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Immunité et vaccination
Nathalie Davoust, ENS de LyonChloé Journo, ENS-Lyon
Avec la collaboration de Katia MayolENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC
Publié par Gérard Vidal
Immunité et vaccinationpar Nathalie Davoust, Chloé Journo, et Gérard VidalAvec la collaboration de Katia MayolENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC
Date de publication 2015-05-08
Résumé
Vous trouverez dans ce livre numérique les données scientifiques et des idées d'activités pédagogiques pourenseigner l'immunité et la vaccination
Les chapitres comportent des liens vers le dossier immunité [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination] du site web de l'équipe ACCES, Institut français de l'éducation/ENS de Lyon pour descompléments.
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Table des matières1. Qu'est-ce que le système immunitaire? ........................................................................... 1
Définition, cellules et organes de l'immunité. .............................................................. 1Définitions .................................................................................................... 1Les cellules immunues ................................................................................... 4
La réponse inflammatoire ........................................................................................ 9Définitions .................................................................................................... 9Le déroulement de la réponse inflammatoire ..................................................... 11
Bibliographie ....................................................................................................... 142. De la réponse adaptative à la mémoire immunologique et à la vaccination ........................... 15
Introduction ........................................................................................................ 15La réponse adaptative ........................................................................................... 16
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse à médiation cellulaire .............. 16La spécificité dans la phase effectrice de la réponse à médiation humorale .............. 17Répertoire de récepteurs ................................................................................ 19Activation des lymphocytes T ........................................................................ 20Activation des lymphocytes B et bilan ............................................................. 21
La mémoire immunologique .................................................................................. 22Propriétés ................................................................................................... 22Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires .................................................. 23
La vaccination ..................................................................................................... 24Du cahier des charges à la composition ........................................................... 24Les adjuvants .............................................................................................. 25Corrélats immunologiques et développement rationnels de vaccins ........................ 25
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Liste des illustrations1.1. Le système immunitaire ............................................................................................ 11.2. Qu'est-ce que le système immunitaire? ........................................................................ 21.3. Les organes lymphoïdes. ........................................................................................... 31.4. Le déroulement de la réponse immunitaire ................................................................... 41.5. Le déroulement de la réponse immunitaire ................................................................... 41.6. Les acteurs de la réponse immunitaire ......................................................................... 51.7. L’hématopoïèse ....................................................................................................... 51.8. L'hématopoièse ....................................................................................................... 61.9. Les granulocytes ..................................................................................................... 61.10. Les granulocytes : polymorphonucléaires ................................................................... 71.11. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes ............................................... 81.12. Les cellules présentatrices d'antigènes et l'activation des lymphocytes .............................. 91.13. Celse ................................................................................................................... 91.14. Les quatre étapes de la réaction .............................................................................. 101.15. Le déroulement de la réponse inflamatoire ................................................................ 101.16. Le déclenchement de la réponse inflammatoire .......................................................... 111.17. La notion de motif pathogénique et le prix nobel de mèdecine ...................................... 121.18. Les médiateurs de l'inflammation ............................................................................ 121.19. Les acteurs moléculaires et cellulaires de l'inflamation ................................................ 131.20. Le recrutement des cellules circulantes ..................................................................... 131.21. Bibliographie ....................................................................................................... 142.1. Introduction .......................................................................................................... 162.2. Réponse à médiation humorale et réponse à médiation cellulaire, les deux branches del'immunité adaptative. ................................................................................................... 162.3. Le TCR, récepteur à l'origine de la spécificité de la réponse adaptative à médiationcellulaire. .................................................................................................................... 172.4. Médiation cellulaire ................................................................................................ 172.5. Les anticorps, molécules effectrices à l'origine de la spécificité de la réponse adaptativehumorale. .................................................................................................................... 182.6. Médiation humorale ............................................................................................... 192.7. Site de liaison à l'épitope et séquences hypervariables. .................................................. 192.8. Répertoire de récepteurs .......................................................................................... 202.9. Activation des lymphocytes T .................................................................................. 212.10. Coopération cellulaire au cours de l'activation d'un lymphocyte B. ................................. 212.11. Activation des lymphocytes B et bilan ..................................................................... 222.12. Propriétés de la réponse humorale mémoire : isotypes et affinité. .................................. 222.13. Propriétés ............................................................................................................ 232.14. La maturation d'affinité : un processus de diversfication / sélection à l'échellecellulaire. .................................................................................................................... 232.15. Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires .......................................................... 242.16. Vaccination et réponse mémoire. ............................................................................ 242.17. Du cahier des charges à la composition .................................................................... 252.18. Les adjuvants ...................................................................................................... 252.19. Vers l'identification des corrélats immunologiques de protection. .................................. 262.20. Corrélats immunologiques et développement rationnels de vaccins ................................ 26
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Liste des tableaux1.1. Le système immunitaire : éléments du programme et lien vers le site web "Immunité etvaccination" .................................................................................................................. 21.2. Les organes lymphoïdes : éléments du programme et lien vers le site "Immunité etvaccination" .................................................................................................................. 31.3. Les cellules immunes : éléments du programme et lien vers le site "Immunité etvaccination" .................................................................................................................. 41.4. Les granulocytes: éléments du programme et lien vers le site "Immunité et vaccination" ........ 61.5. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes: éléments du programme et liensvers le site "Immunité et vaccination" ............................................................................... 81.6. Les barrières naturelles et la réaction inflammatoire: éléments du programme et lien versle site "Immunité et vaccination" .................................................................................... 101.7. Le déclenchement de la réponse inflammatoire et le rôle des PRR: éléments duprogramme et lien vers le site "Immunité et vaccination" .................................................... 111.8. Les médiateurs de l'inflammation: éléments du programme et lien vers le site "Immunitéet vaccination" ............................................................................................................. 121.9. Le recrutement des cellules circulantes: éléments du programme et lien vers le site"Immunité et vaccination" ............................................................................................. 132.1. De la réponse adaptative à la mémoire immunologique : éléments du programme et lienvers le site web "Immunité et vaccination" ....................................................................... 15
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Chapitre 1. Qu'est-ce que le systèmeimmunitaire?
Nathalie Davoust, ENS-LyonAvec la collaboration de Katia MayolENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC
Définition, cellules et organes de l'immunité.DéfinitionsLe système immunitaire
Le système immunitaire est constitué par un ensemble d’organes, cellules, et molécules responsablesde l’immunité dont les fonctions sont de préserver l’intégrité de l’organisme lors d’agressionsexternes (ex : infection) ou internes (ex : tumeur).
On distingue l’immunité adaptative et l’immunité innée.
Les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes) sont capables de discriminer différentescatégories d’antigènes (molécules reconnaissables par un lymphocyte via leur interaction avec lesrécepteurs spécifiques BCR ou TCR :
• antigènes du soi
• antigènes du non-soi
• antigènes du soi altéré
Les cellules de l’immunité innée (monocytes/macrophages, cellules dendritiques, poly-morphonucléaires, lymphocytes de type inné) exercent principalement des fonctions dephagocytose, de présentation antigénique et de synthèse de médiateurs de l’inflammation. Ellesreconnaissent des motifs moléculaires (« PAMP : pathogen associated molecular pattern »).
Figure 1.1. Le système immunitaire
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Tableau 1.1. Le système immunitaire : éléments du programme et lien vers lesite web "Immunité et vaccination"
Programme de 3ième, "Risque infectieux et protection de l’organisme"
Les organes lymphoïdes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-organes-et-tissus-lymphoides/les-organes-lymphoides/]
Figure 1.2. Qu'est-ce que le système immunitaire?
Les organes lymphoïdes
On distingue deux catégories d’organes lymphoïdes
• les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus), lieu de développement et dematuration des lymphocytes
• les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, et MALT ou tissu lymphoïdeassocié aux muqueuses) lieu d’activation des lymphocytes.
Le lieu d’activation des lymphocytes et donc de l’induction de la réponse immunitaire adaptative,dépend de la voie d’entrée de l’antigène dans l’organisme. Par exemple les antigènes tissulaires sontprésentés aux lymphocytes au niveau des ganglions lymphatiques drainants ce tissu.
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.3. Les organes lymphoïdes.
Tableau 1.2. Les organes lymphoïdes : éléments du programme et lien vers lesite "Immunité et vaccination"
Programme de 3ième , "Risque infectieux et protection de l’organisme"
Les organes lymphoïdes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-organes-et-tissus-lymphoides/les-organes-lymphoides/]
Le déroulement de la réponse immunitaire
La réponse immunitaire se déroule en deux phases successives. Les travaux démontrant l’importancede l’activation d’une réponse immunitaire innée pour induire et orienter la réponse adaptative ont étérécompensés par le Prix Nobel de Médecine et Physiologie en 2011.
Chacune des deux phases innée et adaptative met en jeu des populations cellulaires distinctes et desmodalité de reconnaissances des antigènes elles aussi distinctes. Les lymphocytes reconnaissent desantigènes pour lesquels ils possèdent un récepteur spécifique (TCR : récepteur des lymphocytes Tet BCR : récepteur des lymphocytes B). L’ensemble des récepteurs BCR et TCR présents chez unindividu constitue son répertoire lymphocytaire. Les cellules de l’immunité innée reconnaissent desmotifs pathogéniques ou des signaux de danger par l’intermédiaire de récepteurs PRR (« Patternrecogition receptor »).
Les cellules dendritiques présentes dans tous les tissus de l’organisme vont acheminer lesantigènes vers les organes lymphoïdes secondaires site d’activation des lymphocytes T et B. Aprèsreconnaissance spécifique de l’antigène, présenté par les cellules dendritiques pour les lymphocytes T,ou sous forme native pour les lymphocytes B, les lymphocytes se multiplient de façon clonale, et sedifférencient en cellules effectrices. Ces dernières éliminent les cellules infectées et les pathogènes,puis meurent par apoptose. Une sous population cellulaire va cependant perdurer et constituera lepool des lymphocytes mémoires, qui seront activés très rapidement et de manière plus efficace tantqualitativement que quantitativement lors d’une deuxième rencontre avec l’antigène dont ils sontspécifiques.
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.4. Le déroulement de la réponse immunitaire
Figure 1.5. Le déroulement de la réponse immunitaire
Les cellules immunues
Tableau 1.3. Les cellules immunes : éléments du programme et lien vers le site"Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" et3A2 "L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée"
Les cellules immunitaires [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires]
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.6. Les acteurs de la réponse immunitaire
L’hématopoïèse
Hématopoïèse, du grec hémato (de sang) et poïèse (création). Génération des cellules sanguines etdonc des cellules de l’immunité à partir de cellules souches hématopoïétiques. La moelle osseuserouge est l'organe de l'hématopoïèse. Chez un individu sain et adulte 1012-1013 nouvelles cellulessanguines sont produites chaque jour.
Les cellules souches hématopoïétiques ont une capacité d’auto renouvellement infini, et sontpluripotentes, ce qui signifie qu’elles peuvent se différencier en tous les types cellulaires.
Au cours de l’hématopoïèse, les cellules souches hématopoïétiques se différencient en progéniteurslymphoïdes, desquels dérivent les lymphocytes, ou en progéniteurs myéloïdes, qui vont donner lespolymorphonucléaires, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.
Figure 1.7. L’hématopoïèse
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.8. L'hématopoièse
Les granulocytes : polymorphonucléaires (PMN)
Les granulocytes aussi appelés polymorphonucléaires (PMN) ont été classifiés en fonction de la naturede leurs granules cytoplasmiques et de la coloration de celles-ci par des colorants acides et/ou basiques.Ce sont des cellules circulantes.
Les neutrophiles représentent 60 % des leucocytes circulants, ils sont recrutés très rapidement dansles tissus en cas d’infection ou d’inflammation. Ce sont des phagocytes.
Les éosinophiles représentent 1 à 3% des leucocytes circulants, leur cytoplasme renferme des granulescontenant des enzymes lytiques et des substances toxiques envers les parasites. Les éosinophilessécrètent aussi des médiateurs de l’inflammation comme l’histamine.
Enfin, les basophiles dont les granules sont colorées par des colorants basiques représentent moins de1 % des leucocytes sanguins. Leurs granules renferment de l’histamine. Ils jouent un rôle importantdans la réponse anti-parasitaire et au cours de la réponse allergique.
Figure 1.9. Les granulocytes
Tableau 1.4. Les granulocytes: éléments du programme et lien vers le site"Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les granulocytes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/les-granulocytes]
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.10. Les granulocytes : polymorphonucléaires
Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes
Une cellule présentatrice d’antigène est une cellule capable d’activer un lymphocyte T auxiliaireCD4+ . Il existe trois types de cellules présentatrices d’antigène : les cellules dendritiques (lesseules capables d’activer les lymphocytes T naïfs), les macrophages, et les lymphocytes B.L’activation des lymphocytes a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires. Contrairement auxlymphocytes B qui reconnaissent les antigènes sous leur forme native, les lymphocytes T reconnaissentles antigènes lorsqu’ils sont apprêtés puis présentés sur des molécules du complexe majeurd’histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules présentatrices d’antigène.
Trois signaux sont nécessaires pour activer un lymphocyte :
• Signal 1 : reconnaissance de l’antigène par le BCR ou le TCR
• Signal 2 : co-signal délivré par la cellule présentatrice d’antigène à la cellule T ou par le lymphocytesT CD4 au lymphocyte B.
• Signal 3 : signal cytokinique délivré par la CPA au LT CD4+ ou par le LT CD4+ au lymphocyte B
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.11. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes
Tableau 1.5. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes: élémentsdu programme et liens vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A2 "L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée"
• Les monocytes et les macrophages [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/monocytes-macrophages/]
• Les cellules dentritiques [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/cellules_dentritiques/]
• Les lymphocytes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/les-lymphocytes/]
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.12. Les cellules présentatrices d'antigènes et l'activation deslymphocytes
La réponse inflammatoireDéfinitions
Le quadrilatère de Celse
Figure 1.13. Celse
Au Ier siècle après JC, le médecin romain Celse décrit les symptômes de la réaction inflammatoire :tumor (œdème), rubor (rougeur), calor (chaleur), et dolor (douleur).
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Les quatre grandes étapes de la réaction
Figure 1.14. Les quatre étapes de la réaction
La réponse inflammatoire s’articule en plusieurs phases
1. La première phase est tissulaire. Elle est la conséquence de la reconnaissance de motifspathogéniques ou de la perception de signaux de danger par des cellules immunitaires résidentesdes tissus.
2. La phase vasculaire correspond au recrutement de cellules immunitaires circulantes sur le sitede l’inflammation.
3. La phase effectrice comprenant la phagocytose puis la migration des cellules dendritiques versles organes lymphoïdes secondaires et l’activation de la réponse immunitaire adaptative.
4. La dernière phase est celle de la réparation du tissu lésé.
Tableau 1.6. Les barrières naturelles et la réaction inflammatoire: éléments duprogramme et lien vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les barrières naturelles et la réaction inflamatoire [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire]
Figure 1.15. Le déroulement de la réponse inflamatoire
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Le déroulement de la réponse inflammatoire
Le déclenchement : rôle des PRR
L’inflammation n’est pas toujours synonyme d’infection et peut être déclenchée par d’autres signauxregroupés sous le terme de « signaux de danger » (DAMP : Danger Associated Molecular Pattern)délivrés par des cellules endommagées (soi altéré, ex : cellules cancéreuses) ou des irritants chimiques(ex : polluants) ou même des perturbations physiques (ex : forces mécaniques).
Nous ne traiterons dans cette vidéo que des «signaux pathogéniques » ou PAMP (PathogenAssociated Molecular Pattern) qui sont des motifs conservés, exprimés par les micro-organismespathogènes (non soi, ex : lipolpolysaccharides à la surface des bactéries Gram négatives).
Ces motifs sont reconnus par les cellules du système immunitaire résidant dans les tissus (mastocytes,macrophages et cellules dendritiques tissulaires) et exprimant des récepteurs de type PRR (Patternrecognition receptor). Ils déclenchent l’activation (maturation) de ces cellules qui sécrètent alorsdes médiateurs de l’inflammation (histamine, cytokines pro-inflammatoires, chimiokines, dérivéslipidiques par exemple), eux-mêmes responsables de l’activation des cellules endothéliales et del’initiation de la phase vasculaire de la réponse inflammatoire.
Les cellules immunes résidentes des tissus jouent donc le rôle de cellules "sentinelles" puisqu'ellesréagissent rapidement suite à la détection d'un danger.
Figure 1.16. Le déclenchement de la réponse inflammatoire
Tableau 1.7. Le déclenchement de la réponse inflammatoire et le rôle des PRR:éléments du programme et lien vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée
Le rôle des PRR [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire/declenchement-de-la-reponse-inflammatoire-role-des-recepteurs-de-l2019immunite-innee]
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.17. La notion de motif pathogénique et le prix nobel de mèdecine
Les médiateurs de l’inflammationLa reconnaissance de motifs pathogéniques PAMP ou de motifs de danger DAMP via les récepteurs detype PRRs induit l’activation des cellules, qui vont alors sécréter les médiateurs de l’inflammation :
• histamine
• cytokines pro-inflammatoires (IL12, IL1β, IL6 et TNFα)
• chimiokines (cytokines chimiotactiques)
• médiateurs lipidiques (leucotriennes, prostaglandines, et facteur d’activation plaquettaire, PAF).
Les médicaments anti-inflammatoires interviennent en inhibant certains médiateurs de l’inflammation.
Figure 1.18. Les médiateurs de l'inflammation
Tableau 1.8. Les médiateurs de l'inflammation: éléments du programme et lienvers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les médiateurs de l'inflammation [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire/les-mediateurs-de-l2019inflammation]
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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Figure 1.19. Les acteurs moléculaires et cellulaires de l'inflamation
Les évènements vasculaires : recrutement des cellulescirculantes
Une réponse inflammatoire efficace nécessite le recrutement important et rapide de leucocytescirculants.
La migration de ces cellules de la circulation sanguine vers le tissu lésé est dirigée par le gradient dechimiokines libérées par les cellules activées via leurs PRR sur le site de l’inflammation.
Elle est permise par le ralentissement du débit sanguin, et les effets des médiateurs de l’inflammationsur les cellules endothéliales.
Figure 1.20. Le recrutement des cellules circulantes
Tableau 1.9. Le recrutement des cellules circulantes: éléments du programme etlien vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les évènements vasculaires au cours d'une réaction inflammatoire [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire/les-evenements-vasculaires-au-cours-d2019une-reaction-inflammatoire]
Qu'est-ce que lesystème immunitaire?
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BibliographieFigure 1.21. Bibliographie
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Chapitre 2. De la réponse adaptativeà la mémoire immunologique et à lavaccination
Chloé Journo, ENS-Lyon
IntroductionLien vers la conférence en vidéo synchronisée De la réponse adaptative à lamémoire immunologique et à la vaccination [http://html5.ens-lyon.fr/Acces/FormaVie/20140317/chloe_journo/delareponseadaptativealamemoireimmunologique_video.html]
Dans cette section, nous aborderons les deux propriétés essentielles de la réponse adaptative : laspécificité et la mémoire. A partir de la description des mécanismes effecteurs de la réponse adaptative(médiation cellulaire et médiation humorale), la notion de répertoire de récepteurs, à l'origine durépertoire de spécificité de la réponse, sera dégagée. Nous introduirons alors la notion de mémoireimmunologique. Dans une troisième section, nous montrerons comment les propriétés de spécificitéet de mémoire de la réponse adaptative sont exploitées en vaccinologie.
Tableau 2.1. De la réponse adaptative à la mémoire immunologique : élémentsdu programme et lien vers le site web "Immunité et vaccination"
Programme de 3ième, "Risque infectieux et protection de l’organisme"
Programme de Terminale S, "L'immunité adaptative, prolongement de la réponse innée" et "Lephénotype immunitaire au cours de la vie"
La mémoire immunitaire [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/memoire-immunitaire/]
Agents infectieux, immunité et stratégies vaccinales [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/virus-et-immunite/]
De la réponse adaptative àla mémoire immunologique
et à la vaccination
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Figure 2.1. Introduction
La réponse adaptativeOn distingue deux branches de la réponse adaptative :
• la réponse à médiation humorale, dans laquelle des lymphocytes B se différencient en plasmocytessécreteurs d'anticorps ;
• la réponse à médiation cellulaire, dans laquelle des lymphocytes T se différencient en lymphocytescytotoxiques.
Figure 2.2. Réponse à médiation humorale et réponse à médiation cellulaire, lesdeux branches de l'immunité adaptative.
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse àmédiation cellulaire
Dans la réponse à médiation cellulaire, les lymphocytes T cytotoxiques sont des effecteurs. Ilsreconnaissent la cellule cible (cellule infectée par exemple) et lui délivrent des signaux aboutissant à salyse. Ces signaux sont de deux natures : médiateurs solubles de type perforine/granzyme et médiateursmembranaires de type FasL.
Une cellule cible est reconnue comme telle car elle présente à sa surface des antigènes du non-soi (dérivés d'un agent infectieux) ou du soi altéré (antigènes tumoraux par exemple). Ces
De la réponse adaptative àla mémoire immunologique
et à la vaccination
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antigènes sont présentés sous la forme d'épitopes associés aux molécules du CMH (complexemajeur d'histocompatibilité) de classe I. La spécificité de la réponse réside donc dans le fait qu'unlymphocyte T donné reconnaît uniquement un épitope donné (ou quelques épitopes partageant unestructure proche). Cette spécificité est portée par les récepteurs des lymphocytes T ou TCR (T-cellreceptors) : un lymphocyte T donné n'exprime qu'un TCR (en de multiples exemplaires), spécifiqued'un épitope donné.
Figure 2.3. Le TCR, récepteur à l'origine de la spécificité de la réponseadaptative à médiation cellulaire.
Un TCR donné ne reconnaît qu'un épitope donné. L'interaction TCR / CMH-épitope est renforcée parla molécule CD8 portée par le lymphocyte T cytotoxique.
Figure 2.4. Médiation cellulaire
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse àmédiation humorale
Dans la réponse à médiation humorale, les anticorps sont les molécules effectrices. On distingue quatremodalités effectrices :
• la neutralisation : l'anticorps, en se fixant à une toxine bactérienne par exemple, neutralise seseffets biologiques délétères ;
De la réponse adaptative àla mémoire immunologique
et à la vaccination
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• l'opsonisation : l'anticorps, en se fixant à la surface d'une bactérie, augmente l'efficacité de saphagocytose (par les macrophages par exemple) ;
• l'activation du complément : l'anticorps, en se fixant à la surface d'une bactérie, induit sa lyse parle complément ;
• l'activation de la cytotoxicité médiée par les anticorps : l'anticorps reconnaît un épitope de surfacesur une cellule cible et en se liant aux récepteurs de fragments constants (Fc) portés par différentescellules de l'immunité innée, déclenche la lyse de la cellule cible.
La spécificité de la réponse humorale réside donc dans le fait qu'un anticorps donné ne reconnaîtqu'un épitope donné (ou quelques épitopes proches d'un point de vue structural). Un plasmocyte donnéne sécrète qu'un seul anticorps (en de multiples exemplaires) correspondant à la forme sécrétée durécepteur des lymphocytes B (ou BCR, B-cell receptor).
Figure 2.5. Les anticorps, molécules effectrices à l'origine de la spécificité de laréponse adaptative humorale.
Un anticorps donné (en haut) ne reconnaît qu'un épitope donné (en rouge) à la surface d'un antigène(en bleu clair, en bas).
De la réponse adaptative àla mémoire immunologique
et à la vaccination
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Figure 2.6. Médiation humorale
Répertoire de récepteursL'étroite spécificité des récepteurs de l'immunité adaptative (TCR et BCR) pour l'épitope impliqueque de multiples variants de récepteurs, reconnaissant chacun un épitope donné, soient générés. C'estce que l'on appelle le répertoire de récepteurs. Ces varaiants de récepteurs présentent une structuresimilaire, mais diffèrent au niveau de boucles, dites hypervariables, qui constituent le site de liaisonà l'épitope.
Figure 2.7. Site de liaison à l'épitope et séquences hypervariables.
Le site de liaison à l'épitope porté par une chaîne du récepteur est indiqué en rouge et est constitué detrois boucles hypervariables (HV1 à 3). Ces boucles hypervariables sont situées au sein d'un domainede la chaîne protéique appelé domaine variable (en jaune).
Le répertoire de récepteurs n'est pas codé tel quel dans le génome, mais il est généré au cours dela maturation des lymphocytes T et B dans les organes lymphoïdes primaires. Les locus génétiques
De la réponse adaptative àla mémoire immunologique
et à la vaccination
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codant les récepteurs comportent une séries de modules géniques. Ils subissent des réarrangementsdits somatiques qui aboutissent à la combinaison aléatoire de certains de ces modules à l'origine dela très grande diversité du répertoire.
Au cours de la réponse immunitaire adaptative, les lymphocytes naïfs spécifiques de l'antigènesont sélectivement activés. Ils subissent une expansion clonale et se différencient en lymphocyteseffecteurs : le répertoire évolue donc avec les rencontres successives des agents infectieux.
Figure 2.8. Répertoire de récepteurs
Activation des lymphocytes TL'activation des lymphocytes naïfs se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires. L'activationd'un lymphocyte T donné requiert deux signaux :
• le premier signal est perçu par le TCR qui reconnaît l'antigène dont il est spécifique, présentédans le contexte du CMH par une cellule présentatrice de l'antigène ;
• le deuxième signal est perçu par les récepteurs dits de co-stimulation, en particulier CD28, quireconnaissent des molécules de co-stimulation exprimées à la surafce des cellules présentatrices del'antigène. L'expression de ces molécules de co-stimulation n'est pas constitutive mais est induitepar la reconnaissance de PAMPs : seule une cellule présentatrice de l'antigène préalablement activéesera donc capable d'induire l'activation du lymphocyte T.
Cette nécessité d'un double signal permet un contrôle étroit de l'activation des lymphocytes T,activation qui peut se révéler délétère si elle est mal contrôlée.
Par ailleurs, un troisième signal sous forme de cytokines sécrétées par les cellules présentatricesde l'antigène, permet d'orienter la différenciation des lymphocytes T vers un devenir particulier (parexemple, différenciation en LTh1, LTh2, etc...).
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Figure 2.9. Activation des lymphocytes T
Activation des lymphocytes B et bilanDans le cas d'une réponse B dite "T-dépendante", l'activation d'un lymphocyte B suit la séquenced'évènements suivante :
• un lymphocyte Th spécifique de l'antigène est activé par une cellule présentatrice de l'antigène (voirla section précédente) ;
• le lymphocyte B interagit avec l'antigène par son BCR, l'internalise et expose des peptides dérivésde l'antigène à sa surface, associés à des molécules de CMH-II. Ceci correspond au premier signald'activation;
• le lymphocyte B se comporte désormais comme une cellule présentatrice de l'antigène vis-à-vis dulymphocyte Th activé : cette deuxième activation du LTh induit en retour l'expression à la surfacecellulaire de molécules nécessaires à l'activation du lymphocyte B (CD40L en particulier) : il s'agitalors du deuxième signal d'activation du lymphocyte B ;
Des cytokines sécrétées par le LTh contribuent également à l'activation du lymphocyte B.
Figure 2.10. Coopération cellulaire au cours de l'activation d'un lymphocyte B.
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Figure 2.11. Activation des lymphocytes B et bilan
La mémoire immunologiquePropriétés
Lorsque l'on rencontre un antigène pour la deuxième fois, la réponse immunitaire adaptative dirigéecontre cet antigène présente des propriétés particulières : elle se met en place plus rapidement etplus efficacement. Dans le cas de la réponse humorale, cela traduit le fait que les lymphocytes Bmémoire spécifiques de l'antigène prolifèrent et se différencient plus vite que les lymphocytes B naïfs,mais également qu'ils sont plus fréquents au sein de la population totale de lymphocytes B. En outre,les immunoglobulines produites lors de la réponse mémoire sont majoritairement de l'isotype IgG(à la différence de la réponse primaire pendant laquelle les immunoglobulines sont de type IgM), etprésentent une affinité globale plus élevée pour l'antigène.
Figure 2.12. Propriétés de la réponse humorale mémoire : isotypes et affinité.
Deux composantes cellulaires impliquées dans la mémoire humorale sont décrites :
• les plasmocytes à longue durée de vie sont des cellules capables de sécréter des anticorps pendantde longues durées, même en l'absence de persistance de l'antigène. Ces cellules résident dans lamoelle osseuse ;
• les cellules B mémoire sont elles non différenciées en plasmocytes, mais elles sont capables de sediviser et de se différencier rapidement lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène. Ces cellulesrésident dans les organes lymphoïdes secondaires.
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Figure 2.13. Propriétés
Mécanismes moléculaires et acteurs cellulairesLes deux propriétés de la réponse humorale mémoire (évolution des isotypes et de l'affinité) sontliées aux processus de commutation isotypique et d'hypermutation somatique. La commutationisotypique consiste en un ré-arrangement des gènes des immunoglobulines (réarrangement somatique).L'hypermutation somatique est elle un processus de mutagenèse aléatoire au sein du locus desimmunoglobulines, et en particulier au sein de la séquence codant le domaine variable, qui aboutità la diversification du répertoire. Suite à cette diversification, les lymphocytes B qui présentent uneaffinité plus élevée pour l'antigène sont sélectionnés et survivent. La maturation d'affinité suit doncun processus d'évolution darwinienne à l'échelle cellulaire.
Figure 2.14. La maturation d'affinité : un processus de diversfication / sélectionà l'échelle cellulaire.
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Figure 2.15. Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires
La vaccinationLa vaccination mime une première rencontre avec l'antigène et permet la mise en place d'une réponsemémoire qui sera plus efficace pour contrôler l'infection elle-même.
Figure 2.16. Vaccination et réponse mémoire.
Du cahier des charges à la compositionUn vaccin doit répondre au cahier des charges suivant. Il doit être :
• sûr, c'est-à-dire ne pas induire de pathologie ;
• protecteur à long terme ;
• pratique (faibles coûts, stabilité, facilité d'administration).
On peut classer les vaccins selon leur degré de sophistication, leur immunogénicité et leur sûreté.Ainsi par exemple, les premiers vaccins obtenus historiquement sont des vaccins vivants atténuéset des vaccins inactivés. Les micro-organismes sont entiers : on est au plus proche de l'infection parles micro-organismes virulents, ces vaccins sont en général très immunogènes mais assez peu sûrs. Al'inverse, des protéines des micro-organismes recombinantes, qui entrent dans la composition desnouveaux vaccins (vaccin contre les papillomavirus humains par exemple), sont peu immunogènesseules mais très sûres. On peut alors avoir recours aux adjuvants pour favoriser la mise en placeefficace d'une réponse immunitaire.
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Figure 2.17. Du cahier des charges à la composition
Les adjuvantsLes adjuvants permettent d'augmenter l'immunogéncité des préparations vaccinales. Les adjuvantsclassiques sont des dérivés de l'adjuvant de Freund (émulsion d'huile dans l'eau) et de l'alun. Leurutilisation est avant tout empirique, mais on a montré aujourd'hui qu'ils permettent un relargageprogressif de l'antigène, une meilleure prise en charge par les cellules présentatrices de l'antigèneet une réponse immunitaire innée plus efficace. Certains adjuvants plus spécifiques sont aujourd'huià l'étude : en utilisant des dérivés de ligands de PRR (pathogen recognition receptor, on cherche àstimuler le système immunitaire inné de façon sélective, et ainsi à orienter la réponse adaptative versune réponse efficace.
Figure 2.18. Les adjuvants
Corrélats immunologiques et développementrationnels de vaccins
Certaines infections résistent aujourd'hui à la mise au point d'un vaccin efficace. C'est en particulierle cas pour le VIH. En général, la difficulté à produire un vaccin efficace provient du fait que lescorrélats immunologiques de protection, c'est-à-dire la qualité de la réponse immunitaire qui confèreune protection vis-à-vis de l'infection, sont assez mal compris. L'enjeu de la recherche actuelle est donc
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de caractériser quelle(s) composante(s) de la réponse immunitaire permet de protéger les individus etd'identifier la composition vaccinale qui permette d'induire cette(ces) composante(s) via l'activationd'une réponse innée de qualité donnée.
Figure 2.19. Vers l'identification des corrélats immunologiques de protection.
Figure 2.20. Corrélats immunologiques et développement rationnels de vaccins