strategies principes generaux de chimiotherapie

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  • STRATEGIESPRINCIPES GENERAUX DECHIMIOTHERAPIE

    Chimiothrapie anticancreuse: stratgies & bases pharmacologiques.

    1. But et place de la chimiothrapie dans la stratgie anticancreuse.2. Classification des anticancreux.3. Origine pharmacologique de la iatrognie 4. Les diffrents types de chimiothrapies.5. Essor des chimiothrapies: nouvelles cibles, connaissance accrue de la

    biologie des cancers.6. Stratgie chimiothrapeutique:

    - Mise en place de polychimiothrapies- ARC- Optimisation des protocoles:

    - Intensification thrapeutique.- Pharmacogntique- Support Pharmacocintique

  • STRATEGIESBUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

    CHIMIOTHERAPIE:CHIMIOTHERAPIE:

    - Tumeurs: Cellules prolifrantes/non prolifrantes/diffrencies.Risque d envahissement tumoral (mtastases si tumeurs solides).

    - Chimiothrapie: Non spcifiquement anti-tumoral, mais touche essentiellement cellules en division ( toxicits importantes).Doit liminer risque de dissmination (= phase gnrale : exposition de tout lorganisme l agent anticancreux).

    - Stratgie anticancreuse: multi-disciplinaire!

  • STRATEGIES

    CHIRURGIE (tumeurs solides)CHIRURGIE (tumeurs solides)

    RADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTSRADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTS

    CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

    TRAITEMENTS ASSOCIES:ANTIEMETIQUES, CORTICODESCHIMIOPROTECTEURSFACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOIETIQUEANTI-INFECTIEUX

    MEDICAMENTS ANTICANCEREUXMEDICAMENTS ANTICANCEREUX(Cytotoxiques/ Thrapies cibles)(Cytotoxiques/ Thrapies cibles)

    HORMONES ET ANTIHORMONES (CYTOSTATIQUES) IMMUNOMODULATEURS

    BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

  • STRATEGIES

    TRAITEMENTS ASSOCIES:TRAITEMENTS ASSOCIES:

    Anti-infectieux: antibiothrapie large spectre (lactamines + aminoside).

    Facteurs de croissance hmatopotiques.

    Anti-mtiques (strons, neuroleptiques, antidopaminergiques, corticostroides...).

    Traitement des stomatites/mucites: bains de bouche antiseptiques +/- fluconazole voie systmique +/- antiherptique.

    Traitement de la douleur: 3 paliers (non opiodes, opiodes faibles, opiodes forts).

    Traitement des hypercalcmies: rhydratation + diurtiques de l anse, calcitonine, corticodes. 2 ligne: diphosphonates .

    BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

  • STRATEGIESsuite

    Phase localePhase locale

    CHIRURGIE

    RADIOTHERAPIE

    CHIMIOTHERAPIED INDUCTION

    (no-adjuvante)

    Phase gnralePhase gnrale Phase localePhase locale

    CHIRURGIERADIOTHERAPIE

    (CONSOLIDATION)(CONSOLIDATION)

    RADIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

    Phase gnralePhase gnrale

    Phase gnralePhase gnrale

    RADIOTHERAPIE ADJUVANTE

    CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

    BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

  • STRATEGIESsuite

    BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

    CHIRURGIE (tumeurs solides)CHIRURGIE (tumeurs solides)

    RADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTSRADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTS

    CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

    Onco-Hmato Tumeurs solides

    Ex: Leucmie Aige LymphoblastiqueTaux rmission: 20% (1960) >85% (2000)Chimio induction HD + consolidation!Matrise tox chimio-induites!

  • STRATEGIESsuite

    BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

    Leucmie Aigu LymphoblastiqueLeucmie Aigu Lymphoblastique

  • INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

    PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

    Rponse: variation significative dun paramtre biologique (marqueur tumoral, imagerie, etc). Sexprime en % de patient.

    Survie sans Progression (= SSP, PFS, DFS): laps de temps coul post-traitement sans aggravation de la maladie. Sexprime en dure!

    Comment interprter une efficacit antitumorale?Comment interprter une efficacit antitumorale?

    Survie globale (=SG, OS): laps de temps coul post-traitement au cours duquel le patient est encore en vie. Dure!

    Progression (=PD, Progressive disease ): aggravation de la maladie. % de patient.

    Stabilisation (=SD): absence daggravation de la maladie. % de patient.

    REPONSE NE SIGNIFIE PAS SURVIE!REPONSE NE SIGNIFIE PAS SURVIE!

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    CLASSIFICATIONS !CLASSIFICATIONS !

    Selon Famille chimique.

    Selon Mcanisme d action Pharmacologique.

    CLASSIFICATION PHARMACOCLASSIFICATION PHARMACO--CHIMIQUECHIMIQUE

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    INTERACTIONINTERACTIONDIRECTEDIRECTE

    ADNADN

    Ractions chimiques (agents electrophiles / alkylants).Modifications structure (intercalants).Coupures (agents scindants).

    ACTION ENACTION ENAMONTAMONT

    Antimtabolites.

    ACTION ENACTION ENAVALAVAL

    Poisons du fuseau/antimitotiques.

    Action centre sur lAction centre sur l ADNADN

    Analogues nuclosidiques Antifolates

    Moutardes azotes, drivs platine Nitrosoures Inhibiteurs topo I & II

    Inhibiteurs polymrisation tubuline Inhibiteurs dpolymrisation tubuline

    NH

    NH

    O

    O

    CH3

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    HORMONOHORMONO--THERAPIETHERAPIE

    Anti-oestrognesAnalogues somatostatineAnti-andrognesetc...

    CYTOKINESCYTOKINES IFN, IL

    ANTI NEOANTI NEO--ANGIOGENESEANGIOGENESE Inhibiteurs EGFR/Tyrosine Kinase

    petites molcules / dirty drugs

    ANTICORPS ANTICORPS MONOCLONAUXMONOCLONAUX Rituximab, trastuzumab, cetuximab

    Action nonAction non--centre sur lcentre sur l ADNADN

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Action nonAction non--centre sur lcentre sur l ADNADN

    1986

    100 %protine de

    souris

    Murin -momab

    1994

    34 %protine de

    souris

    Chimrique -ximab

    Humanis -zumab

    1997

    10 %protine de

    souris

    0 %protine de

    souris

    Humain -mumab

    2009

    ANTICORPS ANTICORPS MONOCLONAUXMONOCLONAUX

  • ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE (50ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE (50 s s -- 8080 s)s)

    MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    phase G1 phase M

    phase G2phase S

    phase G0

    prophase

    mtaphase

    anaphase

    tlophase

    mitose

    Cytosine ArabinosideHydroxyure

    MTX6-mercaptopurine

    5-FU...

    VincristineVinblastinePaclitaxelDoctaxelEtoposide

    ...

    Molcules non spcifiques:

    AlkylantsAntibiotiques

    Sels de Platine (+/-)

    AdriamycineCyclophosphamide

    ...

    MitoxantroneEpirubicine

    ...

  • ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIREACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE

    MEDICAMENTS ANTICANCEREUXORIGINE TOXICITE/NON REPONSE

    Les tissus les + sensibles sont les tissus forte activit mitotique.

    Origine pharmacologique des effets toxiques des anticancreux:les tissus sains prolifration rapide (folicules pileux, moelle osseuse, pitheliumintestinal) seront galement touchs.

    Origine pharmacologique de la non-rponse (hors rsistance): tissuscancreux peu prolifratifs (poumons, clon, foie) peu chimio-sensibles.

    tox digestive, hmatologique, alopcietox digestive, hmatologique, alopcie

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Classification Vidal !Classification Vidal !Agents Alkylants & apparents:

    Moutardes Azotes: Alkran (melphalan), Caryolysine(chlormethine), Chloraminophne (chlorambucil), Endoxan (cyclophosphamide), Holoxan (ifosfamide).

    Nitroso-ures: Bicnu (carmustine), Muphoran (fotmustine), Zanosar (strepozocine).

    Drivs du Platine: Paraplatine (carboplatine), Cisplatyl (cisplatine), Eloxatine (oxaliplatine).

    Autres: Ametycine (mitomycine C), Dticne (dacarbazine), Estracyt (estramustine), Mylran (busulfan), Natulan (procarbazine), Temodal (tmodal), Thiotpa (thiotpa), Vercyte (pipobroman).

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Antimtabolites:

    Antifoliques: MTX (mthotrexate), Tomudex (raltitrexed), Alimta(pmtrexed).

    Antipuriques: Leustatine (cladribine), Fludara (fludarabine), purinethol (mercaptopurine), Nipent (pentostatine), Lanvis(thioguanine).

    Antipyrimidiques: Xloda (capecitabine), Ara-C (cytarabine), Fluoro-Uracile (5-FU), Gemzar (gemcitabine), UFT (tgafur, ftorafur).

    Classification Vidal !Classification Vidal !

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Agents du fuseau:

    Poisons du Fuseau: - Vinca-alacalodes et drivs: Oncovin (vincristine), Velb(vinblastine).

    - Autres: Navelbine (vinorelbine), Eldisine (vindsine).

    Stabilisants du fuseau: Taxol (paclitaxel), Taxotre(doctaxel) .

    Classification Vidal !Classification Vidal !

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Inhibiteurs de Topoisomrases:

    Anti-topo I drivs de la camptothcine: Hycamtin(topotcan), Campto (irinotcan = CPT11).

    Anti-Topo II- Intercalants: anthracyclines et apparents: Adriblastine - Caelyx -Myocet (doxorubicine/adriamycine), Crubidine - Daunoxome(daunorubicine), Farmorubicine (pirubicine), Novantrone (mitoxantrone), Thprubicine (pirarubicine), Zavedos(idarubicine).

    - Drivs de la podophyllotoxine: Celltop- Etopophos- Vpside(toposide = VP16).

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Inhibiteurs du protasome:

    Velcade (bortzomib).

    Autres:

    Blomycine (bleomycine). Cosmegen(dactinomycine) . Hydra (hydroxycarbamide). ( antimtabolite Dorosz, autres Vidal!) Kidrolase (L-Asparaginase).

    Classification Vidal !Classification Vidal !

  • MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

    Classification Vidal !Classification Vidal !

    Modificateurs de la rponse immunitaire: BCG thrapie: Immucyst. Cytokines: IntroA, Rofron-A (IFN), Proleukin (IL)

    Anticorps Monoclonaux:

    Mabcampath