Le point sur les hépatites

B, D et E

Marc Deschênes

Service d’Hépatologie

Hôpital Royal Victoria

Centre de Santé de l’Université McGill

Conflits d’intérêts

• Consultant : Roche

CONTENU

• HBV

– Histoire naturelle

– Traitements

– Vaccination

• HDV

• HEV

Prévalence de l’hépatite B chronique dans le monde

Prévalence de l’AgHBs

> 8 % - Élevée

2 à 8 % - Intermédiaire

< 2 % - Faible

Total d’immigrants selon le continent d’origine : 1996 à 2002

~ 2 millions d’Asiatiques

~ 400,000

Sud-Américains

~ 350 000 Africains

~ 930 000

Européens

http://www.cdc.gov/hepatitis

Histoire naturelle de l’hépatite B chronique :

Rémission soutenue

AgHBe

PHASE

D’IMMUNO-

TOLÉRANCE

PHASE ACTIVE PHASE TARDIVE

ADN du VHB

ALAT

ANTI-HBe

Histoire naturelle de l’hépatite B chronique :

Hépatite persistante après la séroconversion

PHASE

D’IMMUNO-

TOLÉRANCE

PHASE ACTIVE PHASE TARDIVE

ADN du VHB

ALAT

AgHBe ANTI-HBe

Histoire naturelle de l’hépatite B chronique :

Réactivation tardive après la séroconversion

PHASE

D’IMMUNO-

TOLÉRANCE

PHASE ACTIVE PHASE TARDIVE

ADN du VHB

ALAT

AgHBe ANTI-HBe

Serum HBsAg levels predict disease progression in

patients with low HBV DNA Tseng et al. Hepatology 2013

Incidence totale de cirrhose (n = 3 582*)

Iloeje et al. Gastroenterology 2006;130:678-86.

Valeur de p pour le test logarithmique, < 0,001

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Année du suivi

0

0,4

0,3

0,2

0,1

0

ADN du VHB de départ

≥ 1.0 x 106

1,0-9,9 x 105

1,0-9,9 x 104

300-9,9 x 103

< 300

REVEAL : Relation entre la concentration

initiale de l’ADN du VHB et la cirrhose In

cid

en

ce

cu

mu

lative

de

cirrh

ose

du

fo

ie

Figure 2. Cumulative Incidence of Hepatocellular Carcinoma by Serum HBV DNA Level

at Study Entry

All participants were seropositive for the hepatitis B surface antigen (HBsAg) and

seronegative for antibodies against the hepatitis C virus. Asterisk indicates these

participants were seronegative for the hepatitis B e antigen and had a normal level of

serum alanine aminotransferase and did not have liver cirrhosis at study entry. HBV

indicates hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma.

Évaluation clinique

• AST/ALT (considérer des normes + serrées)

• Dosage d’ HBV DNA selon contexte eAg

• Stade de fibrose (fibroscan/ biopsie)

BUT: prévention de degrée + subtile de

dommage chronique

Regression of cirrhosis during treatment

with tenofovir for chronic HBV Marcellin et al. The Lancet 2013;381:468-475

• F/U de 240 sem de 2 études

• 585/691 enrollés; 489/585 complétés

• 348 avec 2 biopsies: • 87% > 2 points score necroinflam de Knodell

• 51% > 1 unité de fibrose de Ishak

71/96 cirrhose régresse vs 3/252 cirrhose

SUPPRESSION VIRALE À LONG TERME:

RÉGRESSION DE FIBROSE/CIRRHOSE

HCC in HBV pts on NA: systematic review Papatheodoridis J Hepatol 2010;53:348-356

• HBV vaccin reduit risque J Natl Cancer Inst 2009

• IFN respondeurs risque diminue Hepato 2001-2003,

J Hepatol 2001-2003-2007

• 21 etudes; 3881 pts Rx vs 534 non Rx

• X 46 mois: 2.8% vs 6.4%

• NA diminue le risque d’hepatome

Decline in need for LT for HBV disease in US

Kim et al, Gastroenterology, 2009

Analyse des données de UNOS

Patients listés pour HBV en 2000: 586

Patients listés pour HBV en 2006: 409

CONCLUSION: 30% diminution des “listings”

pour HBV à cause des traitements antiviraux

BUTS

• Prévenir/renverser maladie hépatique

• Éviter insuffisance hépatique

• Minimiser risque de HCC

• Diminuer transmission

• …améliorer la qualité de vie!

HBV traitement

+ -

• INTERFERON durée fixe effets sec

• INTERFERON PEGYLE 1X % reponse

flare

injections

• LAMIVUDINE oraux longue durée

• ADEFOVIR supp virale résistance

• ENTECAVIR pas effets sec

• TENOFOVIR

• TELBIVUDINE

• TRUVADA

Objectif du traitement

Concentration de HBV DNA :

non détectable

Sherman et al. Can J Gastroenterol 2007;21(Suppl. C):5C-24C.

Activité relative de différents antiviraux 48 à 52

semaines après le début du traitement (suite)

-6.98

-4.66

-6.5

-5.5

-3.3

-5.9

-5.2

-3.8

-5.2

-4.4

-3.7

-4.5

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

AgHBe-positifs Anti-HBe-positifs

Entécavir Lamivudine Telbivudine Lamivudine Adéfovir

Ba

isse

mo

ye

nn

e d

e lo

g10 d

e l’A

DN

du

VH

B

Ténofovir†

600

500

200

150

100

50

0

8

7

6

5

4

3

0 6 12 18 24 30 36

Lamivudine

Mois 42

Hausse des

transaminases

sériques

Test PCR

M M V

M M/V

V

L M V

L/M M V

M M/V V

L M V

M V V

Codon 180 Codon 204 Codon 207

M V V

AL

AT

(IU

/L)

AD

N d

u V

HB

lo

g c

op

ies/m

L

Aggravation de l’hépatopathie

Dynamique du développement de la résistance :

Échappement clinique

Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078-88.

Facteurs prédictifs de résistance aux AN’s

• Charge virale initiale

• Rapidité de suppression virale

• Nadir de charge virale sous traitement

• Durée du traitement

• Exposition(s) antérieure(s)

Mutations connues associées à la

résistance aux antiviraux

A B E D

YMDD

V173L

L180M M204I/V

I(G) II(F)

Lamivudine / Emtricitabine

Entécavir I169T T184G S202G/I M250V

Adéfovir A181V N236T

Telbivudine M204I

Ténofovir A194T ?

C

DOMAINES DE LA POLYMÉRASE

Vaccination HBV

• Le moyen le + efficace de prévention

• Dérives sériques vs recombinant:

Recombivax (10mcg); Engerix (20mcg); Twinrix

IM a 0, 1 et 6 mois

-95% séroprotection (AntiHBs >10 MIU/ml)

• PROGRAMME

– mère sAg: HBIG + vax naissance

– Adolescents

– Adultes à risque

Hypo-répondeurs

• Âge

• Homme

• Obésite

• Fumeur

• Immunosuppression

• Caractère génétique récessif

50% immunisés après 2e séquence vaccins

Efficacité

TAIWAN 1984-2004

• Taux HBsAg 10% vs < 1%

• Taux HCC (6-14 ans)

< juin 84 vs >juin 84

0.5/100000 vs 0.1/100000

Immunogénicite à long terme

TAIWAN

• Vaccinés- 20 ans plus tard: – 1% HBsAg +

– 50% AntiHBs +

– 4% AntiHBc +

– 2 a 10% sans reponse booster

• Mais…taux d’infection n’augmente pas

avec âge

• Booster/revaccin recommande seulement

pour adulte à risque

Breakthrough

• Charge virale maternelle élevée (? >107)

• Mutant HBsAg (stable 20% en Asie)

• Immunosuppression

DÉFIS:

utilisation judicieuse des NA’s

vacciner la planète

HDV

• Viroïde: 1 brin ARN-HDVAg + HBsAg

• 5% HBV chronique

• 3 génotypes

– 1- Mediterranée, Moyen Orient, Afrique: sévère

– 2- Asie: moins sévère

– 3- Amérique du Sud

• Transmission parenterale très efficace

HDV…/2

• Présentations • Co-infection: hépatite aiguë a 2 pics (sévère)

• Super-infection: 3 phasesa (HDV-HBV-cirrhose)

• Diagnostique • Anti-HDV

• HDV RNA

• Anti-HBc IgM

a Wu et al. Gastroenterology 1995;108:796-802.

HDV…/3 • Traitement X 1an

– IFN-alpha 9MU 3X/sem-QD

– PEG-IFN

– + NA’s

• Décevant 20%-40% succès

• Case report: 12 ans

• Bons candidats greffe hépatique

Abbas et al. Cochrane database sys rev 2011;12:CD006002.

Wedemeyer et al. NEJM 2011;364:322-331.

Lau et al. Gastroenterology 1999;117:1229-1233.

HEV

• Hepeviridae (+ ARN)

• Poisson, aviaire, mammifere

• 4 genotypes

– 1-2: humain; endemique (Asie, Afrique);

transmission fecale-orale

– 3-4: zoonotique; surtout porc; manger et

contact

HEV…/2

• Hépatite aiguë; pas chronicité

• + sévère femme enceinte

• Génotype 1

• Région endémique

• Anti HEV IgM +; HEV RNA +

• Vaccin disponible (Chine)

HEV…/3

• HEV chronique

• Génotype 3

• Immunosuppression (greffe, hemato, VIH)

• Progression vers cirrhose

• Traitement:

– Réduire immunosuppression

– Ribavirin X 12 sem

– PEG-IFN/RBV Haagsma, Liver Transplant 2010;16:474-477

Conclusions-HBV

• Populations à risque - Suivi continu + dépistage

HCC

• Choix judicieux pour le début du traitement en

fonction de l’histoire naturelle

• Choix de traitement en fonction des

caractéristiques du patient et de la molécule

• Suivi serré sous traitement pour dépistage de

résistance

• Addresser résistance/échappement viral tôt

• Observance thérapeutique essentielle!

Conclusions-HBV vaccin

• Efficace

• Besoin d’harmoniser distribution

• Diminution du dosage Anti-HBs a long

terme- booster pour adulte a risque

• ? traitement judicieux avec NA’s pour

diminuer mutant de sAg

Conclusions-HDV

• Virus défectueux

• À suspecter chez patients…

• de région endémique

• hépatite avec faible charge virale

• Malheureusement traitement pas efficace

Conclusions HEV…a decouvrir

• Région endémique: hépatite aiguë

• Transmission fécale-orale

• Peu chez enfants; + sévère grossesse

• Hépatite chronique chez immonusuppr.

• Transmission par les animaux