de la coagulation et thromboses
Mutations gains de fonction des facteurs de la coagulation• Mutation Leiden du Facteur V • Mutation G20210A de la prothrombine (Facteur II)Et autres mutations rares
Mutations perte de fonction des anticoagulants naturels(anomalies quantitatives ou qualitatives)• Déficit en antithrombine• Déficit en protéine C• Déficit en protéine S
Mutation Leiden du facteur V
Bertina RM et al, Nature, Vol369, 1994 (Leiden, Pays Bas)
Arg506GlnClivage du FV par la protéine C activée impossible
Retrouvé chez 5 à 10% des caucasiens- Hétérozygote : Risque thrombose x 5 à 10- Homozygote : Risque thrombose x 50 à 100(50% des familles thrombophiliques)
Mutation G20210A du gène FIIMutation dans la région 3’UTR du gène FII
– Augmente la concentration de prothrombine– Retrouvé chez 2% des caucasiens– Hétérozygote : risque de thrombose x 3 à 5(Retrouvée chez environ 6% des individus / thrombophilie)
Poort SR et al., Blood, 88:3698-3703, 1996
Effet des mutations FV Leiden et FII G20210A
Straczeck C et al., Circulation. 2005 Nov 29;112(22):3495-500
Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study
Confirmation de l’effet de premier passage hépatique de l’œstradiolchez des sujets FV Leiden ou FII G20210A
Augmentation du risque thromboembolique après Oestrogènes par voie orale : Oui +++Oestrogènes par voie transdermique : Non
Non muté
Muté
Rôle du métabolisme hépatique ?
Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol
1. Œstradiol par voie orale augmente le risque thrombotique ; pas la voie transdermique !
2. Deux polymorphismes génétiques modulant le métabolisme hépatique de l’œstradiol augmentent le risque thrombotique.
Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)– Estrogènes voie orale risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
Effet de premier passage hépatique des estrogènesImplication du métabolisme hépatique de l’oestradiol ?
P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003
Enzymes de phase 1Cytochrome P450
Métabolites
Enzymes de phase 2Régulée par Nrf2
Métabolites conjugués
Foie
contrairement aux estrogènes par voie transdermique
Facteurs génétiquesExpression des Cytochrome P450
CYP3A5CYP1A2Variabilité génétique +++
L’expression de CYP3A5 augmente le risque thrombotique après E2 par voie
oraleEstrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study
Canonico M et al., J Clin Endocrinol Metab. 93:3082-7, 2008
N’expriment pas CYP3A5(90% Caucasiens)
Expriment CYP3A5
x 3,7 (2,1 - 6,6)
x 14,5 (2,8 - 73,9)
Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)– Estrogènes voie orale risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
Effet de premier passage hépatique des estrogènesEstrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study
P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003
Enzymes de phase 1Cytochrome P450
Métabolites
Enzymes de phase 2régulées par Nrf2
Métabolites conjugués
Foie
contrairement aux estrogènes par voie transdermique
(+) Expression CYP3A5M Canonico et al., J Clin Endocrinol
Metab, 2008Risque thrombotique
x 14,5 (2,8 - 73,9)
Nrf2 ?
Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):60-4.
Nrf2, facteur de transcriptionAdaptation de la cellule au stress oxydatif et aux électrophiles
Keap1
ARE Gène phase 2
Nrf2
cytoplasme
noyau
Métabolisme(conjugaison)
Antioxydants (glutathion)
Nrf2
Nrf2
Stress oxydantElectrophiles
ARE : « Antioxydant Responsive Element »
protéasome
Variabilité génétique de Nrf2
• NFE2L2 (2q31), un gène de 5 exons
• Polymorphisme génétique dans son promoteur– Snp « Single nucleotide polymorphism » (rs6721961)– Inhibe l’auto-induction de Nrf2
ARE NFE2L2
Nrf2
-617 C>A
Marzec JM et al., FASEB J, 2007
Allèle mutée A ~ 10% des chromosomes caucasiens
Luciférase assay
Marzec JM et al., FASEB J, 2007
Polymorphisme du promoteur de Nrf2 :Conséquences fonctionnelles
-617 C>A(rs6721961)
Etude cas contrôle en service de réanimation
Marzec JM et al., FASEB J, 2007
Polymorphisme du promoteur de Nrf2 :Conséquences cliniques
Patients sous oxygène médical
Présentant un allèle muté (CA ou AA)
Risque d’atteinte pulmonaire aigue augmenté
x 6,4 (1,3 – 30,8)
Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)– Estrogènes voie orale risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
Effet de premier passage hépatique des estrogènesEstrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study
P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003
Enzymes de phase 1Cytochrome P450
Métabolites
Enzymes de phase 2régulées par Nrf2
Métabolites conjugués
Foie
contrairement aux estrogènes par voie transdermique
(+) Expression CYP3A5M Canonico et al., J Clin Endocrinol
Metab, 2008Risque thrombotique
x 14,5 (2,8 - 73,9)
Nrf2 ?
CYPsHydroxy-EE
Estrogen sulfate andGlucuronide conjugates
SULTsUGTs
Sulfatases-glucuronidases
CYPs
PeroxidasesQuinones derivatives
GSTsSULTsUGTsCOMT
Catechol Estrogen Methyl, Sulfate and Glucuronide conjugates
Estrogen quinone, glutathione conjugates
R1
OHEstradiol : R1, -OHEstrone : R1, =O
R1
OH
R2
R3
R4
2-OH-E : R2, -OH4-OH-E : R3, -OH16--OH-E : R4, -OH
R1
O
R2
R3
E-2,3-Quinone : R2, =OE-3,4-Quinone : R3, =O
NQO1
Métabolisme de phase 1 : CYPs (e.g. CYP3A5, CYP1A2, …)Métabolisme de phase 2 : Enzymes de conjugaisons régulées par Nrf2
Métabolisme hépatique des estrogènes
Nrf2 peux modulerle métabolisme hépatique de
l’œstradiol
Objectif
• Influence du polymorphisme génétique de Nrf2(-617C>A, rs6721961)
• Sur l’association entre – Estrogènes par voie orale (versus transdermique)– Thrombose veineuse profonde
Analyse « Post Hoc » de la cohorte ESTHER
Population étudiée
• 161 cas de thrombose veineuse profonde versus 474 contrôles sans thrombose
• Différences significatives :– IMC : 27 versus 25 (p <0.0001)– Prise d’œstradiol par voie orale (20,5% versus 8,6%,
p<0.0001)
(Période 1998 - 2006)
Traitements substitutifs
• Estrogènes : 17-Estradiol (E2)– par voie orale :Dose moyenne 1,5 mg/jour [0,5 – 2mg]– par voie transdermiqueDose 50 µg ou inférieure
• Seuls ou en combinaison avec des progestatifs
Résultats : Cohorte ESTHER
• E2 et risque de thrombose veineuse profonde (TV)
– E2 par voie orale x 3,6 (2,0 – 6,4)
– E2 par voie transdermique x1,1 (0,7 – 1,7)
• E2 voie orale et risque de TV en fonction du génotype de Nrf2
Bouligand et al., Clin. Pharmacol. Ther.
P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003
x 2,5 (1,3 – 4,8)
x 17,9 (3,7 – 85,7)
Interaction, p = 0,014
Implication du métabolisme de l’œstradiol administré par voie orale ?
Enzymes de phase 1Cytochrome P450
Métabolites
Enzymes de phase 2régulées par Nrf2
Métabolites conjugués
Foie(+) Expression CYP3A5
M Canonico et al., J Clin Endocrinal Metab, 2008
(-) Expression NRF2J Bouligand et al., Clin Pharm
Therap, 2010 Risque thrombotique x 17,9 (3,7 – 85,7)
Risque thrombotique x x 14,5 (2,8 - 73,9)
Effet de « premier passage » hépatique
Prédisposition génétique à la thromboseAprès œstradiol par voie orale
Chez la souris, l’œstradiol module son propre métabolisme !
• L’ œstradiol diminue l’expression des enzymes de conjugaison
• Effet médié par ER- • Interaction protéine/protéine avec Nrf2
ER-alpha Nrf2
ARE Gènes de phase 2
Au niveau hépatiqueAdministrationpar voie orale de E2
Ansell et al., Endocrin., 2004Ansell et al., Mol Cell Endocrin., 2005
Le polymorphisme de Nrf2 renforce l’inhibition de Nrf2 par l’œstradiol ?
ARE NFE2L2
Nrf2
Altère l’auto-induction Et l’expression de Nrf2
ER-alpha Nrf2
ARE Gènes de phase 2
Au niveau hépatique
(2) Polymorphisme génétique
(1) Administration par voie orale de E2
Métabolisme par conjuguaison
Conclusion au plan thérapeutique
• Association entre – Polymorphismes génétiques (Nrf2, CYP3A5) – Modulant le métabolisme de l’œstradiol par voie orale
Augmente le risque de thrombose veineuse profonde +++
• Contexte clinique
Traitement hormonal substitutif de la ménopause (ESTHER) !
Contraception orale et risque thromboembolique ?
Conclusion au plan fondamental
• Interaction entre l’œstradiol et Nrf2 – Mécanisme de régulation du métabolisme de l’œstradiol ?– Perspectives physiopathologiques,
compréhension de la thrombose veineuse profonde
Nouveaux gènes candidats
Analyse +++
des conséquences métaboliques de cette interaction
Inserm U693 (Bicêtre),
collaboration avec l’Institut Gustave Roussy (Villejuif)
Conclusion générale• Thrombophilie: pathologie fréquente de l’hémostase
Nombreux facteurs de risques, en particulier génétiquesMutations Leiden du facteur V
Homozygote : risque thrombotique x 50 à 100
• Traitement hormonal substitutif de la ménopauseŒstradiol par voie orale : risque thrombotique x 3 à 4
Œstradiol par voie transdermique : pas d’effet thrombotique
• Facteurs génétiques (CYP3A5 et NFE2L2)
Modulateurs du métabolisme de l’œstradiol
Risque thrombotique après œstradiol voie orale (x 15)
Implique le métabolisme hépatique dans les mécanismes…
Remerciements
Liliane DubertKatia HamidoucheDr Odile CabaretDr Céline VerstuyftPr Laurent BecquemontPr Anne Guiochon-Mantel
Laboratoire de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétiqueet Hormonologie
INSERM U693
Dr Marianne CanonicoDr Pierre Yves Scarabin
Groupe ESTHER
INSERM U780