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HCL/UCBL HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes – synergiques: bonus – neutres: espérés non observés délétères : dommages collatéraux ilippe Moulin dération d ’Endocrinologie pital cardiovasculaire on

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Page 1: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi

• les effets pléiotropes

– synergiques: bonus

– neutres: espérés non observés

– délétères : dommages collatérauxPhilippe MoulinFédération d ’EndocrinologieHôpital cardiovasculaireLyon

Page 2: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

Conflits d ’intérêt:

• Astra Zeneca• BMS• Danone• Fournier• GSK• Lilly• Merk lipha

• MSD • Novartis• Pfizer• Sanofi• Servier• Takeda

Contrats: Thème IV lipoprotéineséquipe 2 U 870 Régulations Métaboliques Nutritionnelles et Diabètes

INSERM INSA INRA UCBL HCL

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants

• Effets synergiques: bonus– metformine– pioglitazone vs rosiglitazone

• Effets neutres: espérés non observés• Effets délétères : dommages collatéraux

– n ’apportent pas le bénéfice escompté– Induisent un maléfice

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Phenformine UGDP vs Metformine UKPDS

• c endoth– dysfonction

• CML– ROS– prolif – MMP2

• EIMc vs glibenclamide• tolérance ischémie

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HCL/UCBLHCL/UCBL

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HCL/UCBLHCL/UCBL

PAI 1

Effets pleiotropes vasculaires des glitazonesEffets pleiotropes vasculaires des glitazones

LDL

LDLox

LDL HDLHDL

HDLHDL

NO

ABCA1

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HCL/UCBLHCL/UCBL Haffner S.M et al, Circulation 2002, August 6, 679-683

Rosiglitazone et Métalloprotéinases 9 (MMP-9)

-30

-20

-10

0

10

20

PlaceboRSG (4 mg/j)RSG (8 mg/j)

% d

e va

riatio

n pa

r ra

ppor

t aux

val

eurs

de

base

n = 88 n = 118 n = 130

P < 0.05 P < 0.05

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HCL/UCBLHCL/UCBL

glitazone et macrophages : des données discordantes

• PPARgamma is not a critical mediator of primary monocyte differentiation or foam cell formation.

• Patel L, Charlton SJ, Marshall IC, Moore GB, Coxon P, Moores K, Clapham JC, Newman SJ, Smith SA, Macphee CH.

• Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jan 18;290(2):707-12

• PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL.

• Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM.

• Cell. 1998 Apr 17;93(2):241-52.

PPARG

efflux

LXR

Anti infl.

CD36

influx

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HCL/UCBLHCL/UCBL

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Modélisation de la diminution du RR lors de proactiv Le compte n ’est pas bon!

vs placebo RR extrapolé sources

contrôle glycémique: -0.5% -8% UKPDS

HDLc +8% -16% métanalyses

LDLc + 3% +3% métanalyse

TA -2% -15% extrapol HOT

total -36% vs -16%

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HCL/UCBLHCL/UCBL

0.5 1.0 2.0 4.0 10.0 20.0 90.0

14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01

Revascularisation

Angor de novo

I Cardiaque

Décès CV

AVC

IDM

Critère Composite HR 1.37 (0.97-1.94): P=0.08

DREAM : évènements cardio-vasculaires

DREAM Lancet 2006

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Infarctus du myocardeFatal, n (%)Non-fatal, n (%)

26 (1.8%)49 (3.4%) 46 (3.2%)

AVC, n (%)

2 (0.1%)25 (1.7%)

2 (0.1%)21 (1.4%)

3 (0.2%)15 (1.0%)

Evt CV severes n (%)

22 (1.5%) 19 (1.3%) 9 (0.6%)IC, n (%)

16 (0.9%) 19 (1.2%) 12 (0.8%)

4 (0.3%)7 (0.5%) 6 (0.4%)Atteinte vasculairepériphérique, n (%)

Rosiglitazone(N = 1456)

Metformine(N = 1454)

Glibenclamide(N = 1441)

ADOPT Evénements indésirablesADOPT Evénements indésirables

Kahn NEJM 2006; 355: 2427-2480

Page 13: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

Rosiglitazone et risque cardiovasculaire: meta analyse Nissen

Nissen N NEJM 2007RECORD, non interrompu !

Page 14: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

PPAR G Effet classe vs effet molécule

Diminution HbA1c Diminution stéatose hépatique

Inflation du tissu adipeuxinflation hydrosodée-décompensation insuf cardiaque

Fractures

LDLc + 10% +15%

surcroit de risque CV ?

LDLc + 3-5%

moindre risque CV ?

Pioglitazone Rosiglitazone

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants

• Effets synergiques: le bonus– metformine– pioglitazone

• Effets neutres: espérés non observés– statines

• effets déléteres : dommages collateraux– n ’apportent pas le bénéfice escompté– Induisent un maléfice

Page 16: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

propriétés pléiotropes anti-athérogènes des statinespropriétés pléiotropes anti-athérogènes des statines

LDL

LDLox

LDLHDLHDL

HDLHDL

HDLHDLPONasePAFase

NO

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Relation LDLc Risque absolu lors de l ’étude HPS

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

0,5 1 1,5 2

risqu

e ab

solu

/an

LDLc g/l

sous placebo Sous 40 mg simvastatine

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HCL/UCBLHCL/UCBL

PROVE IT

Cannon CP NEJM 2004 350 15

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Hypolipémiants et prévention cardiovasculaire (essais randomisés vs placebo : morbi mortalité CV)

LDLC %

-30 -25 -20 -15 -10 -5 0R

R %

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

LRC

HHS

CARE

4 S

LIPIDS

AFCAPS

WOSCOPS VAHITHPS

ALHAT

ASCOTCARDS

FIELD

ASPEN

4D

ALERT

POSCH

ns

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HCL/UCBLHCL/UCBL

4S-P

Evè

nem

ents

co

rona

riens

(%

)essais de prévention secondaire/ relation évènements coronariens LDL-C

PROVE-IT-AT

y = 0.1629 x - 4.6776

R² = 0.9029

p < 0.0001

PROVE-IT-Pr

HPS-S

CARE-S

LIPID-S

LIPID-P4S-S

HPS-P

CARE-P

IDEAL AT

IDEAL-S

0

5

10

15

20

25

30

0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1

ATOZ-S

ATOZ-S

LDLc

TNT 10TNT 80

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants

• Effets synergiques: le bonus– metformine– glitazones

• Effets neutres: espérés non observés– statines

• effets déléteres : dommages collateraux– n ’apportent pas le bénéfice escompté

• fibrates ?

– Induisent un maléfice• Inhibiteurs cetp

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HCL/UCBLHCL/UCBL

PlaceboPlacebo

GemfibrozilGemfibrozil

PlaceboPlacebo

GemfibrozilGemfibrozil

Total CholesterolTotal Cholesterol

00 11 22 33 44 55

00 11 22 33 44 5500

5050

100100

150150

200200

mg

/dL

mg

/dL

PlaceboPlacebo

GemfibrozilGemfibrozil

GemfibrozilGemfibrozil

LDL CholesterolLDL Cholesterol

00 11 22 33 44 55

00 11 22 33 44 5500

5050

100100

150150

200200

00

5050

100100

150150

200200

3030

3131

3232

3333

3434

3535

YearYearRubins et al. Rubins et al. N Engl J Med.N Engl J Med. 1999;341:410–418. 1999;341:410–418.

PlaceboPlacebo

VA-HIT: L ipid Concentrations AccordingVA-HIT: L ipid Concentrations Accordingto Year and Treatment Groupto Year and Treatment Group

mg

/dL

mg

/dL

mg

/dL

mg

/dL

YearYear

mg

/dL

mg

/dL

HDL CholesterolHDL Cholesterol TriglyceridesTriglycerides

Rubins et al. N Engl J Med 1999;341:410-418

VA-HIT:Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group

VA-HIT:Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group

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HCL/UCBLHCL/UCBL

VA HIT studyGemfibrozil : secondary prevention of coronary heart disease

2525

2020

1515

1010

55

0000 11 22 33 55 66

Time from randomization (years)Time from randomization (years)

Cumulative incidence (%)Cumulative incidence (%)

44

Placebo (n=1,267)Active lipid-lowering treatment (n=1,264)

RR -22% non-fatal MI or death due to CHD RR -22% non-fatal MI or death due to CHD (p(p=0.006=0.006))

Rubins HB et al N Engl J Med 1999; 341: 410-418

Page 24: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

The Bezafibrate Infarction Prevention Study

Inclusion criteria: TC 2.5-1.8 g/l; HDLc <0.45 g/l; TG<3 g/l

Bip study group Circulation 2000;102:21-27 Meade T et al BMJ 2002

LEADER Trial

Page 25: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

FIELD main outcomes

FIELD trial Lancet 2005; 366: 1849–61

Page 26: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

Mortalité totale lors des essais d ’intervention par fibrate

Page 27: HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

HCL/UCBLHCL/UCBL

• Le paradigme HDLc et protection CV serait il invalide ?

• Effets pléiotropes pariétaux sournois des agonistes PPARalpha ?– créatininémie– homocystéinémie– ...

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants

• Effets synergiques: le bonus– metformine– glitazones

• Effets neutres: espérés non observés– statines

• effets déléteres : dommages collateraux– n ’apportent pas le bénéfice escompté

• fibrates ?

– Induisent un maléfice• Inhibiteurs cetp

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Inhibiteurs de la CETP:un rationnel litigieux

Zhong S et al J. Clin. Invest. 1996; 97:2917-2923Hayek T et al J Clin Invest 1995

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Torcetrapid Phase II

De Groot et al Circulation 2004Van der steeg curr op in lipidol 2006

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HCL/UCBLHCL/UCBL

Torcetrapid et TAs

Nissen et al NEJM 2007

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HCL/UCBLHCL/UCBL

IVUS et Torcetrapid: illustrate

Nissen S et al NEJM 2007

Interruption prématurée Illuminate

Déces

CTRL TORC

52 86

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HCL/UCBLHCL/UCBL

conclusions

• effets pariétaux des traitements à visée métabolique: le quitte ou double!– le coup du roi

• une molécule deux actions: ex micro-macro angiopathie

• outil promotionnel: – modif RCP, révision ASMR

– janus:– révélation trop tardive: ex Metformine, fibrates– irrémédiable

» développement: torcetrapid» alternatives: quid rosiglitazone vs pioglitazone ?