LE FER DANS LA SANTE HUMAINE

Carole Peyssonnaux

UMR 8104UNITE 1016

Fe2+ Fe3+

Equipe “Hypoxie et homéostasie du fer”

Le fer est un nutriment essentiel pour la plupart des organismes vivants

Hémoglobobine Myoglobine Cytochromes Catalase ..

Ribonucléotide réductase Lipoxygénase ..

Aconitase Ferrédoxine ..

Métabolisme cellulaire : Ø réactions d’oxydo-réduction

Ø chaine de transfert d’électrons

Ø  Synthèse d’ADN

Ø Etc..

réductase

O2

O2 globules rouges

Heme-Fe

HEMOGLOBINE

Catalyse la production des espèces réactives de l’oxygène

Fe2+ + O2 Fe3+ + O2�- (ion superoxide)

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO� + HO- (radical hydroxyl)

Fe

Fe )

Stress oxydatif

Le fer en excès est toxique :

Transferrine-Fe(III)

circulation

cellule Récepteur à la transferrine

ferritine Processus cellulaires Processus cellulaires

Carence en fer

Les niveaux de fer dans l’organisme doivent être finement régulés

Surcharge en fer

- primitive héréditaire :

Hémochromatose (4 types) - secondaire :

Surcharges transfusionnelles Hémoglobinopathies (β thal, ..) Maladies hépatiques

- anémie ferriprive

Insuffisance d’apport Trouble de l’absorption Perte de sang

- anémie inflammatoire

3 milliards d’humains sont carencés en fer d’humains sont carencés en fer

Anémie ferriprive

200 milliards de globules rouges

par jour FER

CARENCE EN

FER

ANEMIE = diminution du taux d’hémoglobine

Retard du développement psycho-moteur Fatigue chronique …

Anémie des maladies chroniques inflammatoires

HOTE MICRO-ORGANSIMES

Fer sérique : hyposidérémie Fer sérique :

Anémie des maladies chroniques in

Anémie

sains hémochromatosique

Fer et infection Fatal laboratory-acquired infection with an attenuated Yersinia pestis Strain MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011 Feb 25;60(7):201-5.

Yersinia pestis

FER

L’alimentation apporte 10-20 mg de fer par jour

absorption 1-2 mg fer / jour

Perte 1-2 mg / jour

pas de mécanisme d’excrétion physiologique

3 mg �plasma

recyclage

macrophages

erytrhophagocytose

600 mg �

Répartition du fer (3-5 grammes) chez l’adulte

1-2 mg 1-2 mg fer / jour fer / jour

Hémoglobine

2500 mg �

globules rouges

muscle 300 mg �

1000 mg �foie

autres tissus

Duodenum

Tf-

Moelle osseuse

Globules rouges

Macrophages

Autres cellules et tissus

L’homéostasie du fer

Foie

Macrophages Macrophages

RECYCLAGE

ABSORPTION

Tf- 3+

Duodenum

Tf-

Moelle osseuse

Globules rouges

Autres cellules et tissus

Tf- 3+

Entérocyte mature

Macrophages

RECYCLAGE

ABSORPTION

L’homéostasie du fer

DCYTB

3+

2+

Fer non héminique

Lumière intestinale

3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Apo-Tf

Molécules clés de l’absorption du fer

2+ 2+

Pool fer libre Pool fer libre2+ Pool fer libre

2+ Ferritine

Fe DMT-1

HCP-1 Haem

HCP-1

Fer héminique

FLVCR ?

FERROPORTINE 2+ 2+

FERROPORTINE FERROPORTINE FERROPORTINE

Circulation

3+

HP

Hephaestine

HO-1

� � � � � �

Le système IRE-IRP

IRP2 DCYTB

2+ 2+ 2+

Pool fer libre Pool fer libre2+ Pool fer libre

2+

2+

Ferritine

Her

non

hém

iniq

ue

Fe

2+

3+

3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Apo-Tf

HP

DMT-1

FERROPORTINE 3+

mRNA

mRNA

mRNA

IRP2

IRP2

IRP2

DEFICIENCE EN FER

Lumière intestinale Circulation

IRP2 DCYTB

2+ 2+ 2+

Fer pool libre Fer pool libre2+ Fer pool libre

2+

2+

Ferritine

Fer n

on h

émin

ique

Fe

2+

3+

3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Apo-Tf

HP

DMT-1

FERROPORTINE 3+ IRP2

IRP2

IRP2

DEFICIENCE EN FER

Galy et al., Cell Metab., 2008

Lumière intestinale Circulation

Duodenum

Tf-

Moelle osseuse

Globules rouges

Autres cellules et tissus

Fer non héminique

Tf- 3+

Ferroportine FerroportineFerroportineFerroportine

DMT-1 DCYTB

3+ 2+

Ferritine

2+ Fe

HP Hephaestine

3+ 2+

Fer héminique

HCP-1

HO-1

FLVCR ?

REDUCTION

OXYDATION

Entérocyte mature

Macrophages

RECYCLAGE

Macrophages Macrophages Macrophages

Globules rouges senescents

Heme oxygenase oxygenase

ceruloplasmine

Fe2+ Fe3+

Ferroportine

macrophage

APO-TF HOLO-TF

HRG1

ferritine

Recyclage du fer par les macrophages

Fe2+

bilverdine

oxygenase2+

bilirubine bilirubine

Duodenum

Moelle osseuse

Globules rouges

Macrophages

Autres cellules et tissus

Foie

Macrophages Macrophages

RECYCLAGE

ABSORPTION

pas de mécanisme d’excrétion

physiologique

L’homéostasie du fer

Tf- Tf- 3+

HEPCIDINE HEPCIDINE HEPCIDINE

L’hepcidine est l’hormone clé du métabolisme du fer

Duodenum

Autres cellules et tissus

Foie

Fer Infection

inflammation ABSORPTION

Moelle osseuse

Globules rouges

Macrophages Macrophages Macrophages

RECYCLAGE

Macrophages

pas de mécanisme d’excrétion

physiologique

Tf- Tf- 3+

Duodenum Fe

Fe

Lumière intestinale

FPN

FP

N

L’exporteur du fer, la ferroportine est la cible de l’hepcidine

Foie

Moelle osseuse

Globules rouges

Macrophages

ABSORPTION

Macrophages

RECYCLAGE

HEPCIDINE Foie

Fer Infection

inflammation ABSORPTION

Foie HEPCIDINE

RECYCLAGE

Ferroportine

Ferroportine

Tf- Tf- 3+

Foie HEPCIDINE Foie

Anémie Hypoxie

Erythropoièse

L’hepcidine est une hormone hyposidérémiante

HEPCIDINE

Duodenum Fe

Fe

Lumière intestinale

HEPCIDINE

Moelle osseuse

Globules rouges

Macrophages

ABSORPTION

Macrophages

RECYCLAGE

HEPCIDINE Foie HEPCIDINE HEPCIDINE HEPCIDINE

Ferroportine

Ferroportine Fe

Tf- Tf- 3+

MODELES MURINS Sans hepcidine (hepcidine -/-)

surcharge en fer

contrôle

transgenique

Frottis sanguin

Exces d’hepcidine

carence en fer

pancreas

contrôle transgenique

contrôle Knock-out

foie

Equipe Sophie Vaulont

L’HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE

Maladie génétique

Hemochromatosis

classique HFE

40-50 ans

Classification Gene (protéine)

RTF2 Recépteur

transferrine 2)

(Hfe)

Age de la maladie Niveaux

d’hepcidine

0 HAMP (Hepcidine)

HJV (Hemojuveline)

20-30 ans

Hemochromatosis juvénile

HFE RTF2

HJV

hepcidine

1865 : « diabète bronzé avec cirrhose »

Accumulation dans les tissus : - foie (risque de cirrhose et de cancer du foie) - pancréas (diabète) -  coeur (cardiomyopathie) -  système ostéo-articulaire (arthropathies) …

- saturation de la transferrine >45% - augmentation de la ferritine

ABSORPTION

TRAITEMENTS CONTRE L’HEMOCHROMASTOSE

SAIGNEES SAIGNEES

Premiers essais cliniques avec des agonistes de l’hepcidine en cours..

ANEMIE DE L’INFLAMMATION

HOTE MICRO-ORGANISMES

Fer sérique = hyposidérémie Fer sérique =

Anémie Anémie

HEPCIDINE

Premiers essais cliniques avec des antagonistes de l’hepcidine en cours…

ABSORPTION RECYCLAGE

HEPCIDINE

ABSORPTION

HEPCIDINE HEPCIDINE

RECYCLAGE

Carence en fer

- anémie ferriprive

Insuffisance d’apport Trouble de l’absorption Perte de sang

- anémie inflammatoire

Surcharge en fer

- primitive héréditaire :

Hémochromatose (4 types) - secondaire :

Surcharges transfusionnelles Hémoglobinopathies (β thal, ..) Maladies hépatiques

FER FER HEPCIDINE

Hémochromatose anémie de l’inflammation

- primitive héréditaire : Hémochromatose (4 types)

- anémie inflammatoire

Le métabolisme du fer et l’homéostasie de l’oxygène sont fortement interconnectés

O2

O2

globules rouges Heme-Fe

HIF1,2,3

HYPOXIE NORMOXIE

EPO Enzymes glycolytiques Facteurs angiogéniques …..

O2

dégradation

HIF1,2,3

Moelle osseuse

EPO

REIN

Globules rouges

HYPOXIA

Mobilisation du FER

?

HIF

?HIF

HIFs : Facteurs Induits par l’Hypoxie

PHDs

O2 Fe

liver

macrophage Red blood cells

HIF-2

Mastrogiannaki et al., Journal of Clinical investigation, 2009; Blood, 2012

lumière Fe(III) Fe(II)

Ferroportine

Dcytb DMT1

HIF-2

Plasma

HIF-2 lox/flox

HIF-2

HIF -2 régule l’absorption intestinale du fer Délétions spécifiques dans l’intestin

Entrée du fer dans l’organisme

Fer sérique

PANCREAS

� � � � µ� �

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FOIE

La délétion de HIF-2α empêche la surcharge en fer des souris Hepc-/-

Hepc-/-

Hepc-/-

HIF-2 HIF-2

SAIGNEES SAIGNEES

Premiers essais cliniques avec des agonistes de l’hepcidine en cours..

Inhibiteurs de HIF-2 ?

TRAITEMENTS CONTRE L’HEMOCHROMASTOSE