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UE5 GENETIQUE
Pr BOESPFLUG-TANGUY
04/11/2019 15H30 - 17H30
Ronéotypeuse/ficheuse Stéphany BATAILLE
Ronéotypeuse/ficheuse Alice DAUTZENBERG
COURS 4 : HEREDITE MENDELIENNE
AUTOSOMIQUE RECESSIVE ET LIEE A L’X
Le professeur a accepté de relire la ronéo, voici son adresse mail pour toute question : odile.boespflug-
Le cours est identique à celui de l’année dernière.
L’examen se présentera sous forme de cas clinique comme dans les TD, l’important est donc surtout la
compréhension.
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Plan :
I- Hérédité mendélienne autosomique récessive
A) Généralités
B) Consanguinité et maladie autosomique récessive
C) Exemples
1- La mucoviscidose
2- L’amyotrophie spinale
D) Nouvelles techniques
II- Hérédité mendélienne lié au chromosome X
A) Généralités
B) Maladies autosomique récessives lié à l’X
1- Hémophilie
2- Myopathie de Duchenne et de Becker
C) Maladies autosomiques dominantes lié à l’X
1- X fragile
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I- Hérédité mendélienne autosomique récessive
A) Généralités
Définition maladie autosomique récessive = L’allèle muté est récessif sur l’allèle sauvage les hétérozygotes sont
sains, la maladie ne s’exprime que chez l’homozygote.
Caractéristiques :
Sujets atteints naissent de parents normaux mais hétérozygotes proportion enfants atteints 1/4 (25%), enfants
transmetteurs 1/2 (50%)
La maladie touche également les deux sexes
Sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la même fratrie, répartition horizontale
Excès de mariages consanguins augmente le risque de transmission autosomique récessive
Pour calculer la probabilité que les patients soient sains, hétérozygote ou homozygote muté à partir du génotype des
parents, on peut faire un tableau des gamètes.(La prof a beaucoup insisté sur le fait que c’est très utile d’en faire
dans les exercices pour mieux visualiser les probabilités)
A1= allèle normal
A2= allèle délétère
On observe avec ce tableau : 50% d’hétérozygotes (NON malades, A1A2)
25% d’homozygotes sain (A1) et 25% d’homozygotes malades (A2)
A1 A2
A1 A1A1 A1A2
A2 A2A1 A2A2
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Ainsi, on peut considérer la formule mathématiques suivante : q² + 2pq + p²= fréquence génotypique
Avec : p= fréquence allèle A1
q= fréquence allèle A2
Donc : p+q= 1 et p= 1-q
Rq : Pour connaitre la fréquence d’un allèle, on génotype la population et on regarde quelle est la fréquence de
l’allèle.
Dans le cas des maladies autosomiques récessives :
- Fréquence de la maladie= q²= incidence de la maladie
- Fréquence d’hétérozygote= 2pq=2(1-q) or si q <<1 alors on peut dire que la fréquence des hétérozygotes est
2q(Car 1-q ≈ 1).
Plus la maladie est rare, plus la fréquence des hétérozygotes est faible :
Particularités moléculaires des maladies autosomiques récessives :
Hétérogénéité génétique : une même maladie (un même phénotype) peut être due à plusieurs gènes différents
(exemple : 60 gènes différents peuvent provoquer une surdité)
Hétérogénéité allélique : un même gène peut avoir de nombreuses mutations différentes responsables de la
maladie
Du fait de ces hétérogénéités, il a été longtemps difficile d’effectuer des diagnostics moléculaires pour les maladies
autosomiques récessives.
B) Consanguinité et maladie autosomique récessive
Consanguinité= partage d’un ancêtre commun.
Les unions consanguines ne modifient pas la fréquence des mutations mais augmentent la proportion des
individus homozygotes, par ascendance commune, par rapport aux individus hétérozygotes La consanguinité
n’augmente pas le risque que l’ADN mute mais que les mutations existantes se transmettent.
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Les unions consanguines augmentent donc le risque de maladies autosomiques récessives.
De plus, plus la consanguinité est proche (augmentation du coefficient de consanguinité), plus le risque de maladie
autosomique récessive est accru. Les enfants nés d’une union consanguine ont une plus grande fréquence d’allèles
communs. Cela dépend du nombre de chaînons reliant chacun des 2 parents à leur ancêtre commun, c’est-à-dire du
degré de parenté. On considère que l’effet de la consanguinité disparait au bout de 7 chainons, cependant, l’effet de
la consanguinité est très fort jusqu’à 3 ou 4 chaînons, ce qui explique qu’il faille toujours remonter de 3 générations
minimum (grands-parents) pour construire un arbre généalogique.
Ainsi on reprend : q = fréquence de la mutation dans la population générale et q²= fréquence de la maladie
En cas de consanguinité, la fréquence de la maladie= fqoù f = coefficient individuel de consanguinité.
Pour les cousins germains, f = 1/16.
/ !\ les consanguins n’ont pas plus de risque d’avoir une maladie génétique que les autres MAIS plus de risque d’avoir
une maladie rarePlus la maladie est rare, plus l’effet de la consanguinité se fait sentir.
VIGILANCE : dans certaines régions, il n’y a pas de consanguinité classique mais une consanguinité par ascendance
commune résultant d’un isolat génétique (certaines populations vivent recluses sur elle mêmes depuis des
générations: île de la Réunion, villages reculés, populations émigrées…)
Exemples :
Rq : Fréquence de consanguinité Arabie saoudite environ 70% ; Afrique du nord environ 40% ; population
caucasienne 2 à 3%
C) Exemples
1- La mucoviscidose (= fibrose cystique)
C’est la maladie autosomique récessive la plus fréquente dans la population caucasienne : 1/2000 naissances et 1/22
porteurs hétérozygotes.
C’est une pathologie des sécrétions exocrines toutes les sécrétions sont très épaisses atteintes respiratoires(toux
sèche, surinfections bronchopulmonaires), digestives(pancréas, foie et voies biliaires, diarrhée chronique, dénutrition,
ictère, cirrhose biliaire, intestins etiléus méconial, prolapsus rectal), du tractus génital (stérilité, hypofertilité, aplasie
congénitale du canal défèrent ),glandes sudoripares (permettent le diagnostic avec le test de la sueur)
Ainsi, on suspecte une mucoviscidose :
Chez le nouveau-né, en cas de retard du premier méconium
Chez l’enfant, en cas de retard de croissance ou infections respiratoires
Chez l’adulte, en cas de stérilité (toute suspicion de stérilité donne lieu à un dépistage de la mucoviscidose)
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Depuis très longtemps, on a un test diagnostique de la mucoviscidose : élévation de l’ion chlore dans la sueur > à
60mmol/L (possible après 1 mois de vie).
C’est une maladie d’évolution sévère, jusqu’à il y a 15/20 ans, 50% des patients décédaient avant l’âge de 20ans.
Aujourd’hui on a avancé l’espérance de vie jusqu’à environ 30/40ans grâce à uneprise en charge précoce
respiratoire et digestiveavec possible transplantation pulmonaire ou hépatique.
La mucoviscidose est due à la mutation d’un gène situé en 7q31 : le gène CFTR, codant pour une protéine canal
(protéine CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) modulant la perméabilité membranaire des
cellules épithéliales à l’ion chlore en fonction de la concentration intracellulaire d’AMP.
Le gène CFTR est un grand gène : 27 exons et 1480 acides aminés, ce qui rend possible beaucoup de mutations. De
nombreuses mutations (plus de 200) sont impliquées dans la maladie : hétérogénéité allélique (hétérozygote
composite(= possède 2 allèles mutés) très fréquent dans la mucoviscidose).
Dans la population caucasienne, 70% des cas sont dus à une délétion ∆F508 (délétion (∆) des 3 nucléotides codant
pour la phénylalanine (F) en position 508 de la protéine CFTR), selon une autre nomenclature : Phe508del-CFTR.
Application :
Quel est le risque pour ce couple d’avoir un enfant malade ?
Probabilité pour que 1 et 2 soient tous les deux hétérozygotes = 1/22 x 1/22 = 1/484
Un tel couple a 1 risque sur 4 d’avoir un enfant homozygote atteint
La probabilité pour ce couple d’avoir un enfant atteint = 1/484 x 1/4 = 1/1936
Cette probabilité étant relativement élevée, il existe en France un dépistage néonatal de la mucoviscidose grâce à un
test biochimique fiable (différent du test génétique). Ce dépistage permet une prise en charge précoce, ainsi que la
possibilité de faire du conseil génétique pour les parents mais aussi la fratrie.
Ainsi à J3 : dépistage biochimiqueavec test de guthrie = dosage de la trypsine immunoréactive anormalement élevée
dans la mucoviscidose (pas de consentement nécessaire ici) Si le test est positif : biologie moléculaire du gène
CFTR : le dépistage génétique a une sensibilité supérieure au dépistage biochimique (consentement nécessaire)
Si hétérozygote ou homozygote atteint : test de la sueur à J21
Si homozygote sain, on réeffectue un dépistage biochimique à J21, si ce dernier est positif : test de la sueur
Le test de la sueur conditionne la prise en charge : - Test positif : prise en charge - Test négatif : conseil génétique
si hétérozygote.
Quel est l’intérêt de dépister les hétérozygotes pour le conseil
génétique ?
On s’intéresse notamment au risque pour la fratrie des parents
d’un enfant atteint d’avoir eux aussi un enfant atteint.
On remarque donc que les collatéraux d’un malade ont des
chances plus élevées de contracter la maladie que les individus de
la population générale (on passe de 1/2000 à 1/160).
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Le conseil génétique est donc particulièrement utile pour les collatéraux (cousins…)
Rq : On peut utiliser 2 hypothèses :
- Soit un seul des grands-parents est hétérozygote : dans ce cas probabilité que III-3 soit atteint= 1/2x 1/20 x ¼
- Soit les deux sont hétérozygotes (possible mais moins probable), dans ce cas probabilité que III-3 soit atteint=
2/3x 1/20x ¼(penser à faire le tableau des gamètes pour mieux comprendre)
De plus, grâce aux nouvelles thérapeutiques, les enfants atteints arrivent à un âge de reproduction.
Quel est le risque pour un enfant atteint de transmettre la maladie à ces enfants ?
Par un raisonnement similaire : la probabilité est de 1/2 x 1/20 x 1= 1/40 (1= probabilité du parent malade de
transmettre l’allèle muté ; 1/20= probabilité du 2eme parent d’être hétérozygote)
A1 A2
A2 A1A2 A2A2
A2 A1A2 A2A2
Le conseil génétique peut aboutir à un diagnostic anténatal ou préimplantatoire.
Conclusion : La mucoviscidose est la première maladie génétique pour laquelle à partir du dépistage néonatal on a fait
une prise en charge, mais aussi un conseil génétique.
2- Amyotrophie spinale (SMA)
C’est la deuxième maladie autosomique récessive la plus fréquente en France : q² =1/6000 à 1/10000 et 2q = 1/80 à
1/100
C’est une maladie très grave et la prise en charge est difficile. Elle entraine une dégénérescence des motoneurones de
la corne antérieure de la moelle épinière et ainsi une faiblesse musculaireainsi qu’une amyotrophie progressive
(même type de neurodégénérescence que la maladie de Charcot).
On distingue 3 types de présentation clinique de cette maladie :
TYPE 1 Début avant 6 mois (parfois congénital) ; pas d’acquisition de tenue assise ;rapidement évolutifdécès en
6 mois par insuffisance respiratoire.(Formes infantiles Maladie de Wernig Hoffmann)
TYPE 2 Acquisition de la tenue assise mais pas de marche autonome ; plus lentement évolutif complications
respiratoires, scoliose, mort avant 15 ans. (Formes infantiles Maladie de Wernig Hoffmann)
TYPE 3 Acquisition de la marche ;très lentement évolutif handicap moteur variable (à partir de de 30/40 ans);
survie normale(Formes juvéniles / adultes Maladie de Kugelberg Wellander)
L’expressivité de cette maladie est variable à cause des gènes autour des allèles mutés, qui peuvent compenser
certaines délétions ou pas gène modulateur.
La région génomique contenant le gène SMN2 est une duplication inverse de la région génomique contenant le gène
SMN1. SMN1 et SMN2 diffèrent par 5 nucléotides, dont 1 de l’exon 7,qui code pour une région importante dans
l’assemblage de SMN. 100% des ARNm de SMN1 ont l’exon 7 alors que 80% des ARNm de SMN2 n’ont pas l’exon
7. La protéine SMN1 est plus stable et s’assemble mieux. La protéine SMN2 est plus instable, peu assemblée et
détruite quand il lui manque l’exon 7 (ainsi 20% des protéines SMN2 sont fonctionnelles).
La protéine SMN est ubiquitaire, libre dans le cytoplasme et agrégée dans le noyau sous forme de structures
punctiformes. Cette protéine est importante pour l’épissage des ARNm.
La SMA est du à une délétion homozygote de l’exon 7 du gène SMN1.
Dans la SMA de type 1, il n’y a pas de compensation, très peu de protéines SMN sont fonctionnelles, c’est la forme la
plus grave.
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Dans la SMA de type 2, un gène SMN2 se duplique ce qui augmente la quantité de protéines fonctionnelles : cela
diminue la gravité de la maladie.
Dans la SMA de type 3 : les 2 gènes SMN1 manquants sont compensés par des 2 SMN2 dupliqués, la maladie est
donc beaucoup moins sévère.
Il existe des porteurs sains de la maladie, ils ont dupliqué une nouvelle fois SMN2 : ils ont donc réussi àtotalement
compenser la perte du SMN1.
De plus, l’environnement génétique et l’environnement de vie (stress…) modulent les compensations
génétiques. Ainsi, SMN1 est le gène majeur et SMN2 est le gène modulateur.
Il n’y a pas de dépistage néonatal dans la population générale pour la SMA, ni d’enquête génétique pour les
collatéraux car la maladie est rare et qu’on n’a pas de thérapeutique. En revanche, la prise en charge des malades doit
être la plus précoce possible
Différence avec la mucoviscidose, il faut attendre qu’il y ait un malade dans la famille pour pouvoir faire un
conseil génétique.
A retenir +++ : Maladies autosomiques récessives sont nombreuses, mais individuellement rares.Elles ont une grande
hétérogénéité car il y a énormément de mutations. Enfin on a une augmentation de la fréquence en cas de
consanguinité.
D) Nouvelles techniques
Les maladies autosomiques récessives bénéficient des techniques de séquençage à haut débit (Next Generation
Sequencing) pour l’identification des anomalies moléculaires en cause.
On a 2 approches :
« Whole exome sequencing » séquençage d’exome (ensemble des exons = 1% du génome) 85% des
maladies monogéniques concernent les exons + l’épissage.
Panels de gènes Séquençage haut débit d’un grand nombre de gènes (jusqu’à 500) connus pour être
impliqués dans un groupe de pathologie.
Ces nouvelles techniques sont plus facilement utilisables pour déceler les maladies autosomiques récessives car la
mutation est présente sur les 2 allèles, ce qui permet de ne pas prendre un variant génétique pour une mutation
impliquée dans une maladie, à l’inverse des maladies autosomiques dominantes qui sont le plus souvent dues à des
mutations de novo.
Rôles : - Tout médecin Diagnostic, symptomatique, prise en charge des patients homozygotes malades.
-Généticien Conseil génétique : dépistage des hétérozygotes, diagnostic anténatal et préimplantatoire.
-Centre agréé Dépistage pré symptomatiqueet dépistage néonatal.
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II. Hérédité mendélienne liée au chromosome l’X
A) Généralités
Homme Femme
HEMIZYGOTE pour le chromosome X 1 seule
copie
ZYGOTE pour le chromosome X 2 copies
+ susceptible aux effets d’un allèle anormal sur l’X Moins susceptible aux effets d’un allèle anormal car
contrebalancés par l’allèle normal
Parties de l’X et de l’Y identiques = région pseudo-
autosomique
mais INACTIVATION irréversible, au hasard d’un des
X très tôt au cours de l’embryogénèse (précoce) (ce
n’est pas forcément le même X qui est inactivé dans
chaque cellule)
Schéma expliquant le mécanisme de désactivation de l’X
Chaque chromosome X contient un centre d’inactivation, qui s’il n’est pas réprimé entraine une inactivation du X.
Dans certaines pathologies, il y a une inactivation préférentielle de l’X normal par rapport à l’X muté dans un tissu.
B) Maladie génétique mendélienne récessive liée au chromosome X
Homme Femme
Hémizygote allèle mutémalade Si homozygote allèle muté atteinte
(si maladie grave, femmes homozygotes non
viables)
Si hétérozygote allèle muté non atteinte sauf si
- X0 (= Syndrome de Turner)
- inactivation préférentielle X normal
Ainsi la maladie touche les garçons. L’allèle muté est transmis par les femmes ou les hommes atteints pour les filles
MAIS il n’y jamais de transmission père-fils de la maladie car un père ne transmet JAMAIS de chromosome X
à son fils, s’il y a une transmission père-fils : ce n’est pas une maladie liée à l’X (TOUJOURS VALABLE).
La fréquence des mutations De Novo survenant dans les gamètes mâles ou femelles est de 1/3. Elles surviennent dans
les gamètes mâles préférentiellement.
VIGILANCE : une mutation apparaissant dans les spermatozoïdes du grand-père ne sera effective que chez son petit-
fils (saut de génération).
Chromosome X activé
Chromosome X inactivé
Centre d’inactivation de
l’X : bloque latranscription
ARN si pas de répresseur
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L’hémophilie A (1/5000 garçons)
Les sujets atteints sont incapables de produire un facteur important pour la coagulation (facteur VIII) ce qui
entraîne des phénomènes hémorragiques (naissance, intervention, traumatisme).
Etant une maladie mendélienne liée à l’X, il n’y a jamais de transmission père-fils. D’autre part les hommes atteints
survivent grâce aux traitements, ainsi la mutation est plus répandue et certaines femmes deviennent homozygotes
atteintes.
Les myopathies de Duchenne et Becker
Ce sont des destructions progressives des muscles squelettiques et cardiaques.
Myopathie de Duchenne (Garçons)
Elle a pour caractéristiques :
- troubles de la marche entre 1 et 5 ans puis perte de la marche entre 7-12 ans
- pronostic vital liéàl’atteinte respiratoire et cardiaque
- augmentation importante des enzymes musculaires sériques (Créatine PhosphoKinase)
- Mais aussi difficultés d’apprentissages
Tout cela est dû à un déficit musculaire proximal.
Myopathie de Becker (Garçons)
Elle a pour caractéristiques :
- troubles de la marche à l’adolescence voir à l’âge adulte
- pronostic vital lié à l’atteinte cardiaque
- augmentation moins importante des enzymes musculaires sériques que chez Duchenne
Filles hétérozygotes
Elles sont conductrices symptomatiques et peuvent exprimer des signes : légère augmentation des CPK, fatigabilité
(30-40 ans). Elles peuvent aussi exprimer un tableau de myopathie de Duchenne en cas de syndrome de Turner
(XO)ou d’inactivation majeure de l’X normal (translocation entre un chromosome X et un autosome, autres causes)
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Ces maladies sont liées à des mutations de tailles très variables du gène DMD (en particulier des délétions) qui
code pour la dystrophine (ancrage de l’actine à la membrane basale) : il s’agit du plus grand gène connu (1,5% du
chromosome X). Il fait l’objet de nombreuses recombinaisons (+10% des méioses). Il est ubiquitaire et comporte de
nombreux promoteurs en particulier pour le cerveau, le muscle, le cervelet, la rétine, le rein et les nerfs
périphériques. Ainsi, les anomalies génétiques ne sont pas faciles à mettre en évidence du fait de la taille du gène
(surtout s’il ne s’agit pas d’une délétion).
Dans la myopathie de Duchenne, les mutations entrainent une apparition d’un codon STOP prématuré, ce qui
tronque la protéine, qui est détruite. Il n’y a donc pas de dystrophine. Dans la myopathie de Becker, la mutation
entraine une production de dystrophine anormale. Ainsi chez les sujets atteints il est important d’analyser la
dystrophine pour poser le diagnostic (Western-Blot).
C) Maladie génétique mendélienne dominante liée au chromosome X
Homme Femme
Hémizygote allèle muté malade (si grave non
viable)
Si hétérozygote allèle muté malade
Si homozygote allèle muté malade (si grave
non viable)
Parfois si la maladie est grave elle peut être en apparence sporadique, ne touchant que les filles car les
hommes hémizygotes mutés meurent en anténatal.
Son expressivité est variable selon le sexe : la maladie est souvent plus grave chez les hommes hémizygotes
que chez les femmes hétérozygotes car il n’y a pas de compensation par inactivation de l’X muté. Il n’y a
JAMAIS de transmission père-fils.
Le X fragile
La maladie concerne 2% des retards mentaux chez le garçon (retard mental lié à l’X le plus fréquent) et 0,3% chez la
fille. Elle touche 1/4000 à 1/6000 garçons.
Chez le garçon, le tableau classique est :
- Dysmorphie
- Croissance excessive : macrocéphalie, macro-orchidie (augmentation anormale du volume des testicules),
poidsexcessifs
- Déficience mentale
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- Troubles de comportement (hyperactivité, impulsivité, traits autistiques)
- Retard mental (100%)
Les filles présentent un tableau plus modéré :
- Déficience mentale modérée
- Troubles du comportement (anxiété, trouble de l’attention, concentration)
- Retard mental (60%)
La maladie a une pénétrance variable : il existe des transmetteurs asymptomatiques.
L’X fragile résulte d’une anomalie moléculaire. Dans 99,5% des cas, l’expansion massive d’un triplet CGG est
localisé dans le premier exon non-traduit du gène FMR1. Dans la population normale, il y a 6 à 50 répétitions. Quand
la mutation est complète : il y a 230 à plus de 1000 répétitions. Le triplet CGG s’amplifie plus dans les gamètes
maternels. Les sujets normaux avec 60 à 200 répétitions sont dans un état de prémutation qui favorise l’apparition
d’une mutation délétère dans la descendance.
Le gène FMR1 normal code pour la protéine FMRP normale : un transporteur d’ARN (RNA binding protein), ou
represseur d’ARN,impliqué dans la synaptogénèse et la dendritogénèse. Elle permet le transport des ARN le long de
l’axone afin qu’ils soient traduits à proximité de la synapse : il s’agit d’un système de régulation pour la plasticité
cérébrale. Une dysfonction ou une absence de la protéine FMRP entraine une déficience mentale.
En cas de prémutation, l’amplification du triplet CGG entraine une méthylation de l’ADN : production d’une
protéine anormale et mal régulée. Les individus prémutés sont symptomatiques à partir de 40 ans. Les hommes
présentent une ataxie (visualisation par IRM de la substance blanche), un tremblement (pseudo parkinson) : la
prévalence est de 1/3000. Les femmes ont une ménopause précoce. Lorsqu’il y a plus de 230 CGG, la méthylation est
telle que la protéine n’est pas du tout produite. Les individus sont symptomatiques avant 10 ans : syndrome de l’X
fragile pour les hommes et déficience mentale pour les femmes.