Le Syndrome d’ un Monde Intense

Une théorie alternative de l’autisme

Kamila Markram (kamila.markram@epfl.ch)

Laboratory or Neural Microcircuitry

Brain Mind Institute

Ecole Polytechnique Fédérale

Lausanne, Suisse

Qu'est-ce que l’autisme?

L'autisme est un trouble global du développement

• Réduction des interactions sociales• Diminution de la communication• Comportements répétitifs

Autres symptômes:• Perception

– Sensibilité aux stimulations sensorielles– Augmentation du seuil de la douleur– Préférence aux détails

• Attention• Mémoire

– De la retardation mentale aux dons extraordinaires

.

Modèles animaux de l’autisme

• Vérifier des hypothèses qui seraient impossibles de tester sur des humains

• Développer des traitments

Modèles animaux courants de l’autisme

Singe

Souris

Rat/Souris

• Modèles de lésions– Lésion néonatale de l’amygdale – Lésion néonatale de l’hippocampe ventrale– Lésion néonatale du cortex préfrontal– Lésion du cervelet

• Modèles génétiques– Oxytocine - Vasopressine– Reeline– Engrailed 2– Dishevelled-1– Récépteur de la sérotonine

• Modèle de maladie infectieuse– Maladie de Bornea infectant le rat

• Modèles tératogéniques– Thalidomide– Acide valproïque– Sérotonine– Mercure?

Acide Valproïque

• Acide valproïque (VPA) => substance anticonvulsive

• L’exposition au VPA durant la grossesse engendre :– Syndrome valproïque fœtal:

• Dysmorphisme facial• Hypospadias• Strabisme• Petit poids à la naissance• Retard psychomoteur

– Difficultés d’apprentissage – Troubles de l’attention et hyperactivité (ADHD)– Autisme

Approche

Rat gestante

Progéniture P 14 – 16

Injection de VPA IP 12.5; 500 mg/kgI

Progéniture adulte

Expression protéinique dans le cerveauElectrophysiologie in vitro afin de déterminer

la pathologie cellulairela pathologie synaptiquela pathologie des récepteursla pathologie des microcircuits

Expression protéinique dans le cerveauExpression protéinique dans le sangElectrophysiologie in vivoComportement

Comprendre l’autisme : de multiples approches

1. Etablissement d’un modèle animal

2. Détermination des changements de l’expression des gènes

3. Détermination des cellules affectées

4. Détermination des protéines du cerveau impliquées

5. Détermination des protéines du sang impliquées

6. Détermination des synapses impliquées

7. Détermination des neurotransmetteurs impliqués

8. Détermination des récepteurs impliqués

9. Détermination des microcircuits in vivo impliqués

10.Détermination du réseau in vivo impliqué

11.Détermination des comportements pathologiques

Validation du modèle de rat VPA: caractèrisation du comportement autistique

Comment étudier l’autisme au travers du comportement de rongeurs?

Comment étudier l’autisme au travers du comportement de rongeurs?

I. Symptômes fondamentaux et tests analogues chez le rongeur.

A. Interactions sociales inappropriéesI. Approche sociale vis-àvis d’un rat étrangerII. Positionnement conditionné vis-à-vis des congénérairesIII. Préférence sociale pour la nouveautéiv. Reconnaissance socialev. Amusement juvénilevi. Interaction sociale dans l’obscuritévii. Modèle de nidification dans la cage

B. Troubles de la communicationi. Réponses comportementales aux odeurs « sociales »ii. Vocalisations et réponses aux vocalisations pendant les interactions socialesiii. Reconnaissance maternelleiv. Vocalisation ultrasoniques émises par le bébé éloigné de sa mère

C. Comportements répétitifs et rituels, résistance au changement et activités restreintesi. Modification du positionnement habituel dans un labyrinthe (T-Maze).ii. Modification du positionnement habituel dans la piscine de Morrisiii. Extension de la mémoire associativeiv. Exploration d’un nouvel objetv. Choix du bras dans le labyrinthe en Y

Crawley, 2004

Comment étudier l’autisme au travers du comportement de rongeurs?

A. Anxiétéi. Elevated plus mazeii. Light–dark explorationiii. Vogel conflict test

B. Théorie du déficit mentali. Localisation de nourriture dissimuléeii. Transmission sociale des préférences alimentairesiii. Evitement de situation douloureuses

C. Apprentissage / Mémoirei. Performances au test de la piscine de Morrisii. Performances au test du labyrinthe en Tiii. Mémoire contextuelle de la peur conditionnéeiv. Tâches d’apprentissage v. Mesure de l’attention à une réaction en série à choix multiple(5)

D. Crisesi. Sensibilité aux crises audiogènesii. Sensibilité aux crises induites par des drogues

E. Langage corporeli. Equilibre, coordination moteur et balancementii. Analyse des empreintes

II.Variabilité des symptômes et test analogues chez le rongeurF. Stéréotypes

i. Observation du comportement dans la cage par vidéoii. Observations en situations stressantesiii. Sensibilité aux stéréotypes moteurs induits par des agonistes dopaminergiques

G. Agressioni. Bagarre due à l isolationii. Attaque résident/intrusiii. Test du tube pour la domination sociale

H. Troubles du sommeili. Cycles circadiensii. Observation vidéo du sommeil et des activités dans leur environnement

I. Réponse idiosyncratique au stimuli sensorielsi. Réaction à un stimulus sonoreii. Réaction à un stimulus tactileiii. Plaque chaudeiv. Test des poils de Von Frey

J. Progression développementalei. Répétition de tous les tests de comportement caractéristiques à l’âge juvénile puis adulteii. Test développemental chez nouveaux nés.

AutisteContrôle

Diminution de l’intéraction sociale

ObjetRat

Autiste

Contrôle

Diminution de l’exploration sociale

Autres altérations comportementales

Augmentation des comportements

répétitifs

Réaction sensorielle anormale

Augmentation du seuil de la douleur

Interaction et exploration sociale

AUTISTE

Résumé de validation comportementale du modèle VPA

RATS EXPOSES AU VPA

Tendance à la répétition

Habituation aux stimuli sensoriels

Anxiété

Seuil de la douleur

Le cerveau

Enregistrement à Multi-électrodes: “patch-clamp”

Synapse

Presynapticcell

Postsynapticcell

Axon

Dendrite

Enregistrement à Multi-electrodes: “patch-clamp”

Néocortex

• Pensées• Planification• Langage• Intégration d’informations sensorielles• Apprentissage et mémoire

Cerveau “autistique”

Cerveau “normal”

• 10% de connectivité

• Activité standard

•Capacité d’apprentissage de stockage d’information normale

• 15% de connectivité(50% de plus que la normale)

• Hyperactivité

• Capacité d’apprentissage et de stockage d’information dupliquée

Impacte sur le comportement ?

Y a-t il une augmentation de l’apprentissage sensoriel et de la mémoire ?

Augmentation des sens et de la mémoire

Amygdale = Centre des émotions

Fonctions de l’amygdale

Stimuli émotionnel

Attention

Modulation de la mémoire Peur

Anxiété

Comportement socio-émotionnel

Amygdale: au niveau neuronal et des microcircuits

Chez les rats autistes:

• Augmentation de la réactivité des neurones• Augmentation de la capacité d’apprentissage

• Hyper-réactif

• Hyper-plastique

Impacte sur le comportement ?

Anxiété augmentée chez le rat autiste

Elevated Plus Maze Light Dark Box

Augmentation de la mémoire de la peur chez le rat autiste

Entrainement : son – choc électrique couplés

Test de la mémoire associative

• Augmentation de la généralisation de la peur• Diminution de l’extinction de la peur

Théorie de l’autisme: une amygdale “hyper-réactive”

L’amygdale est hyper-réactive.

Amygdale

Anxiété augmentée

Resistance à l’extinction

Amygdale

L’amygdale est hypo-active.

Comportements socio- émotionnels réduits

Mémoire de la peur augmentée

Amplifications des mémoires

L’amygdale est hyper-plastique.

Monde aversif

En Résumé

Autisme: « Syndrome d’un Monde Intense »

Circuits neurales hyper-fonctionel

Monde Intense

hyper-réactif hyper-plastique

Hyper-memoire

Retrait Talents exceptionnels

Néocortex

Résistance à l’ extinction

Routine, Répetition

Autisme: « Syndrome d’un Monde Intense et Aversif »

Circuits neurales hyper-fonctionel

Monde Intense

hyper-reactif hyper-plastique

Hyper-memoire

Retrait Talents exceptionnels

Monde aversif

Néocortex

Amygdale

Résistance à l’extinction

Routine, Répetition

Peurs accruesAnxiété

Le cerveau des autistes est hyper-fonctionnel

Les personnes autistes perçoivent, ressentent et se rappellent trop.

Un groupe intense …Prof. Henry Markram (henry.markram@epfl.ch)

Dr. Kamila Markram (kamila.markram@epfl.ch)

Dr. Tania RinaldiDeborah La MendolaDelphine Langlet Diego Suter Guilherme Testa SilvaAudrey DucretTamara MerkAntoine Le Coultre

CollaboratorsProf. Carmen SandiProf. Miguel Nicolelis

Brain Mind Institute

EPFL, Suisse

Frontiers in Neuroscience, www.frontiersin.orghttp://frontiersin.org/neuroscience/paper/10.3389/neuro.01/1.1.006.2007/