l bedenne méthodo essais

LA MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES

VUE PAR UN CLINICIEN

L BEDENNE

DES Dijon

13-10-2012

UN ESSAI RANDOMISÉ EN 13 POINTS

Contexte scientifiqueButs de l’essai Critères de jugementCritères d’inclusionSchéma de l’essaiDescription et adaptation des traitementsBilan initial et de suiviEnregistrement et randomisationStatistiques et nombre de sujets nécessairesConsidérations administratives et contrôlesFiches d’observation et calendrierInformation au patient ; formulaire de consentementRéférences bibliographiques et annexes

ESSAI DE PHASE III ESOSTRATE

• CANCER DE L’ŒSOPHAGE OPÉRABLE, APRÈS RCT PRÉ-OPÉRATOIRE

CHIRURGIE vs OBSERVATION EN CAS DE RÉPONSE COMPLÈTE

ESSAI RANDOMISÉ STRATÉGIQUE DE PHASE III

CONTEXTE SCIENTIFIQUE

• Point de la littérature : écrire un texte (servira d’introduction à l’article)

• Mettre en évidence les incertitudes

• Formuler la question

• Essais similaires ? www.cancer.gov/clinicaltrials/search

LES CRITÈRES DE JUGEMENT

• Critère principal : l’essai sera jugé positif ou négatif

• Pertinence clinique : survie, diminution des contraintes ou de la toxicité

• Obtenu le plus tôt possible, avec le minimum de patients – rapide : taux de réponse/contrôle tumoral, stérilisation de pièces

opératoires, toxicité (phase II)– moins rapide : survie sans progression (palliatif), survie sans

maladie/récidive (adjuvant)– le plus éloigné : survie globale (adjuvant et palliatif)


• Problème de définition des critères : en cours d’unification

• Exemple : survie sans maladie (SSM=DFS)– SSM MOSAIC : événements=décès, reprise

évolutive, nouveau cancer colique ou rectal– SSM PETACC 3 : événements=décès, reprise

évolutive, nouveau cancer quel qu’il soit

• Conséquence : MOSAIC positif, PETACC 3 négatif, mais positif si même définition de la SSM que MOSAIC !


• Autre exemple : cancer gastrique M+ (FFCD 0307), critère retenu=temps jusqu’à échec du ttt (TET=TTF)

• Événements : décès, progression, arrêt du traitement pour toxicité/intolérance

• Essai positif : le Folfiri entraine un TET plus long que l’ECX en 1re ligne

• Si SSP retenue, pas de différence• Or, un ttt mieux supporté et aussi efficace est

important pour le patient


• Critère de substitution : reflet fidèle de la survie globale

• Accepté : survie sans maladie pour le ttt adjuvant des cancers colorectaux

• Incertain : survie sans progression pour le ttt palliatif des cancers colorectaux, en particulier avec les thérapies ciblées

• Non validé : taux de stérilisation tumorale pour le cancer du rectum

• Pour les cancers à survie courte : inutile


• Développement des critères composites : associent efficacité ET absence d’EIG/toxicité

• Événement : décès, progression, toxicité grave et hospitalisation pour EIG

• Avenir : qualité de vie ?


• Critères secondaires, multiples, permettent :– de conclure si critère principal non rempli (ex

LV5FU2 vs Fufol)– de nuancer la conclusion s’il est rempli mais pas

les critères secondaires (ex AGITG-MAX) – d’apporter des informations qui seules n’auraient

pas justifié l’essai (marqueurs biologiques ou pathologiques d’efficacité, analyse économique, qualité de vie)

PROTOCOLE ESOSTRATE

• Critère principal composite : taux d’échec thérapeutique à 2 ans

• Événements :– décès toutes causes, – récidive locale non opérable R0, – 2e cancer de l’oesophage, – métastases, – complication post-op entrainant réintervention, – séjour en USI > 10 jours, – complication grave d’un geste palliatif sur

dysphagie

PROTOCOLE ESOSTRATE

• Critères secondaires :

• taux de récidive locorégionale et métastatique

• taux de réponses complètes histologiques

• morbi-mortalité post-opératoire

• qualité de vie

• survie sans maladie

• survie globale et selon l’histologie

• facteurs pronostiques biologiques

• facteurs prédictifs biologiques de RCp

POPULATION DE L’ESSAI

Définie par les critères d’inclusion et de non inclusion

Sélection des patients :mise en évidence de l’efficacitédans des conditions de sécurité maximales

Pas trop restrictive :résultats applicables seulement à la population de l’étude

CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION

Critères scientifiques : Critères diagnostiques

- Inclure seulement des patients atteints- Ne pas réduire les capacités d’inclusion

Gravité, formes clinico-biologiques : stade, histologie, récepteurs, mutations…

Age, sexe, caractéristiques (perte de poids, état général)

CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION

Critères de sécurité : Contre-indications aux traitementsContre-indications aux explorationsGroupes à risque : dysfonction d’organe, femme en

âge de procréer, maladies associées, âge, mauvais état général…

Dangers liés aux traitements antérieursAutres critères : Difficultés prévisibles de recueil des données ou

de suivi : mauvaise compréhension ou insertion sociale, démence, déménagement, espérance de vie limitée…

PROBLÈME DES RESTRICTIONS

Empêchent la généralisation

Ne reflètent pas la pratique

Compliquent l’inclusion

Limitent l’inclusion et augmentent la durée de l’essai

Démotivent les investigateurs

PROBLÈMES D’UNE INCLUSION TROP LARGE

Si effet faible chez certains patients : réduit la différence observée entre traitements

Augmente le nombre de sujets

Alourdit l’essai : charge de travail, coût

PROTOCOLE ESOSTRATE• Critères d’inclusion : • cancer épidermoïde ou ADK de l’œsophage thoracique histologiquement prouvé • stade IIa (sauf T2N0), IIb ou III • jugé opérable et résécable d’emblée au cours d’une RCP valide• état clinique et constantes biologiques compatibles avec le traitement • contraception efficace si nécessaire (hommes et femmes)• signature des consentements éclairés pour l’étude clinique et la recherche de transfert

• Critères de non inclusion : • cancer de l’œsophage cervical• VEMS< 1,5 L• perte de poids > 15 %• âge > 75 ans• neuropathie de grade >1• antécédent de cancer non guéri dans les 5 ans précédents, en dehors d’un cancer in situ du

col utérin traité ou d’un carcinome basocellulaire cutané• comorbidité(s) susceptible(s) d’empêcher le traitement ou d’influencer le pronostic• contre indication à un produit de l’étude• femme enceinte ou allaitante• personne privée de liberté ou sous tutelle• impossibilité de se soumettre au suivi de l’étude pour raison géographique, sociale ou

psychique

DESCRIPTION DES TRAITEMENTS

• Produits, doses, calendrier,

• Adaptation des doses ± report ou arrêt du traitement (tableaux) :

- en cas de toxicité dans l’intercure et

- le jour théorique du traitement

- adaptation dans un cas, report ± adaptation dans l’autre

SCHÉMA DE L’ÉTUDE• Bilan pré-inclusion (sélection)• Signature du consentement éclairé (car

étapes suivantes dans le cadre de l’essai)• Bilan pré-thérapeutique de référence (peut

être confondu avec le bilan pré-inclusion si routine)

• Randomisation• Bilans de suivi pendant le traitement• Bilan d’évaluation de fin de traitement• Bilans de suivi post traitement• Les bilans sont résumés dans un tableau

RANDOMISATION/STRATIFICATION

But : la comparabilité initiale des deux populations

- concernant les facteurs pronostiques connus (ex stade, localisation, âge, sexe, centre,…) : rôle de la stratification

- et les facteurs pronostiques inconnus : tirage au sort

- en tenant compte des facteurs de stratification = technique de minimisation (programme informatique)

HYPOTHÈSES STATISTIQUES ET NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRE

• Discussion confiante avec le statisticien • Essai de supériorité ? De non infériorité ?• Quelle différence cliniquement pertinente ?• Quelle puissance requise ?• Quel rythme d’inclusion attendu ?• Résultat : NSN (en tenant compte des perdus de

vue), durée de l’essai, nombre d’événements pour l’analyse finale, pertinence d’une analyse intermédiaire

• Essai faisable ou pas…dans un cadre de groupe, d’intergroupe, de coopération internationale ?

RECHERCHE DE FINANCEMENTS - PROMOTION

• Rôle du directeur administratif à côté du coordonnateur : industrie, institutionnels

• Budget réaliste : environ 3 000 €/pt pour une phase III, 7 000 €/pt pour une phase II

• Tenir compte de la recherche translationnelle :

recueil, préparation et conservation des prélèvements, analyses et exploitation des données

ADMINISTRATION DE L’ESSAI

• Comité indépendant de revue des données :

examine régulièrement les EIG, les réponses, peut exiger une analyse intermédiaire, ou conseiller l’interruption de l’essai

• Comité directeur : suit l’avancement de l’essai, prend les décisions à la suite des avis du CIRD

• Chef de projet, coordonnateur des ARC, data manager pendant la durée de l’inclusion et le suivi

• Plan de monitoring, plan d’analyse statistique

ÉPILOGUE

• Longtemps après il faudra écrire l’article, établir la liste des auteurs sans froisser les sensibilités, soumettre l’article, essuyer des refus, répondre à des reviewers hargneux, reprendre le texte et la biblio pour d’autres revues, et un jour…il sera publié (avant votre retraite dans les bons cas).

• Dias supprimées

PROTOCOLE ESOSTRATE

• Montrer que la stratégie alternative n’est pas inférieure à la stratégie de référence RCT-chirurgie, tout en évitant une intervention chez les bons répondeurs à la RCT et chez les patients rapidement métastatiques

• La différence de survie globale à 3 ans ne devra pas dépasser 8 %. Avec une erreur α de 5% et une puissance (1-β) de 80%, un taux de survie à 3 ans de 30% dans le bras témoin et un recrutement de 50 patients/an : 525 patients en estimant à 5 % les perdus de vue

• Analyse finale après 463 décès, soit 10 ans d’inclusion• Analyse intermédiaire après un tiers des événements (154

décès) pour tester la non infériorité et réévaluer le nombre de sujets nécessaire. Il ne pourra être inférieur à celui estimé au départ.

• Problème de faisabilité : coopération intergroupe et internationale.

• La durée prévisible est compatible avec un essai de stratégie ; des amendements sont possibles en cas de progrès intercurrents

Des bases méthodologiques, pourquoi ?

Cliniciens- comprendre, évaluer les résultats des

études - participer aux « bons » essais Cliniciens-Chercheurs

- passer de l’idée à l’hypothèse- concevoir une étude

Editeurs, experts relecteurs…Evaluer et sélectionner les études d’intérêt justifiant une publication , un financement…

Étapes du développement d’un médicament

4 phasesPhase Iévaluer la tolérance à court terme :

- dose maximale tolérée, types de toxicité

- études pharmacologiques

méthode standardisée : progression de palier de dose en palier de dose

en général chez volontaires sainsen cancérologie chez volontaires malades Consentement éclairé


Phase IIRejeter les produits non ou peu efficaces

avec un nombre minimal de patientsTolérance, schéma d’administrationUn groupe, ou plusieurs groupes randomisésPatients susceptibles de bénéficeCritères de jugement : régression tumorale,

toxicitéConsentement éclairé


Phase IIIDémontrer l’efficacité d’un traitement par

rapport au traitement de référence ou à l’absence de

traitement ou un placeboDémontrer une équivalence ou la non infériorité

par rapport au traitement de référence avec une toxicité moindre

But : modifier les pratiques thérapeutiquesConsentement éclairé


Phase IVEssais réalisés après AMM1- Études d’efficacité -Indications différentes de l’AMM Phase III-Mêmes indications

- Préciser les informations acquises en phase III :

nombre de sujets- Efficacité dans conditions usuelles de prescription

2- Etudes de pharmacovigilanceToxicité et effets indésirables à long terme

RISQUES α et β

Réalité dans la population

Pas de différence

Différence

Conclusion du test

Pas de différence significativ

e

Conclusion vraie

P= 1- α

Conclusion fausseP = β

Différence significativ

e

Conclusion fausseP= α

Conclusion vraie

P = 1- β‘Puissance’

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