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LES ANESTHESIQUES GENERAUX
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016
1
Les anesthésiques généraux sont des composés organiques artificiels, sans parenté structurale qui induisent :
une narcose
une analgésie
une myorelaxation
Ce sont des dépresseurs du SNC, possédant une ou plusieurs de ces 3 actions à des degrés divers, selon les dérivés.
2
INTRODUCTION
Le terme anesthésie provient du grec « anaisthaesia » qui signifie « insensibilité » et qui décrit la perte de sensibilité de tout ou partie du corps.
Les anesthésiques généraux regroupent des molécules très variées, sur le plan chimique, sur le plan du mécanisme d’action et des effets
Ils sont utilisés seuls ou en association pour plusieurs d’entre eux, afin de potentialiser leurs effets et de limiter les risques toxiques
3
INTRODUCTION
1. Analgésie
2. Déprimer la vigilance
3. Myorésolution
4. Assurer la sécurité
4
INTRODUCTION
Objectifs principaux de l’anesthésie
1. Analgésie : Produire une disparition de la perception douloureuse
2. Déprimer la vigilance,
Selon les besoins :
Anxiolyse
Sédation
Narcose (perte de conscience profonde).
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INTRODUCTION
Objectifs principaux de l’anesthésie
3. Provoquer une myorésolution
(dépression du tonus musculaire)
4. Assurer la sécurité de l’animal et du vétérinaire
En veillant au maintien des fonctions vitales (circulatoire, ventilatoire et thermique)
En évitant les blessures lors de la chute de l’animal (grandes espèces).
La sécurité du vétérinaire doit aussi être garantie
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INTRODUCTION
Objectifs principaux de l’anesthésie
Pour la médecine vétérinaire, l’intérêt de l’anesthésie est multiple
Par delà la gestion de la souffrance, l’anesthésie permet une contention beaucoup plus facile et moins risquée pour les aides, le chirurgien et l’animal lui-même.
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INTRODUCTION
Importance
L’anesthésie générale concerne les fonctions nerveuses de l’animal
On utilise des molécules hypnotiques qui possèdent en plus un pouvoir analgésique pour diminuer la sensation de douleur.
Il s’agit d’une intoxication contrôlée «dont on perd parfois le contrôle» …
8
INTRODUCTION
Importance
1847 : L’éther est utilisé pour la première fois en France
1847 : Après l'éther le chloroforme a été utilisé :
anesthésie des animaux, gynécologie, médecine de guerre
L'anesthésie par inhalation est la première façon d'endormir les animaux : pendant près de 100 ans, le chloroforme et l'éther sont les anesthésiques par inhalation.
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INTRODUCTION
Historique
Le risque de syncope mortelle avec le chloroforme se confirme dès 1848, on l'abandonne alors au profit de l'éther, qui cède la place au protoxyde d'azote ( N2O), encore utilisé comme analgésique
Puis un composé fluoré, l'halothane, est synthétisé : l'anesthésique par inhalation le plus utilisé
10
INTRODUCTION
Historique
1864 : VON BAEYER
Synthèse de l’acide barbiturique
1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY Synthèse : Barbital Action hypnotique VERONAL® (1903)
1932 : anesthésie intraveineuse, utilisation de l'hexobarbital (Evipan®)qui donne un coup d'envoi à la méthode
1934 : un autre barbiturique à action rapide, le thiopental (Nesdonal®), est utilisé pour la première fois
De nouveaux composés anesthésiques intraveineux se multiplient à partir des années 1950.
11
INTRODUCTION
Historique
Plus tôt :
1844 : Claude Bernard découvre que le curare agit sur la jonction neuromusculaire entraînant une paralysie et une baisse du tonus musculaire, les muscles ne fonctionnent plus, deviennent mous, les poumons s'immobilisent.
1942 : l'intocotrine, extrait des plantes à curare rapportées d'Amazonie en 1938 est introduit en anesthésie
12
INTRODUCTION
Historique
I. Les anesthésiques injectables appelés aussi anesthésiques « fixes » :
les barbituriques,
les anesthésiques dissociatifs,
le propofol ainsi que diverses molécules mineures
Les sédatifs analgésiques
II. Les anesthésiques gazeux ou volatils
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INTRODUCTION
On distingue :
I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES
1. Les barbituriques
2. Les anesthésique dissociatifs
3. Les autres anesthésiques injectables
4. Sédatifs analgésiques
II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS
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LES ANESTHESIQUES GENERAUX
LES ANESTHESIQUES INJECTABLES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016
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LES BARBITURIQUES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016
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DEFINITION
Composés organiques artificiels
Dérivés de l’acide barbiturique
Propriétés dépressives du SNC
Sédatives
Hypnotiques
Anesthésiques générales
Selon la dose employée
Puissants inducteurs enzymatiques
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Indications diverses
- Sédatifs, hypnotiques
- Anesthésiques généraux
- anti - convulsivants
- Antiépileptiques
THÉRAPEUTIQUE
18
IMPORTANCE
Puissants dépresseurs SNC
Intoxications graves
Surdosage (animal)
Volontaires (homme)
TOXICOLOGIQUE
19
IMPORTANCE
1864 : VON BAEYER
Synthèse de l’acide barbiturique
Sainte Barbara !
Prix Nobel de chimie 1905
1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY
Synthèse : Barbital
Action hypnotique
VERONAL® (1903)
1912 : Pentobarbital NEMBUTAL®
1934 : Thiopental NESDONAL®
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HISTORIQUE
LES BARBITURIQUES
Définition - Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité
Conclusion
21
Urée
Acide malonique
+
Pas de propriétés hypnotiques
1. Structure générale
O
NH2 NH2
OH
O
OH
O
Malonyl urée = Acide barbiturique
1
2
5
O
4
NH NH
+ 2(-CH2-CH3)
Barbital = Acide diéthyl 5-5 barbiturique
1. Structure générale
Malonyl urée = Acide barbiturique
1
2
5
O
4
NH NH
1
2
5
O
4
NH NH
CH2 CH2
CH3 CH3
i. Oxybarbituriques : « Barbituriques »
ii. Thiobarbituriques : Barbituriques soufrés
2. Classification
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Barbital VERONAL* 1er anesthésique IV Pentobarbital NEMBUTAL* Anesthésie/1h
Phénobarbital GARDENAL* Anti-épileptique
2. Classification
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HN
HN
O
O
i. Oxybarbituriques
Secobarbital : SECONAL* Antiepileptique Butobarbital : SORENYL* Insomnies
Hexobarbital : EVIPAN * Anesthésique accidents (Abondonné)
i. Oxybarbituriques
2. Classification
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Penthiobarbital NESDONAL*
= Thiopental Anesth. 10 -15mn
Méthitural THIOGENAL* Anesthésie ultra courte
Thialbarbital KEMITAL* Induction anesthésie 27
ii. Thiobarbituriques
2. Classification
HN
HN
Poudres cristallines
Blanches : barbituriques oxygénés
Jaunes : thiobarbituriques
Inodores, saveur amère
3. Propriétés Physiques et chimiques
28
Propriétés physiques
Barbituriques = Amides
Points de fusion instantanés nets caractéristiques
Barbital : 188-192 °C
Thiopental : 161 °C
Banc de KÖFLER
Identification (pharmacopée)
29
3. Propriétés Physiques et chimiques
Propriétés physiques Amides
1
2
5
O
4
NH NH
CH2 CH2
CH3 CH3
Insolubles dans eau
Solubles dans les lipides,solvants organiques
Liposolubles (Thiobarbit.+++)
Coefficient de partage Octanol/eau
Fonction portée C2
Radicaux R5 et R5’
30
3. Propriétés Physiques et chimiques
Propriétés physiques
i. Caractère acide
ii. Stabilité
iii. Réactions de caractèrisation
31
3. Propriétés Physiques et chimiques
Propriétés chimiques
Tautomérie
Mobilité H+ & Changement de localisation double liaison
NHNH
O
OO
Forme lactame Forme Lactime
Mobilité H+
i. Caractère acide
NNH
O
OHO
32
Acides faibles pka = 7,24 - 8
3. Propriétés Physiques et chimiques
2 fonctions amides
Barbituriques = diacides
Dans l’organisme = monoacides (pH : 7.35-7.40)
Solution sel alcalin = diacides (pH : 12) dosage
Absorption en UV à 260 nm
Caractère acide
a. Conséquences galéniques
b. Conséquences analytiques
33
i. Caractère acide
3. Propriétés Physiques et chimiques
Identification-dosage UV
Sels hydrosolubles injectables
Base forte + Acide faible SelSolution : pH≈10
pH Causticité IV Stricte
Conséquences pharmaceutiques
i. Caractère acide
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3. Propriétés Physiques et chimiques
Dosage Acido-Basique
NaB par HCl
Pentobarbital sodique, Thiopental sodique…
Na B + HCl NaCl + HB
(précipitation)
= Recul d’ionisation
Pharmacopée (Dosage)
i. Caractère acide
Conséquences analytiques
35
3. Propriétés Physiques et chimiques
Etat sec
Stables
En solution aqueuse
Hydrolyse
Thiobarbituriques +++
Milieu alcalin
Air ,lumière
ii. Stabilité
36
3. Propriétés Physiques et chimiques
Conséquences
Thiobarbituriques
Conservation à sec (anhydre)
Préparation extemporanée !!!
ii. Stabilité
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3. Propriétés Physiques et chimiques
a. Réaction de PARRI (Oxybarbituriques)
Barbiturique + Acétate cobalt
Milieu anhydre + NaOH
Coloration violette Pharmacopée - Identification Toxicologie analytique
3. Propriétés Physiques et chimiques
iii. Réactions de caractérisation
38
Réactions colorées avec ions métalliques
en milieu alcalin
b. Réaction de PAGET
Barbiturique + CuSO4 + Pyridine
Coloration mauve
3. Propriétés Physiques et chimiques
iii. Réactions de caractérisation
39
Réactions colorées avec ions métalliques
en milieu alcalin
Milieu chloroformique
Barbituriques = composés organiques artificiels dérivés d’un noyau base commun : Noyau malonylurée
Structure amide, d’où de propriétés physiques et chimiques communes,
notamment :
Une bonne stabilité
Un caractère acide faible
Liposolubilité (Oxybarbituriques et Thiobarbituriques +++)
Ces différentes propriétés ont des conséquences importantes sur leurs propriétés pharmacologiques
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Définition -Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité
Conclusion
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LES BARBITURIQUES
Conditionnée par :
Caractère acide faible
Liposolubilité
1. Pharmacocinétique
42
Per os (carnivores) Estomac Fni > Fi
Biodisponibilité 100 %
Traitement épilepsie (Phénobarbital)
IV Sels sodiques (pH : 10)
Concentration max immédiate
1. Pharmacocinétique
Résorption
43
Causticité , IV stricte
Sang Fixation sur l’albumine Dépend liposolubilité !
Diffusion SNC
Coefficient partage (Kow )à pH=7,4 Pentobarbital 5 -10 Penthiobarbital +++ 3,3
Coefficient partage Fixation SNC rapide-élevée Action très rapide Thiobarbituriques
1. Pharmacocinétique
Diffusion
44
1. Pharmacocinétique
Diffusion
45
Coefficient de partage
Octanol/eau
Accès dans
le S.N.C.
Vitesse
d’induction
Durée
d’action
Dose
(mg/kg)
barbital phénobarbital pentobarbital thiopental
moyen moyen élevé très élevé
très lent lent bref très bref
> 12 h > 8 h 2-3 mn qq sec
3-4 h
30 mn
20-25 20-15
Principales caractéristiques de quelques barbituriques
1. Pharmacocinétique
Diffusion
Les thiobarbituriques subissent une redistribution tissulaire intense, dans des organes moins vascularisés, tissus musculaire et adipeux
Ainsi, le réveil est surtout lié à cette redistribution qu’aux biotransformations ou à l’élimination
Pour le pentobarbital, la redistribution tissulaire est plus lente, dans un délai de 0,5 à 2 heures.
Le réveil est donc lié à la fois à cette redistribution tissulaire et aux biotransformations ou à l’élimination
46
1 ½ 1 8 16 22 64
Plasma
Cerveau Graisse
Minutes
% Dose
1. Pharmacocinétique
47
Redistribution secondaire des thiobarbituriques
48
2
1
1 Distribution initiale dans le S.N.C.
2 Redistribution secondaire
dans le tissu musculaire et les masses adipeuses
Thiopental (Nesdonal®) se redistribue en qq mn du S.N.C dans le tissu adipeux Cette redistribution s'accompagne de la disparition de l'effet anesthésique
1. Pharmacocinétique
Redistribution secondaire des thiobarbituriques
Hépatiques ++ , Modérées Réactions de phase I
Hydroxylations
Microsomales Chaines latérales
Désulfuration oxydative
Thiobarbituriques Oxybarbituriques
1. Pharmacocinétique
Biotransformations
49
Rénale
Filtration glomérulaire
Forme inchangée ++
1. Pharmacocinétique
Elimination
50
Elimination pH dépendante
Urine acide (carnivores) : Fni > Fi
Réabsorption tubulaire
½ vie longue
Urine alcaline (Herbivores) : Fi > Fni
½ vie courte
Elimination plus rapide
1. Pharmacocinétique
Elimination
Phénomène exploité dans traitement intoxication 51
Biosynthèse Cyt P450
Dégradation accélérée barbituriques
temps narcose
Doses pour même effet
1. Pharmacocinétique
52
Barbituriques = Inducteurs enzymatiques
Phénomène mis en évidence avec barbituriques – Rat
Temps latence 2-15 j
Réversible à l’arrêt du traitement en 1 à plusieurs mois.
Non spécifique
Induction croisée
Phénobarbital
Traitement ictère nouveau- né
Dégradation bilirubine +++
53
1. Pharmacocinétique
Induction enzymatique
Demi-vie d’élimination
Heures
Barbital 90
Phénobarbital 49
Thiopental < 8
54
1. Pharmacocinétique
Complexe - Non encore complètement élucidé
Effet stabilisant membranes cellulaires
Inhibition transmission synaptique
Action sur récepteur GABAA (SNC)
Potentialisation action inhibitrice du GABA
55
2. Activité pharmacologique
Mécanisme d’action
GABA = Gamma Amino Butyric Acid
Neuromédiateur inhibiteur
Barbituriques Potentialisation action inhibitrice du GABA
Maintien canaux chlorures ouverts (Cl-)
Hyperpolarisation
Inhibition transmission influx nerveux
56
2. Activité pharmacologique
Mécanisme d’action
57
Cl-
2. Activité pharmacologique
Barbituriques = Dépresseurs du SNC
Action variable
Composé
Dose
Sédation Sommeil Anesthésie générale
58
2. Activité pharmacologique
Mécanisme d’action
a. Sédation
Animal calme, tranquille
b. Sommeil
Action hypnotique barbituriques
Sommeil proche de naturel
Relaxation musculaire (moyenne)
59
2. Activité pharmacologique
Mécanisme d’action
c. Anesthésie générale
Perte totale conscience
Perte sensibilité (Barbituriques médiocre ! )
Interventions chirurgicales
60
2. Activité pharmacologique
Mécanisme d’action
d. Propriétés anti-convulsivantes
Doses supérieures aux doses hypnotiques
Phénobarbital GARDENAL*
Action antiépileptique
Dose inférieure à dose hypnotique
e. Dépression respiratoire
Apnée
Dose > dose thérapeutique
f. Hypothermie
Dépression centre thermorégulateurs
61
2. Activité pharmacologique
1. Anesthésiques généraux
2. Anticonvulsivants
3. Antiépileptiques
4. Sédatifs –hypnotiques
5. Autres usages : Euthanasie
62
3. Usages thérapeutiques
Très utilisés (Economiques) CN, CV, BV
Action rapide « Anesthésie sous la seringue »< 1mn
Solution sel sodium 1-2 %
Thiopental NESDONAL® Action 10 mn
Pentobarbital NEMBUTAL® Action 50 mn
8-12 mg/Kg IV stricte
63
3.1. Anesthésiques généraux
3. Usages thérapeutiques
2ème temps :
Reste par petites doses Perte totale conscience
64
PROTOCOLE :
3. Usages thérapeutiques
3.1. Anesthésiques généraux
1er temps :
Moitié dose théorique Disparition reflexes
Barbituriques - Neuroleptique phénothiazinique
Acépromazine : VETRANQUIL®
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3. Usages thérapeutiques
ASSOCIATIONS
3.1. Anesthésiques généraux
2ème temps : après 30 mn
injection barbiturique
dose barbiturique
Anesthésie plus rapide, plus régulière
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3. Usages thérapeutiques
ASSOCIATIONS : PROTOCOLE
3.1. Anesthésiques généraux
1er temps : injection acépromazine
Barbiturique - α2 agonistes – halothane
PROTOCOLE
α2 agoniste en prémédication Thiopental en induction Halothane relais
Anesthésie multimodale Toxicité dispersée Analgésie +++
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3. Usages thérapeutiques
ASSOCIATIONS :
3.1. Anesthésiques généraux
Traitement des intoxications par les convulsivants
et autres toxiques neurotropes
- Pentobarbital
- Phénobarbital 30 mg/Kg chien, chat
10 mg/Kg grands animaux
68
3.2. Anticonvulsivants
3. Usages thérapeutiques
Traitement de fond épilepsie chien Phénobarbital GARDENAL® 2-4 mg/Kg/j per os à vie
Maintenir plateau sérique 20-35 µg/ml 10 -15 j pour atteindre plateau
Concentration sérique > 35 µg/ml Hépatotoxicité (transaminases +++, ictère)
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3.3. Antiépileptique
3. Usages thérapeutiques
Traitement : hyper excitation, psychose, nevrose carnivores
Insomnie chez l’homme
Dopage cheval sport
Usage Frauduleux !
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3.4. Sédatifs - hypnotiques
3. Usages thérapeutiques
Pentobarbital solution 20 % (DOLETHAL®) IV rapide , Intracardiaque 60 mg/Kg Perte de conscience rapide Analgésie profonde Arrêt respiratoire et cardiaque
Méthode de choix S’assurer de la mort animal Respecter la gestion des cadavres !
71
3.5. Autres usages
Euthanasie
3. Usages thérapeutiques
72
Spécialités disponibles en Tunisie
3. Usages thérapeutiques
THIOPENTAL
THIOPENTAL 0.500 GR Solution Injectable B/25 FL V. Parentérale
THIOPENTAL 1 GR Solution Injectable B/25 FL V. Parentérale
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Spécialités disponibles en Tunisie
3. Usages thérapeutiques
Euthanasie
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
DOLETHAL CN, CT Sol. inj. Fl. 250 ml VETOQUINOL 78,972
• Pentobarbital
Origine thérapeutique :
Surdosage
Animaux insuffisance rénale
Exagération des effets dépressif SNC
Coma barbiturique
Dépression cardiaque
Hypothermie
Dépression respiratoire
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4.TOXICITE
Indice thérapeutique = 2
4.1. Toxicité aiguë
75
BARBITURIQUES
FI FNI
RESPIRATION ASSISTEE RECHAUFFER ANIMAL
SOLUTES ALCALINS
CERCLE VICIEUX
BARBITURIQUES
HYPOVENTILATION HYPOTHERMIE
CO2 SANG
ACIDOSE METABOLIQUE
SNC
DEPRESSION BULBAIRE
Agents alcalinisants
Bicarbonate de soude 1,4%
perfusion intra – veineuse
THAM : trihydroxyaminométhane
pH sang
alcalinisation des urines
élimination
76
4.TOXICITE
Traitement intoxication aiguë
Assistance respiratoire Intubation trachéale
Ventilation artificielle
Analeptiques cardiovasculaires
et respiratoires DOXAPRAM, 5 mg/ Kg IV, toutes les 20 minutes
77
Traitement intoxication aiguë
4.TOXICITE
Chez les animaux âgés présentant une insuffisance
hépatorénale, ainsi que chez les chiennes atteintes de pyomètre
Chez les animaux très maigres, tels que les lévriers : l’absence de tissu adipeux interdit toute redistribution tissulaire
Il faut alors employer des doses inférieures 78
Mise en garde
4.TOXICITE
Surtout dans les situations suivantes :
Chez les animaux très gras à redistribution
tissulaire intense
il faut faire des ré-administrations successives pour maintenir l’effet anesthésique
le réveil peut ensuite en être retardé
79
Mise en garde
4.TOXICITE
Surtout dans les situations suivantes :
Lors de l’administration concomitante
de solutions de glucose, acides
On augmente fortement la fraction non ionisée
liposoluble diffusible dans le système nerveux central
Mêmes effets qu’un surdosage
80
Mise en garde
4.TOXICITE
Surtout dans les situations suivantes :
Prises répétées
pharmacodépendance
induction enzymatique
État de tolérance
Dose pour même effet
État de dépendance psychique et physique
Syndrome d’abstinence (si arrêt de prise)
81
4.TOXICITE
4.2. Toxicité à long terme (homme - chien)
Les barbituriques sont de vieux médicaments Ils contribuent toutefois à trouver leur place en
thérapeutique. Notamment en médecine vétérinaire.
Leurs faible coût contribue et contribuera à maintenir l’intéret des praticiens pour cette classe de médicaments.
Utilisés en anesthésie générale, ils sont à l’origine d’une analgésie médiocre,
il est par conséquent évident dans cet usage de les associer à des analgésiques (du moins pour des raisons d’ordre éthique).
Conclusion
82
I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES
1. Les barbituriques
2. Les anesthésique dissociatifs
3. Les autres anesthésiques injectables
II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS
83
PLAN
ANESTHÉSIQUES DISSOCIATIFS
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST
2015 - 2016
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Composés organiques artificiels = arylcyclohexanones
Doués à la fois de propriétés dépressives et excitantes sur le SNC
Utilisés en médecine vétérinaire comme anesthésiques généraux
Possédant une grande sécurité d’emploi
85
DEFINITION
Anesth. dissociatifs : très largement employés en anesthésie des animaux de compagnie
Emploi est très facile et toxicité très faible par rapport à celle des autres anesthésiques
Ne peuvent malheureusement pas être employés seuls
86
IMPORTANCE
2 molécules, de la famille des arylcyclohexanones sont employées :
87
1. Pharmacie chimique
CH3
kétamine et tilétamine arylcyclohexanone
Composés liposolubles
Ce sont des bases faibles (groupement amine secondaire)
On en prépare des sels hydrosolubles : chlorhydrates
Solutions aqueuses injectables
88
1. Pharmacie chimique
Comportement pharmacocinétique de base faible liposoluble
Résorption
IM : rapide et complète
89
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
Distribution
Forte affinité pour les tissus riches en lipides (SNC) - Distribution intracellulaire Effet anesthésique immédiat, sous la seringue
après administration intraveineuse
Par voie intramusculaire, effet atteint en 5 minutes
90
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
Distribution
La kétamine subit une redistribution tissulaire importante dans le muscle et le tissu adipeux
Elle franchit facilement la barrière placentaire (sans danger pour le fœtus)
91
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
Bio-transformations
Intenses : oxydations complétées de glucurono-conjugaisons.
La kétamine est principalement N-déméthylée
Biotransformations :
accélérées par des inducteurs enzymatiques : phénobarbital
ralenties par des inhibiteurs enzymatiques : chloramphénicol
92
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
Elimination
Surtout urinaire, sous forme inchangée et sous forme de métabolites
½ vie de la Kétamine très brève
2 minutes chez le chien
5 minutes chez le chat
La durée de l’anesthésie est d’environ 15 à 20 mn
93
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
Antagonistes non compétitifs de certains récepteurs du glutamate
Glutamate
= Acide aminé, médiateur excitateur au niveau central
Sur les récepteurs NMDA (du nom de l’agoniste découvert le premier, le N-Méthyl-D-Aspartate)
94
2. Propriétés pharmacologiques
2.2. Mécanisme d’action
Kétamine = antagoniste des récepteurs NMDA,
Récepteurs-canaux au calcium
La glycine semble exercer un effet permissif nécessaire à l’ouverture du canal
La kétamine bloque le canal en se fixant sur un site différent
95
2. Propriétés pharmacologiques
2.2. Mécanisme d’action
L’effet anesthésique est totalement différent de celui des dépresseurs non spécifiques
il n’y a pas de narcose proprement dite
On observe une dissociation entre :
une dépression sensori-motrice
un sommeil très superficiel accompagné souvent d’hallucinations ou de délirium « anesthésie vigile »
96
2. Propriétés pharmacologiques
2.2. Mécanisme d’action
Les anesthésiques dissociatifs n’ont pas d’effet analgésique proprement dit
Ils émoussent simplement la sensation douloureuse, notamment d’origine cutanée.
Ce sont des anti-hyperalgésiants
97
2. Propriétés pharmacologiques
2.2. Mécanisme d’action
98
2. Propriétés pharmacologiques 2.3. Effets des anesthésiques dissociatifs
Système nerveux central Appareil cardio-vasculaire Appareil respiratoire Appareil digestif
« anesthésie », forte drépression motrice action antihyperalgésiante (pas de véritable analgésie) hypertonie musculaire avec contractions sporadiques excitation au réveil Stimulation cardiaque Tendance à l’hypertension Vasodilatation cérébrale Peu d’effets : apnées d’induction rares Réflexes intacts (toux, laryngospasme) Hypersécrétion salivaire
Faible, indice thérapeutique très élevé
Chez le chien, si l’animal n’a pas reçu de prémédication, la kétamine, provoque :
des réactions d’excitation, ou des crises convulsives, avec des contractures musculaires intenses, des mouvements désordonnés
une hypersalivation importante
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2. Propriétés pharmacologiques
2.4. Toxicité
Réaction impressionnante, mais sans danger
L’association avec la xylazine (α2-sympathomimétique) ou avec une benzodiazépine, permet de limiter ces inconvénients
A cause de la distribution un peu plus lente de la xylazine, il est préférable de l’injecter quelques minutes avant la kétamine.
100
2. Propriétés pharmacologiques
2.4. Toxicité
Chez le chat : troubles comportementaux plusieurs jours après le réveil ont été décrits (hallucinosiques)
101
2. Propriétés pharmacologiques
2.4. Toxicité
Protocole thérapeutique
Kétamine = anesthésique de choix pour des anesthésies de courte durée, de l’ordre de 30 mn (le double lors de réadministration)
Elle est très souvent associée à d’autres substances
Sédatifs analgésiques (xylazine)
102
2. Propriétés pharmacologiques
2.5. Thérapeutique
Protocole thérapeutique Pour des anesthésies de plus longue durée,
on lui préfère la tilétamine
Par voie intraveineuse, les doses sont de 2 à 3 fois inférieures aux doses anesthésiques par voie intramusculaire
Mais elles confèrent un effet anesthésique beaucoup plus bref de l’ordre de 20 minutes
103
2. Propriétés pharmacologiques
2.5. Thérapeutique
Formes pharmaceutiques
La kétamine se présente sous forme de solution aqueuse injectable prête à l’emploi qui doit être conservée de préférence au frais (+6°C).
La tilétamine est commercialisée sous forme de poudre soluble à mise en solution extemporanée, associée au zolazépam
104
2. Propriétés pharmacologiques
2.5. Thérapeutique
105
DENOMINATION
COMMUNE
NOM DEPOSE
DOSE
(mg. Kg-1. j-1)
Kétamine
Tilétamine
IMALGÈNE, CLORKÉTAM KÉTAMINE VIRBAC KETALAR (H) In ZOLÉTIL
5 – 8 IV
10-20 IM
10 – 20 IM chien 10 – 15 IM chat
Spécialités pharmaceutiques
106
Spécialités pharmaceutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
IMALGENE
500
BV, CV, OV,
CP, CN, CT,
VL, PC, CB,
AS
Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 27,092
IMALGENE
1000
BV, CV, OV,
CP, CN, CT,
VL, PC, CB
Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 48,841
Spécialités vétérinaires contenant de la kétamine en Tunisie
Réglementation
Aux fins d’une utilisation rationnelle du diazépam et de la kétamine en médecine vétérinaire, des mesures spéciales ont été adoptées par le ministère de la santé en 2015 :
107
« Les médicaments (diazépam et kétamine) prerscrits par le vétérinaire doivent l’être sur des ordonnances bleues numérotées extraites d’un registre numéroté fourni par le Conseil de l’Ordre des Vétérinaires »
I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES
1. Les barbituriques
2. Les anesthésique dissociatifs
3. Les autres anesthésiques injectables
II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS
108
PLAN
AUTRES ANESTHESIQUES INJECTABLES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015- 2016
109
D’autres anesthésiques sont employés :
Propofol,
Chloral et Chloralose,
Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol,
Métomidate,
Stéroïdes anesthésiques,
Sédatifs analgésiques…
110
INTRODUCTION
Pharmacie chimique
Le propofol ou di-isopropyl-phénol, est un composé phénolique, liposoluble
111
Le Propofol
Propofol pKa = 11
Chez le chien et le chat,
il subit un effet de premier passage hépatique de 30 à 60 %
Il est très rapidement métabolisé en dérivés conjugués
112
Le Propofol
Pharmacocinéthique
Après administration en bolus (IV) Le propofol se fixe fortement aux protéines
plasmatiques
Très liposoluble, Il se distribue rapidement et très largement ; son effet apparaît en une minute
Son élimination se fait principalement par la voie urinaire
Le propofol traverse le placenta et passe dans le lait
113
Le Propofol
Pharmacocinéthique
Le réveil est très rapide : après administration en IV, le chien est debout et se déplace sans difficulté en moins de 20 mn
Chez le chat et chez les boxers
Glucuronoconjugaison moins rapide
L’anesthésie dure un peu plus longtemps
114
Le Propofol
Pharmacocinéthique
Le mécanisme d’action du propofol n’est pas encore totalement élucidé
Il active les récepteurs GABA (comme le diazépam)
Il bloque aussi les récepteurs NMDA du glutamate (comme la kétamine)
Il interfère également avec plusieurs types de canaux ioniques
115
Le Propofol
Propriétés Pharmacologiques
Ses effets sont voisins de ceux des anesthésiques volatils, mais la narcose est moins profonde
Sa ½ vie très brève limite son emploi à des anesthésies de très courte durée (quelques mn)
Pour une anesthésie de plus longue durée, il faut l’administrer en perfusion intraveineuse lente et permanente
116
Le Propofol
Propriétés Pharmacologiques
117
Système nerveux central Appareil cardio-vasculaire Appareil respiratoire Appareil génital
Narcose bonne mais très brève durée d’action analgésie insuffisante si employé seul Légère dépression cardiaque Légère hypotension Dépression : apnées d’induction et de surdosage possibles mais rares Passage transplacentaire
Effets du propofol
Le Propofol
Le propofol est présenté en flacons sous forme de liquide d’aspect laiteux
L’excipient est une émulsion à base d’huile de soja, de glycérol et de lécithine d’œuf
Il est recommandé de ne plus utiliser le produit restant dans les flacons ouverts et de ne pas conserver plus de 8 heures
118
Le Propofol
Thérapeutique
119
Le Propofol
Thérapeutique
DENOMINATION
COMMUNE
NOM DEPOSE
DOSE
(mg. kg-1. j-1)
Propofol
RAPINOVET, DIPRIVAN (H)
4 – 6 (chien) 6 – 8 (chat)
(H = Spécialité humaine)
120
Le Propofol
RECOFOL 500 mg/50 ml solution injectable fl/50 ml
DIPRIVAN 500 mg/50 ml suspension injectable seringue/50 ml
POFOL 200 mg/20 ml suspension injectable b/5/20 ml
ABBOTT-PROPOFOL 200 mg solution injectable b/5/20 ml
pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension injectable b/5/20 ml
pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension inj. b/1 fl/50 ml
Spécialités en Tunisie (H)
Le chloral est une vieille molécule, plus hypnotique qu’anesthésique
Le chloralose ou glucochloral,
résulte de la condensation du chloral avec une molécule de glucose est parfois employé chez les animaux de laboratoire
121
Chloral et Chloralose
Le chloral est un aldéhyde trichloré, caractérisé p ar une odeur très fruitée, ayant tendance à s’oxyder très facilement à l’air
Il fait l’objet d’une activation métabolique par réduction
en trichloroéthanol
Le chloral et le chloralose (qui libère du chloral), sont des « prodrogues ».
122
Chloral et Chloralose
Pharmacie chimique
123
Chloral et Chloralose
Pharmacie chimique
Chloral
Cl
Cl Cl
OH
OH
Hydrate de chloral
+ H2O Cl
Cl Cl
O
H
124
Chloral et Chloralose
α Chloralose
Glucose + Chloral
Les effets narcotiques et analgésiques sont insuffisants De plus, l’induction est lente et une phase d’excitation
est possible, d’où un danger certain au couchage de l’animal
Aux doses comprises entre 80 et 100 mg/kg, l’animal se couche mais le degré de narcose est faible ; aux doses entre 130 et 140 mg/kg, on obtient une anesthésie
Les effets secondaires sont les mêmes que ceux des barbituriques
125
Chloral et Chloralose
Pharmacologie
L’hydrate de chloral est préparé en solution aqueuse à 10%. Extemporanément !
Il est faiblement hydrosoluble, d’où un important volume à injecter
Risque de phlébite en cas d’injection péri-veineuse, d’autant plus probable que les mouvements de l’animal sont fréquents en raison d’un degré d’anesthésie et d’analgésie insuffisants
126
Chloral et Chloralose
Thérapeutique
Thérapeutique
127
Chloral et Chloralose
DENOMINATION COMMUNE
DOSE (mg. Kg-1. j-1)
Chloral (hydrate) Chloralose
80-140 60-120
La tricaïne et le 2-phénoxyéthanol sont les principaux anesthésiques utilisés chez le poisson
128
Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol
Tricaïne méthanesulfonate
2-phénoxyéthanol
La tricaïne est utilisée sous forme de méthane-sulfonate (mésilate) en solution aqueuse qui sert à préparer des bains chez le poisson
Doses comprise entre 50 et 100 mg/l dans le bain
Ce composé est sensible à la lumière et à la chaleur
Utilisez des solutions récentes ou conservées au froid à l’abri de la lumière.
129
Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol
Le 2-phénoxy-éthanol est largement employé chez le poisson
Liquide huileux incolore, utilisé dans des bains à raison de 0,3 ml/l ; correspondant à 330 mg/l.
Peu soluble dans l’eau, sa mise en solution est facilitée par l’ajout d’alcool éthylique à raison de 5 volumes.
Les mêmes précautions vis-à-vis de la lumière et de la chaleur sont à prendre qu’avec la tricaïne.
L’eugénol (un ally-méthylphénol extrait du clou de girofle) tend à le remplacer actuellement.
130
Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol
La tricaïne a fait l’objet d’une évaluation toxicologique des résidus chez le poisson
Compte tenu du caractère hautement improbable de « la consommation des poissons » rapidement après une anesthésie et de l’élimination très rapide des résidus, la tricaïne(mésilate) est inscrite à la liste (LMR inutiles) pour le poisson.
131
Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol
3 représentants : l’hydroxydione, l’alfadolone, l’alfaxalone
Composés stéroïdiques neutres, solubles dans un faible nombre de solvants organiques
132
Stéroïdes anesthésiques
alfaxalone
Mode d’action voisin de celui des anesthésiques volatils
Présentent une grande sécurité d’emploi
Narcose bonne mais induction lente avec phase d’excitation
Pouvoir analgésique faible
133
Stéroïdes anesthésiques
L’alfadolone et l’alfaxalone étaient employées en association en solution dans du crémophor® : huile de ricin polyoxyéthylée
Cette spécialité a été retirée du marché vétérinaire en raison d’importantes et graves réactions d’hypersensibilité de type I (anaphylaxie) chez le chien
Ces réactions assez fréquentes étaient dues à l’excipient, le crémophor®, et non au principe actif
134
Stéroïdes anesthésiques
135
Stéroïdes anesthésiques
DENOMINATION COMMUNE
DOSE (mg. Kg-1. j-1)
• hydroxydione
• alfadolone + alfaxalone
10 (chat)
LES SEDATIFS ANALGESIQUES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015- 2016
136
Les sédatifs analgésiques sont des composés organiques artificiels
Doués de propriétés dépressives sur le SNC par une action α2-sympathomimétique spécifique
Principalement utilisés en médecine vétérinaire dans l’anesthésie générale et comme sédatifs pour des manipulations de courte durée
137
Les sédatifs analgésiques
Les sédatifs analgésiques ne doivent pas être
confondus avec les analgésiques centraux (morphiniques) qui ont des propriétés analgésiques plus puissantes
Ce sont des anesthésiques uniquement à usage vétérinaire capables de reproduire l’action de l’adrénaline au niveau des récepteurs α2‐agonistes
Ils ont une action beaucoup plus forte chez les ruminants que chez les autres espèces animales
138
Les sédatifs analgésiques
Ces molécules sont myorelaxantes et peuvent être associées avec d’autres anesthésiques comme la kétamine pour coupler analgésie de surface et relaxation musculaire
Chez les carnivores, plus particulièrement chez le chat, on les utilise pour leur effet émétique
139
Les sédatifs analgésiques
Introduction
1. PHARMACIE CHIMIQUE
2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
2.1. Pharmacocinétique
2.2. Activité pharmacologique
2.3. Usages thérapeutiques
2.3.1. Protocoles d’emploi
2.3.2. Formes pharmaceutiques
2.3.3. Résidus
140
Les sédatifs analgésiques
Présentent une parenté structurale avec les catécholamines, d’où leur mécanisme d’action
Le chef de file est la xylazine
Il existe 3 autres composés :
la détomidine,
la médétomidine (racémique, et le dextrogyre seul : la dexmédétomidine)
la romifidine
141
Les sédatifs analgésiques
1. PHARMACIE CHIMIQUE
142
Les sédatifs analgésiques
1. PHARMACIE CHIMIQUE
Xylazine
Détomidine Médétomidine
CH3
Ce sont des bases faibles (fonctions azotées), liposolubles, stables
On en prépare des sels hydrosolubles, des chlorhydrates solutions aqueuses injectables.
143
Les sédatifs analgésiques
1. PHARMACIE CHIMIQUE
Introduction
1. PHARMACIE CHIMIQUE
2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
2.1. Pharmacocinétique
2.2. Activité pharmacologique
2.3. Usages thérapeutiques
2.3.1. Protocoles d’emploi
2.3.2. Formes pharmaceutiques
2.3.3. Résidus
144
Les sédatifs analgésiques
Le comportement pharmacocinétique est celui des bases faibles liposolubles.
Résorption
La résorption parentérale est toujours rapide et complète avec des temps de ½ vie d’absorption très brèves, de quelques minutes
145
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.1. Pharmacocinétique
Distribution : très large.
La distribution de la détomidine est très rapide concentrations maximales dans le cerveau en moins de 10 minutes
Elle est légèrement plus lente que celle de la kétamine ou de la tilétamine (dissociatifs)
Il est recommandé d’injecter l’α2-agoniste environ 5 mn avant l’anesthésique dissociatif
146
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.1. Pharmacocinétique
Biotransformations : Intenses
Oxydations complétées de glucurono-conjugaisons
Plus de 20 métabolites ont été identifiés pour la xylazine, 3 pour la détomidine
147
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.1. Pharmacocinétique
Elimination :
Urinaire sous forme de métabolites
½ vies brèves
Durée d’action
≈ 30 mn pour la xylazine,
≈ 50 mn pour les autres composés.
148
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.1. Pharmacocinétique
Mécanisme d’action
Ce sont des α2-sympathomimétiques
Le récepteur α2 est un récepteur inhibiteur dans les synapses adrénergiques et noradrénergiques
Les sédatifs analgésiques limitent la libération des catécholamines, tant au niveau central que périphérique
149
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.2. Activité pharmacologique
Mécanisme d’action
Les récepteurs α2 sont divisés en sous-types (α2A, α2B, α2C et α2D), pour lesquels les α2-agonistes n’ont pas la même affinité
La répartition de ces sous-types varie selon les espèces, aussi le profil d’activité des α2-agonistes peut être assez différent d’une espèce à l’autre
Les bovins y sont 10 fois plus sensibles que les carnivores ou le cheval
150
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.2. Activité pharmacologique
Action centrale
Les α2-agonistes, en bloquant la libération des catécholamines provoquent :
Une sédation et une analgésie dose-dépendantes.
La durée de l’analgésie est toujours plus courte que celle de la sédation.
151
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.2. Activité pharmacologique
Action centrale
Sédation et analgésie :
Insuffisantes pour une intervention chirurgicale, doivent être complétés par l’emploi d’anesthésiques locaux, morphiniques et/ou anesthésiques généraux.
152
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.2. Activité pharmacologique
Action centrale
Les α2-agonistes, ont un effet émétisant, inconstant chez le chien, plus fréquent chez le chat.
Cet effet est plus marqué avec la xylazine, qui est utilisée comme vomitif chez le chat.
153
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.2. Activité pharmacologique
Action centrale
La dépression de la thermorégulation est assez marquée avec ces composés
il faut veiller à éviter le refroidissement de l’animal pendant l’anesthésie
sous peine de provoquer un réveil long, inconfortable et d’augmenter les risques de complications post-opératoires
154
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.2. Activité pharmacologique
155
Les sédatifs analgésiques
appareil respiratoire
appareil digestif
appareil urinaire
appareil génital
légère dépression, apnées d’induction possibles et réversibles Augmentation limitée de la motricité intestinale dépression rumino-réticulaire Polyurie augmentation de la motricité utérine avortements en fin de gestation (vache)
2.2. Activité pharmacologique
2. PHARMACOLOGIE
La xylazine peut être employée dans de nombreuses espèces
La médétomidine n’est commercialisée que pour les carnivores domestiques
La détomidine pour le cheval
La romifidine pour les carnivores et le cheval
156
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques
Tranquillisation
Les sédatifs analgésiques peuvent être employés seuls dans les situations où une contention chimique, associée à un certain degré d’analgésie
Manipulations, prélèvements, examens radiologiques, …etc.
157
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques
Anesthésie Générale
Chez les bovins, très sensibles aux α2-agonistes, l’analgésie viscérale est bonne et peut suffire pour un certain nombre d’interventions
Elle est complétée par une anesthésie locale
158
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques
Anesthésie Générale
Dans les autres espèces, α2-agonistes sont employés dans 2 types de protocoles :
A. Anesthésies de courte durée (moins d’une heure), associés aux anesthésiques dissociatifs
B. Anesthésies de longue durée : α2-agonistes sont employés en prémédication, avant une induction aux anesthésiques dissociatifs, au thiopental ou au propofol et un relais avec l’isoflurane
159
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques
Réveil
Employés seuls et par voie intraveineuse, l’effet anesthésique est bref
Il existe des α2-sympatholytiques, comme la yohimbine ou l’atipamézole (Antisédan®)
Ces molécules sont employées pour antagoniser les effets des sédatifs analgésiques et accélérer le réveil
160
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques
Formes pharmaceutiques
Les solutions aqueuses injectables sont prêtes à l’emploi. Il n’y a pas de précautions particulières de conservation.
La xylazine existe également sous forme lyophilisée, qu’on peut solubiliser pour une utilisation dans des seringues de télé-anesthésie au fusil 161
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques
162
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.3. Usages thérapeutiques DENOMINATION
COMMUNE NOM DEPOSE
DOSE (mg. Kg-1. j-1)
Xylazine
Détomidine Médétomidine
Romifidine
Atipamézole*
Rompun Paxman
Sédaxylan Domosédan
Domitor
Sédivet, Romidyx Antisédan*
0,25 IM bovins 1,5 – 3 autres 0,01 – 0,08 IM cheval 0,01 – 0,04 IM, IV 0,035 – 0,105 IV 0,05 – 0,2 IM
Contre‐indications animaux en gestation, diabétiques ou souffrant de
problèmes cardiaques
Gestation : risque d’avortement dans le dernier tiers
de la gestation chez les bovins.
Métabolisme glucidique : hyperglycémie, par action sur certains récepteurs pancréatiques.
Cardiaque : bradycardie (surtout chez les chevaux).
163
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.4. Toxicité
Résidus La xylazine est inscrite dans la liste (LMR inutiles)
pour les bovins et les équidés
La détomidine et la romifidine dans la liste (LMR inutiles)
la détomidine pour les bovins et les équidés la romifidine seulement pour les équidés
164
Les sédatifs analgésiques
2. PHARMACOLOGIE
2.4. Toxicité
I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES
1. Les barbituriques
2. Les anesthésique dissociatifs
3. Les autres anesthésiques injectables
4. Sédatifs analgésiques
II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS
165
LES ANESTHESIQUES GENERAUX
LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016
166
Composés organiques artificiels
Dérivent d’hydrocarbures aliphatiques halogénés
Caractérisés par une très grande volatilité
Administrés par voie pulmonaire
167
DEFINITION
Propriétés dépressives sur le SNC
Emploi comme anesthésiques généraux
Facilité d’emploi sous réserve de disposer d’un appareillage adéquat
Administration doit être permanente
Nécessite une surveillance étroite par un personnel qualifié
Ces appareils sont utilisés surtout en chirurgie des animaux de compagnie et chez les équidés, pas chez les animaux de rente
168
IMPORTANCE
169
IMPORTANCE
Appareil d'anesthesie gazeuse
170
Les composés utilisés sont peu nombreux Des composés non halogénés : protoxyde d’azote
Des composés hétéro-halogénés, fluorés, encore dénommés « fréons », ou chlorofluorocarbones : CFC
Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sévoflurane…
CLASSIFICATION
171
DENOMINATION
COMMUNE
NOM
COMPOSE
Protoxyde d’azote + O2
halothane isoflurane enflurane
sévoflurane
Kalinox (H), Médimix (H) Halothane Forène (H)
Ethrane (H) Sévorane (H)
Principales spécialités d’anesthésiques volatils
172
• Structures aliphatiques à courtes chaînes
• Dérivés de l’éthane, poly-halogénés de faible PM
1. Structures chimiques
Halothane Isoflurane
Composés hétéro-halogénés
173
• Le protoxyde d’azote : gaz à pression ambiante qui se liquéfie au-delà d’une pression de 52 bars.
• L’halothane et l’isoflurane sont les plus volatils
• Forte odeur caractéristique • Utilisation en induction au masque
2. Propriétés physiques et chimiques
Propriétés physiques
Administration par voie pulmonaire et élimination en majeure partie par la même voie
i. Volatilité
174
2. Propriétés physiques et chimiques
Propriétés physiques
ii. Inflammabilité
• Les composés non halogénés comme l’éther sont inflammables et même explosifs Abandon en chirurgie
• L’halothane et l’isoflurane ne sont pas inflammables
au contact de l’air
• En présence d’oxygène et de protoxyde d’azote, ils peuvent le devenir, à partir de concentrations
élevées.
175
• La plupart des anesthésiques gazeux ou volatils sont très liposolubles • Liposolubilité conditionne la puissance
d’activité anesthésique
• Passage de la membrane alvéolo-capillaire • Distribution rapide dans le système nerveux
2. Propriétés physiques et chimiques
Propriétés chimiques
iii. Solubilité
176
2. Propriétés physiques et chimiques
iv. Stabilité
• L’halothane peut être déshalogéné
• Lumière dégrade en partie cet anesthésique
• Conservation au réfrigérateur en flacons colorés avec addition d’anti-oxydants (thymol)
L’isoflurane, plus stable, ne présente pas cet inconvénient.
Propriétés chimiques
Conditionnée par :
i. Volatilité
ii. Faible poids moléculaire
iii. Lipophilie et solubilité dans le sang
177
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
Se font par la même voie : pulmonaire
La concentration alvéolaire moyenne dépend de :
Concentration du gaz anesthésique dans le mélange inspiré
Débit ventilatoire
Capacité du composé à diffuser dans le sang
178
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
i. Résorption – élimination
L’état recherché
[C°] alvéolaire [C°] sang et SNC
Quand cet équilibre est atteint, il suffit d’arrêter l’apport d’anesthésique pour entamer l’élimination et faire disparaitre l’effet (réveil)
179
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
i. Résorption – élimination
équilibre
Lors des premiers inhalations du mélange anesthésique
Une grande partie est immédiatement résorbée se dissout dans le sang distribution dans l’organisme
Echanges très rapides et complets en raison de la grande surface d’échange de l’épithélium pulmonaire, de sa finesse et du débit sanguin
180
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
i. Résorption – élimination
Augmentation progressive de la concentration alvéolaire jusqu’à un plateau, atteint en 15 mn
On utilise lors de l’induction de l’anesthésie
des concentrations dans l’air inspiré 2 fois la concentration anesthésique d’entretien
Généralement, la concentration inspirée nécessaire est de l’ordre de 0,5%.
181
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
i. Résorption – élimination
• En fin d’anesthésie
• L’arrêt d’apport de gaz anesthésique fait rapidement diminuer la pression partielle gazeuse dans l’air alvéolaire
• Le gradient de pression partielle entre l’alvéole et le sang est alors favorable à l’élimination pulmonaire de l’anesthésique.
182
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
i. Résorption – élimination
Conditionnée
Solubilité dans le sang
Liposolubilité
La vitesse d’apparition de l’effet anesthésique (induction) ou de sa disparition (réveil) dépend directement de la solubilité de l’anesthésique dans le sang.
183
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
ii. Distribution
Une liposolubilité élevée est indispensable à l’activité anesthésique
La distribution s’opère dans :
Organes les plus vascularisés (cerveau) Tissus riches en lipides (muscles, foie, tissu adipeux)
La saturation des lipides de l’organisme est progressive (3 à 4 heures)
184
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
ii. Distribution
• On observe également une redistribution tissulaire du cerveau vers ces tissus.
• Plus l’anesthésie est de longue durée
plus le réveil est lent
• De même, les animaux obèses sont plus difficiles
à anesthésier et consomment davantage d’anesthésique
185
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
ii. Distribution
• Limitées : < 10%
• Déshalogénations oxydatives hépatiques des composés halogénés
186
II. Propriétés pharmacologiques
1. Pharmacocinétique
iii. Biotransformations
Non spécifique
Fixation sur les membranes neuronales, avec blocage des canaux ioniques, de l’activité électrique et de transmission synaptique
L’intensité d’action des anesthésiques volatils est directement proportionnelle à la liposolubilité
187
II. Propriétés pharmacologiques
2. Mécanisme d’action
N’ajoute pas d’effet narcotique, mais il complète l’analgésie induite par les anesthésiques volatils
Pour un tel effet, il faut une concentration supérieure à 40% dans le mélange inspiré
188
II. Propriétés pharmacologiques
3. Effets biologiques
Son usage tend à être abandonné
Protoxyde d’azote
provoquent un état d’inconscience, mais dans lequel les réflexes d’origine nociceptive sont largement conservés
189
II. Propriétés pharmacologiques
3. Effets biologiques
L’halothane et l’isoflurane
provoquent
Dépression respiratoire
Bronchodilatation
Dépression des réflexes (toux, spasmes)
Hypotension sévère (halothane +++) provoquée par une vasodilatation + dépression myocardique directe (effets inotrope et chronotrope négatifs)
Saignements gênants pour le chirurgien
190
II. Propriétés pharmacologiques
3. Effets biologiques
L’halothane et l’isoflurane
L’halotane sensibilise le myocarde aux agents arythmisants (bathmotropes positifs)
Les catécholamines, surtout l’adrénaline
L’utilisation de pré-anesthésiques tels que les phénothiazines limitent en partie cette sensibilisation.
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II. Propriétés pharmacologiques
3. Effets biologiques
L’halothane et l’isoflurane
• L’indice thérapeutique est faible : < 2
• Accidents de surdosage possibles
• Coma
• Dépression respiratoire à l’origine d’une apnée durable, voire mortelle
192
II. Propriétés pharmacologiques
4. Toxicité
Ces manifestations toxiques sont réversibles, régressant avec l’élimination de l’anesthésique, à condition de placer l’animal sous ventilation mécanique contrôlée
Toxicité aiguë
• L’halothane provoque un syndrome appelé « hyperthermie maligne »
Perturbation du métabolisme cellulaire du muscle squelettique.
193
II. Propriétés pharmacologiques
4. Toxicité
Toxicité aiguë
• Certaines races de chiens (lévriers)
• Polypnée
• Tachycardie
• Troubles du rythme
• Elévation brutale de la température centrale
• Peut atteindre la valeur mortelle de 43°C.
• Rigidité musculaire
194
II. Propriétés pharmacologiques
4. Toxicité
Toxicité aiguë
• Toxicité professionnelle + +
• Homme ++ ( Chirurgien et ses aides)
• Après plusieurs mois ou plusieurs années d’inhalation de vapeurs
• l'halothane inducteur enzymatique
• pathologies hépatiques et rénales
• Hypofertilité ; avortements spontanés
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II. Propriétés pharmacologiques
4. Toxicité
Toxicité chronique
Le protoxyde d’azote est de moins en moins utilisé en anesthésie.
Chez l’homme, il est utilisé comme analgésique d’inhalation au masque, en mélange équiproportionnel avec l’oxygène, pour contrôler des douleurs liés à certains soins
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II. Propriétés pharmacologiques
5. Indications
L’halothane et l’isoflurane, à l’induction, sont utilisés à une concentration anesthésique double ou triple de la concentration d’entretien
La valence analgésique est complétée généralement avec de la morphine
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II. Propriétés pharmacologiques
5. Indications
Le protoxyde d’azote est conservé : Sous pression de 52 bars dans des bouteilles
métalliques de couleur bleue En mélange 50-50 avec de l’oxygène, dans
des bouteilles sous pression à 170 bars
Les autres sont liquides à la température ordinaire, conditionnés en flacons colorés, additionnés ou non d’anti-oxydants (thymol pou l’halothane)
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II. Propriétés pharmacologiques
6. Formes pharmaceutiques
L’isoflurane est le seul anesthésique gazeux qui ait fait l’objet d’une évaluation toxicologique des résidus LMR inutile (Equidés)
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II. Propriétés pharmacologiques
7. Résidus