Épidémie du diabèteProjections globales, 2010–2030

IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 2

AMCAR, CASABLANCA 27/02/2014

MH GHARBI

• Complexité de la physiopathologie du DT2 (alternatives)• Évolution naturelle dans le sens de la détérioration (espoir)

+++ METFORMINE et SULFONYLUREES +++INSULINE

Combinaisons thérapeutiquesdiversifiées et multiciblées

Autres raisonsENGOUEMENT

ENGOUEMENT

ENGOUEMENT

ENGOUEMENT

ENGOUEMENT

FLORAISON

MESURES HYGIENO DIETETIQUES

• Deux fois plus efficaces (vs médicaments) dans la prévention de la conversion d'une ITG en DT2

• Base de la PEC des états diabétiques dans tous les types et à tous les stades!!!

PEC NUTRITIONNELLE+

ACTIVITÉ PHYSIQUE

Entrons maintenant dans le vif du sujet..

Glinides

Insuline!

Sulfonylurées

Autres

AcarboseGlitazones

Metformine

GliptinesAnalogues du GLP1!

Rosi et Pioglitazone

• Insulinosensibilisateurs– Diminution de la résistance à l'insuline (PPAR-γ)– Absorption rapide et complète après VO– Pic de concentration légèrement retardé par l'alimentation– Circulation à 99 % sous forme liée– Métabolisme dans le foie– Elimination 2/3 1/3 pour Rosi et biliaire pour Pio

• Contre indication majeure : insuffisance hépatique • Effets sur les paramètres lipidiques !!!• Effets indésirables +++

Retirés du marché en 2010 – 2011

Augmentation du risque cardiovasculaire (IDM, AVC)

Augmentation du risque de cancer de la vessie

AVANDIA* / ACTOS*

Inhibiteurs des a glucosidases (Acarbose)

• Structure pseudo-tétra-saccharidique• Éliminée dans les selles à 80 % sous forme inchangée• Inhibition réversible (action anti physiologique !!!)

– Retarde l'absorption des glucides alimentaires– Réduction du pic hyperglycémique postprandial– Inhibition de la sécrétion du GIP– Stimulation de la sécrétion du GLP-1

• Pas d’hypoglycémie sauf si associé à SHG ou Insuline– Re sucrage au glucose et non au saccharose

GLUCOR*

Inhibiteurs des a glucosidases (Acarbose)

• Indications– Traitement en monothérapie ou en association aux autres ADO– En prévention du DS 2?

• Contre-indications– Troubles de la digestion– Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin– Antécédents de syndrome sub occlusif / Insuffisance rénale sévère

• Trente ans après, place thérapeutique encore mal définie!!– Efficacité thérapeutique modeste (- 0,45 % à - 0,80 %)– Tolérance digestive - - - - - - ???

Glinides

• Dérivés du méglitinide (insulinosécréteur)

– Répaglinide +++ (,5 - 1 et 2mg)– Natéglinide et Mitiglinide

• Absorption digestive rapide (Prise pluriquotidienne !!)• Circule à 98 % sous forme liée aux protéines

– Métabolisé au niveau du foie (I Hépatique !!!!)– Éliminé pour 90 % par VB (I Rénale? sauf si sévère !!)

• Efficacité sur G à J, PP et HbA1c

NOVONORM*

Glinides

• Effets indésirables:– Hypoglycémie? surtout à distance des repas– Prise de poids +/-– Gastralgies ++, nausées, vomissements, troubles du transit +/-– Allergies, réactions cutanées, troubles hépatiques: - - -

• Modalités d'utilisation:– Monothérapie chez patients non candidats à la Met– Bi et trithérapie en association à la Met et/ou TZD +/-– Association à un sulfamide ou acarbose, NON!

• Place!!!

VOIE DES INCRETINES

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8); Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30

Concept né de l'observation que l'effet insulinosécréteur du G donné par VO est supérieur à celui du G administré en IV

DEUX HORMONES RESPONSABLES

Glucose-dependant insulinotropic peptide (GIP)

(© K duodé et jéju num)

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

(© L iléon et côlon)

GLP-1 +++,Clivage des deux a a N-terminaux par la DPP-4

Inactivation rapide →→→ Action très brève

Résistance Déficience

MAIS..

APPROCHES THERAPEUTIQUES

INHIBER L’ENZYME RESPONSABLE DE LA

DEGRADATION

PRODUIRE DES ANALOGUES RESISTANTS

A LADITE ENZYME

renforcer la voie des incrétines chez le diabétique

Inhibiteurs de la DPP-4

• Potentialiser l’effet du GLP-1 • Stimuler la sécrétion d'insuline• Diminuer la sécrétion de glucagon• Ralentir la vidange gastrique• Indications

– En bithérapie associées à la metformine et/ou aux SHG– En trithérapie si association metformine-SH inefficace

• Effets indésirables - - - : nausées, somnolence, diarrhées• Contre-indication : hypersensibilité à la substance• Sitagliptine, Vildagliptine, Saxagliptine et les autres…

Action anti physiologique

mise à profit?!

Sitagliptine

• Inhibiteur puissant et hautement sélectif de la DPP-4 • Bonne biodisponibilité orale (87 %)• Élimination rénale sous forme inchangée pour plus de 85 %• Demi-vie d'élimination terminale de 8 à 14 heures (100mg/j)• Abaissement de la G à j, GPP et HbA1c (0,6-0,7%)• Pas d'interaction médicamenteuse significative• Pas de prise de poids notable• En association fixe à la Met administrée M et S!!!• En bi ou en trithérapie avantageuse et même avec l’insuline

JANUVIA*

Vildagliptine

• Inhibiteur compétitif hautement spécifique de la DPP-4– Dépasse 90 % après 28 jours d'administration de 50 mg x 2 / j (VO)– Effets équivalents à ceux de la Sitagliptine

• Biodisponibilité absolue de 85 %• Excrétion rénale pour 85 % de la dose• Demi-vie d'élimination terminale très courte• En monothérapie ou association avec Met ou TZD (- 0,9 %)• Résultat moins bon avec SH (- 0,6 %) ou Insuline (- 0,5 %).• Prise bi quotidienne (100mg/j) sauf si associé à un SHG

GALVUS*

Saxagliptine

• Inhibiteur compétitif réversible très puissant et sélectif – Permet d'inhiber l'activité de l'enzyme pendant 24 h

• Multiplie par 2 à 3 les concentrations circulantes de GLP-1• Métabolisme pour l'essentiel via le CYP 3A4/5• Métabolite actif à 50 % du composé parent• Demi-vies plasmatiques terminales de 2,5 et 3,1 heures• Élimination rénale 3/4 et biliaire 1/4• Pas d'interaction médicamenteuse sauf avec le diltiazem• En monothérapie ou association à Met, SHG ou TZD (5mg/j)

ONGLYZA*

Autres gliptines

• Linagliptine– Approuvée en mai 2011 par la US FDA

• Gemigliptine– Approuvé en juin 2012 par la Korea FDA

• Alogliptine– Approuvé en janvier 2013 par la US FDA

• Associations fixes à la metformine– Janumet* (Sitagliptine)– Eucreas* (Vildagliptine)– Kombiglyse* (Saxagliptine)– Kazano* (Alogliptin)

En résumé

• Ralentissement de la dégradation du GLP-1 endogène• Place thérapeutique essentielle : en association à la Met• Avantages indéniables

– Pas d'adaptation posologique– Absence d'hypoglycémie– Neutralité pondérale– Bonne tolérance

• Mais !!!– Médicaments nouveaux– Agissent contre une enzyme naturelle– Avenir incertain!!

Analogues du GLP1

• Nouvelle classe thérapeutique– Incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs

• Impact sur l'ensemble de la voie des incrétines• Contre indication: IR < 30ml/min• Effets secondaires:

– Diminution de l'appétit +/-, nausées, vomissements et diarrhées– Hypoglycémie si association à SGH

GLP-1 endogèneDemi-vie < 2 min Dégradation DPP-4

Exénatide

Liraglutide

RESISTANTS A LA DPP 4

• Forme synthétique d'un peptide isolé de la salive d'un lézard• Agoniste du récepteur du GLP-1 résistant à la DPP-4• Administration sous-cutanée (stylos 60 doses de 5 et 10μg)• Injection 30 à 60 min avant le repas• Respect d’un intervalle de 6 h entre les injections• Doses progressives durant le premier mois de traitement• Même courbe de concentration (bras, abdomen ou cuisse) • Élimination essentiellement par voie rénale• En échec de monothérapie par Met et/ou SH

Demi-vie = 2,4 h2 × 10 μg/j

53 % d’homologie vs GLP-1 humain

Exénatide

BYETTA*

Exénatide• Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline• Inhibition glucodépendante de la sécrétion de glucagon

DIMINUTION DE LA PRODUCTION HÉPATIQUE DU GLUCOSE

BAISSE DE LA G À J (0,10 à 0,30 g/l) HbA1c

(0,77 % à 0,89 %)• Ralentissement de la vidange gastrique• Diminution de la prise alimentaire

ABAISSEMENT DES GLYCÉMIES POSTPRANDIALES

AMÉLIORATION DE LA FONCTION b CELLULAIREPERTE DE POIDS DE 1,6 À 2,8 KG ++

Exénatide

• Effets indésirables!!– Digestifs, surtout en début de traitement– Hypoglycémie selon traitements associés– Rares cas de pancréatites aiguës?– Rares cas d'altération de la fonction rénale– Anticorps anti Exénatide chez environ 40 % des patients– Risque de nésidioblastose à long terme???

• Contre indications– Association à l'insuline– Femme enceinte, IR, gastroparésie et DS 1

• Analogue vrai du GLP-1 greffé d'un acide gras en C16• Demi-vie de 13 heures (administration une fois par jour) • Propriétés pharmacodynamiques = exénatide• Liaison à l'albumine facile • Résistance à la DPP-4 assurée• Effet thérapeutique:

– Réduction de l'HbA1c de 1 % à 1,2 %– Pas de différence marquée entre la dose de 1,2 et 1,8 mg/j – Meilleure efficacité que l’exénatide sur HbA1c et G à j?– Moins bon contrôle des GPP du matin et du soir?

Liraglutide

VICTOZA*

Demi-vie = 13 hUne prise par j

97 % d’homologie au GLP-1 humain

Liraglutide

• Stylo jetable– Administration de 0,6 mg lors de la première semaine– Posologie usuelle 1,2 mg – 1,8 mg (patients obèses avec réponse insuffisante à 1,2 mg)– Injection sous-cutanée unique à l'horaire choisi par le patient

• Tolérance– Nausées (10 % à 15 % des patients en début de traitement)– Ailleurs RAS

• Modalités pratiques d'utilisation– En monothérapie ou en association à la Met ou un SH– En trithérapie avec Met plus SHG ou Met plus TZD

En développement

• Exénatide Retard• Lixisenatide• Dulaglutide• Taspoglutide• Albiglutide

EN RESUME

• Agonistes et analogues du GLP-1– Agissent par liaison au récepteur du GLP-1– Améliorent le contrôle glycémique du DT 2 par:

• Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline• Inhibition de la sécrétion de glucagon• Ralentissement de la vidange gastrique• Réduction de la prise alimentaire• Effet favorable sur le poids

• Place thérapeutique:– Échec de la bithérapie par Met + SH– Inconvénient: médicament injectable– Effet indésirable principal: nausées, vomissements ++

Long (Detemir)

Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine)

Hours

Long (Glargine)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Short (Regular)

Hours after injection

Insu

lin le

vel

Intermediate (NPH)

Janv 2013; The European Commission has granted marketing authorization to 2 new diabetes products, long-acting insulin degludec (Tresiba, Novo Nordisk) and a combination agent containing insulin degludec with insulin aspart (Ryzodeg, Novo Nordisk), the company has announced. The approvals cover all 27 European Union member states

OraleEn patch Inhalée ?

Les autres pistes!

• Leptine• Pramlintide• Bromocriptine• Anti inflammatoires• Activateurs de la glucokinase• Antagonistes des récepteurs du glucagon• Inhibiteurs du SGLT-2 (glucorétiques)

– Dapagliflozin– Canagliflozin– Sergliflozin– Remogliflozin

AVENIR

?

Et pour terminer en beauté

METFORMINE

• Doses progressives• Respect des CI• G 1000 mg*• G Poudre* et G XR*

SULFONYLUREES

• Sulfamides négligés• Met + Glibenclamide• Met + Glimépiride• Libération modifiée

Merci pour l’intérêt porté

والقديم جدة له ما الجديدفيه تفرط ال