Download - Le point sur les hépatites B, D et E
Le point sur les hépatites
B, D et E
Marc Deschênes
Service d’Hépatologie
Hôpital Royal Victoria
Centre de Santé de l’Université McGill
Conflits d’intérêts
• Consultant : Roche
CONTENU
• HBV
– Histoire naturelle
– Traitements
– Vaccination
• HDV
• HEV
Prévalence de l’hépatite B chronique dans le monde
Prévalence de l’AgHBs
> 8 % - Élevée
2 à 8 % - Intermédiaire
< 2 % - Faible
Total d’immigrants selon le continent d’origine : 1996 à 2002
~ 2 millions d’Asiatiques
~ 400,000
Sud-Américains
~ 350 000 Africains
~ 930 000
Européens
http://www.cdc.gov/hepatitis
Histoire naturelle de l’hépatite B chronique :
Rémission soutenue
AgHBe
PHASE
D’IMMUNO-
TOLÉRANCE
PHASE ACTIVE PHASE TARDIVE
ADN du VHB
ALAT
ANTI-HBe
Histoire naturelle de l’hépatite B chronique :
Hépatite persistante après la séroconversion
PHASE
D’IMMUNO-
TOLÉRANCE
PHASE ACTIVE PHASE TARDIVE
ADN du VHB
ALAT
AgHBe ANTI-HBe
Histoire naturelle de l’hépatite B chronique :
Réactivation tardive après la séroconversion
PHASE
D’IMMUNO-
TOLÉRANCE
PHASE ACTIVE PHASE TARDIVE
ADN du VHB
ALAT
AgHBe ANTI-HBe
Serum HBsAg levels predict disease progression in
patients with low HBV DNA Tseng et al. Hepatology 2013
Incidence totale de cirrhose (n = 3 582*)
Iloeje et al. Gastroenterology 2006;130:678-86.
Valeur de p pour le test logarithmique, < 0,001
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Année du suivi
0
0,4
0,3
0,2
0,1
0
ADN du VHB de départ
≥ 1.0 x 106
1,0-9,9 x 105
1,0-9,9 x 104
300-9,9 x 103
< 300
REVEAL : Relation entre la concentration
initiale de l’ADN du VHB et la cirrhose In
cid
en
ce
cu
mu
lative
de
cirrh
ose
du
fo
ie
Figure 2. Cumulative Incidence of Hepatocellular Carcinoma by Serum HBV DNA Level
at Study Entry
All participants were seropositive for the hepatitis B surface antigen (HBsAg) and
seronegative for antibodies against the hepatitis C virus. Asterisk indicates these
participants were seronegative for the hepatitis B e antigen and had a normal level of
serum alanine aminotransferase and did not have liver cirrhosis at study entry. HBV
indicates hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma.
Évaluation clinique
• AST/ALT (considérer des normes + serrées)
• Dosage d’ HBV DNA selon contexte eAg
• Stade de fibrose (fibroscan/ biopsie)
BUT: prévention de degrée + subtile de
dommage chronique
Regression of cirrhosis during treatment
with tenofovir for chronic HBV Marcellin et al. The Lancet 2013;381:468-475
• F/U de 240 sem de 2 études
• 585/691 enrollés; 489/585 complétés
• 348 avec 2 biopsies: • 87% > 2 points score necroinflam de Knodell
• 51% > 1 unité de fibrose de Ishak
71/96 cirrhose régresse vs 3/252 cirrhose
SUPPRESSION VIRALE À LONG TERME:
RÉGRESSION DE FIBROSE/CIRRHOSE
HCC in HBV pts on NA: systematic review Papatheodoridis J Hepatol 2010;53:348-356
• HBV vaccin reduit risque J Natl Cancer Inst 2009
• IFN respondeurs risque diminue Hepato 2001-2003,
J Hepatol 2001-2003-2007
• 21 etudes; 3881 pts Rx vs 534 non Rx
• X 46 mois: 2.8% vs 6.4%
• NA diminue le risque d’hepatome
Decline in need for LT for HBV disease in US
Kim et al, Gastroenterology, 2009
Analyse des données de UNOS
Patients listés pour HBV en 2000: 586
Patients listés pour HBV en 2006: 409
CONCLUSION: 30% diminution des “listings”
pour HBV à cause des traitements antiviraux
BUTS
• Prévenir/renverser maladie hépatique
• Éviter insuffisance hépatique
• Minimiser risque de HCC
• Diminuer transmission
• …améliorer la qualité de vie!
HBV traitement
+ -
• INTERFERON durée fixe effets sec
• INTERFERON PEGYLE 1X % reponse
flare
injections
• LAMIVUDINE oraux longue durée
• ADEFOVIR supp virale résistance
• ENTECAVIR pas effets sec
• TENOFOVIR
• TELBIVUDINE
• TRUVADA
Objectif du traitement
Concentration de HBV DNA :
non détectable
Sherman et al. Can J Gastroenterol 2007;21(Suppl. C):5C-24C.
Activité relative de différents antiviraux 48 à 52
semaines après le début du traitement (suite)
-6.98
-4.66
-6.5
-5.5
-3.3
-5.9
-5.2
-3.8
-5.2
-4.4
-3.7
-4.5
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
AgHBe-positifs Anti-HBe-positifs
Entécavir Lamivudine Telbivudine Lamivudine Adéfovir
Ba
isse
mo
ye
nn
e d
e lo
g10 d
e l’A
DN
du
VH
B
Ténofovir†
600
500
200
150
100
50
0
8
7
6
5
4
3
0 6 12 18 24 30 36
Lamivudine
Mois 42
Hausse des
transaminases
sériques
Test PCR
M M V
M M/V
V
L M V
L/M M V
M M/V V
L M V
M V V
Codon 180 Codon 204 Codon 207
M V V
AL
AT
(IU
/L)
AD
N d
u V
HB
lo
g c
op
ies/m
L
Aggravation de l’hépatopathie
Dynamique du développement de la résistance :
Échappement clinique
Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078-88.
Facteurs prédictifs de résistance aux AN’s
• Charge virale initiale
• Rapidité de suppression virale
• Nadir de charge virale sous traitement
• Durée du traitement
• Exposition(s) antérieure(s)
Mutations connues associées à la
résistance aux antiviraux
A B E D
YMDD
V173L
L180M M204I/V
I(G) II(F)
Lamivudine / Emtricitabine
Entécavir I169T T184G S202G/I M250V
Adéfovir A181V N236T
Telbivudine M204I
Ténofovir A194T ?
C
DOMAINES DE LA POLYMÉRASE
Vaccination HBV
• Le moyen le + efficace de prévention
• Dérives sériques vs recombinant:
Recombivax (10mcg); Engerix (20mcg); Twinrix
IM a 0, 1 et 6 mois
-95% séroprotection (AntiHBs >10 MIU/ml)
• PROGRAMME
– mère sAg: HBIG + vax naissance
– Adolescents
– Adultes à risque
Hypo-répondeurs
• Âge
• Homme
• Obésite
• Fumeur
• Immunosuppression
• Caractère génétique récessif
50% immunisés après 2e séquence vaccins
Efficacité
TAIWAN 1984-2004
• Taux HBsAg 10% vs < 1%
• Taux HCC (6-14 ans)
< juin 84 vs >juin 84
0.5/100000 vs 0.1/100000
Immunogénicite à long terme
TAIWAN
• Vaccinés- 20 ans plus tard: – 1% HBsAg +
– 50% AntiHBs +
– 4% AntiHBc +
– 2 a 10% sans reponse booster
• Mais…taux d’infection n’augmente pas
avec âge
• Booster/revaccin recommande seulement
pour adulte à risque
Breakthrough
• Charge virale maternelle élevée (? >107)
• Mutant HBsAg (stable 20% en Asie)
• Immunosuppression
DÉFIS:
utilisation judicieuse des NA’s
vacciner la planète
HDV
• Viroïde: 1 brin ARN-HDVAg + HBsAg
• 5% HBV chronique
• 3 génotypes
– 1- Mediterranée, Moyen Orient, Afrique: sévère
– 2- Asie: moins sévère
– 3- Amérique du Sud
• Transmission parenterale très efficace
HDV…/2
• Présentations • Co-infection: hépatite aiguë a 2 pics (sévère)
• Super-infection: 3 phasesa (HDV-HBV-cirrhose)
• Diagnostique • Anti-HDV
• HDV RNA
• Anti-HBc IgM
a Wu et al. Gastroenterology 1995;108:796-802.
HDV…/3 • Traitement X 1an
– IFN-alpha 9MU 3X/sem-QD
– PEG-IFN
– + NA’s
• Décevant 20%-40% succès
• Case report: 12 ans
• Bons candidats greffe hépatique
Abbas et al. Cochrane database sys rev 2011;12:CD006002.
Wedemeyer et al. NEJM 2011;364:322-331.
Lau et al. Gastroenterology 1999;117:1229-1233.
HEV
• Hepeviridae (+ ARN)
• Poisson, aviaire, mammifere
• 4 genotypes
– 1-2: humain; endemique (Asie, Afrique);
transmission fecale-orale
– 3-4: zoonotique; surtout porc; manger et
contact
HEV…/2
• Hépatite aiguë; pas chronicité
• + sévère femme enceinte
• Génotype 1
• Région endémique
• Anti HEV IgM +; HEV RNA +
• Vaccin disponible (Chine)
HEV…/3
• HEV chronique
• Génotype 3
• Immunosuppression (greffe, hemato, VIH)
• Progression vers cirrhose
• Traitement:
– Réduire immunosuppression
– Ribavirin X 12 sem
– PEG-IFN/RBV Haagsma, Liver Transplant 2010;16:474-477
Conclusions-HBV
• Populations à risque - Suivi continu + dépistage
HCC
• Choix judicieux pour le début du traitement en
fonction de l’histoire naturelle
• Choix de traitement en fonction des
caractéristiques du patient et de la molécule
• Suivi serré sous traitement pour dépistage de
résistance
• Addresser résistance/échappement viral tôt
• Observance thérapeutique essentielle!
Conclusions-HBV vaccin
• Efficace
• Besoin d’harmoniser distribution
• Diminution du dosage Anti-HBs a long
terme- booster pour adulte a risque
• ? traitement judicieux avec NA’s pour
diminuer mutant de sAg
Conclusions-HDV
• Virus défectueux
• À suspecter chez patients…
• de région endémique
• hépatite avec faible charge virale
• Malheureusement traitement pas efficace
Conclusions HEV…a decouvrir
• Région endémique: hépatite aiguë
• Transmission fécale-orale
• Peu chez enfants; + sévère grossesse
• Hépatite chronique chez immonusuppr.
• Transmission par les animaux